摘要

組蛋白去乙酰化酶(HDACs)和組蛋白乙酰轉移酶(HATs)是維持組蛋白乙酰化平衡的兩種酶，在染色體修飾和基因表達中起著重要作用。組蛋白去乙酰化酶可以修飾組蛋白以外的蛋白質的乙酰化並抑製基因表達。本文綜述了組蛋白去乙酰化酶在糖代謝中的作用，包括組蛋白去乙酰化酶在不同能量條件下的表達、組蛋白去乙酰化酶對胰島發育的影響、骨骼肌葡萄糖攝取、肝髒糖異生以及組蛋白去乙酰化酶抑製劑在糖代謝中的作用。組蛋白去乙酰化酶的調節為1型和2型糖尿病提供了另一種治療方法。

關鍵字

組蛋白去乙酰酶抑製劑;組蛋白去乙酰化酶抑製劑;葡萄糖代謝;1型糖尿病;2型糖尿病

簡介

表觀遺傳學描述的是基因表達中穩定的、但可能可逆的變化，這種變化在DNA序列中不會發生永久性變化，而且仍然可以一代一代地遺傳下去。表觀遺傳學產品包括研究DNA甲基化、組蛋白修飾、基因組印跡母係效應、基因沉默和非編碼RNA等。組蛋白修飾是一種特別重要的表觀遺傳修飾方式。組蛋白的氨基末端末端經過賴氨酸的乙酰化、賴氨酸和精氨酸的甲基化、絲氨酸的磷酸化和賴氨酸[2]的泛素化等翻譯後修飾。組蛋白去乙酰化酶(HDACs)和組蛋白乙酰轉移酶(HATs)決定了組蛋白乙酰化的模式，它和其他動態順序的翻譯後修飾可能代表一種“代碼”，可以被形成調控基因表達[2]的複合體的非組蛋白所識別。在HAT作用下，乙酰輔酶A的乙酰基轉移到組蛋白賴氨酸n端ε-氨基原上，中和其正電荷，降低組蛋白與DNA的親和力，激活基因轉錄[3]。相反，HDACs使去乙酰化組蛋白與DNA磷酸主鏈緊密結合，前者帶正電荷，後者帶負電荷。使染色質結構致密可以阻礙轉錄因子與DNA的結合，從而抑製基因[4]的轉錄。

HATs和HDACs的活性受多種信號轉導途徑的調控。最近的研究發現，早期生命環境中表觀遺傳過程的異常調控可能導致易感性，從而增加了後期特定環境暴露的風險，與各種代謝紊亂相關，如癌症、心血管疾病、肥胖和2型糖尿病[1,5-7]。在這篇綜述中，我們總結了HDACs在葡萄糖穩態中的作用。

hdac的類型

組蛋白去乙酰化酶由18個基因組成，根據它們與各自酵母同源物的同源性，這些基因被分為I-IV類。I、II和IV類由11個被稱為“經典”HDACs的家族成員組成，而7個III類成員被稱為sirtuins(表1)。

HDACs家族主要位於細胞核和細胞質中，隻有少數位於細胞質細胞器中，如SIRT3和SIRT4, III類HDACs中的SIRT5位於線粒體中[2,8]。

能量狀態對HDACs表達的影響

推測不同的能量狀態可能會改變HDACs的基因表達譜。研究表明，下丘腦HDACs的表達與能量狀態密切相關。與正常喂養的小鼠相比，禁食16小時的小鼠中下丘腦中HDAC3和HDAC4表達水平升高，而HDAC10和HDAC11表達水平降低。禁食不改變HDAC1、−2、−5、−6、−7、−8或−9的表達。在所有被檢測的HDACs中，高脂飲食顯著增加了下丘腦HDAC5和HDAC8[9]的表達。Ma等[10]報道了胃中HDACs在正能量和負能量狀態下的變化。禁食刺激HDAC4，但抑製HDAC5。高脂飼料使胃HDAC4降低，而HDAC5升高。這些觀察結果表明，HDACs在能量代謝中起著重要作用。

HDACs對碳水化合物代謝的影響

HDACs阻礙胰島的發育

胰島是胰腺中含有內分泌細胞的區域，這些細胞在糖尿病中起著重要作用。HDAC II (HDAC4、HDAC5和HDAC9)調節胰腺細胞[11]的分化和發育。IIa類HDACs在胰腺中表達受限，其中HDAC4、-5和-9在β細胞中特異性表達。胰腺中HDAC4或HDAC5過表達導致β細胞發育下降，而胰腺中缺乏HDAC5或HDAC9的小鼠β細胞數量增加，進一步支持IIa類HDACs在控製β細胞譜係[12]中的作用。另一方麵，HDAC II抑製劑可促進胰島內分泌細胞的發育。選擇性IIa類HDAC抑製劑MC1568可以調節IIa類HDAC- mef2複合物的穩定性，用它處理胰腺外植體可以增強Pax4的表達，Pax4是正常β和δ細胞分化所需的關鍵因子，並放大內分泌β[13,14]。

表1:hdac的類型

HDACs對骨骼肌代謝的影響

HDAC我:抑製HDAC I在骨骼肌碳水化合物代謝中起重要作用。合成的I類HDAC抑製劑可增強線粒體功能。整體或I類HDAC抑製治療導致線粒體密度和C2C12肌管活性增加，而II類HDACs抑製對這些參數沒有影響。全局或I類選擇性HDAC抑製增加了幾個關鍵的線粒體相關轉錄因子的表達，以及參與糖脂代謝的多個基因的水平[15,16]。

HDAC II:骨骼肌是胰島素注射後葡萄糖攝取的主要部位。胰島素刺激導致葡萄糖通過Akt介導的葡萄糖轉運蛋白4 (GLUT4)轉位到細胞表麵[17]攝取。盡管骨骼肌(GLUT4)的表達在糖尿病和肥胖中不受影響，但骨骼肌中GLUT4的特異性過表達可改善肥胖和糖尿病相關的胰島素抵抗。有趣的是，這種影響可以被HDAC5[18]逆轉。據報道，amp活化蛋白激酶(AMPK)通過組蛋白去乙酰化酶(HDAC5)轉錄抑製因子[18]調節GLUT4的轉錄。HDAC5在人原代肌細胞中表達的下降增加了葡萄糖的吸收，並與GLUT4表達的增加有關，但與GLUT1表達的減少有關。抑製HDAC5可以增強肌肉細胞的代謝和胰島素作用，由於肌肉中的這些過程在代謝性疾病中會失調，抑製HDAC可能是改善肥胖和糖尿病等代謝性疾病的肌肉代謝的有效治療策略[18,19]。

HDAC III:SIRT6是HDAC III的成員，在正常的營養條件下維持葡萄糖進入三羧酸循環(TCA循環)的有效通量。Zhong等人的[20]研究表明，SIRT6缺陷小鼠在肌肉和棕色脂肪組織中葡萄糖攝取明顯增加，而在肝髒、大腦或心髒[20]中未觀察到變化。SIRT6作為Hif1α的輔抑製因子影響糖酵解，在正常營養條件下作為一種保障機製下調Hif1α靶基因的基礎轉錄[21]。

HDACs對肝髒糖異生的影響

在HepG2細胞和小鼠肝髒中，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和肝細胞核因子4a (HNF4a)的表達被新設計的I類HDAC抑製劑Ky-2[22]顯著降低。在HepG2細胞中，SiRNA敲低HDAC1的表達，但不敲低HDAC2和HDAC3的表達，也抑製了PEPCK和HNF4a的表達[23]。此外，HDAC6通過修飾糖皮質激素受體核易位，在肝髒糖皮質激素刺激的糖異生和全身糖代謝損傷中起著重要的調節作用。對HDAC6的選擇性藥理抑製可能為未來對抗糖皮質激素[24]的原糖尿病作用提供一種治療選擇。

HDACs對激素分泌的影響

Ghrelin和NUCB2/nesfatin-1:胃底X/Alike細胞分泌胃激素ghrelin和NUCB2/nesfatin-1。既往研究表明，胃ghrelin和NUCB2/nesfatin-1的表達與機體能量供應[25]相互相關。Ma等報道了HDAC5-mTORC1信號在胃饑餓素和nesfatin-1的差異調節中是一種新的機製。丙戊酸鈉(VPA)是組蛋白去乙酰化酶(HDACs)的廣譜抑製劑，在正常飼料(NCD)或高脂肪飼料(HFD)的小鼠中，胃饑餓素增加，nesfatin-1減少。ghrelin和NUCB2/nesfatin-1的改變由HDAC5介導，而不是由HDAC4[10]介導。

FGF21:成纖維細胞生長因子21 (FGF21)最初在同源性研究中被確定為FGF家族的成員，是內分泌FGF亞家族的成員，缺乏肝素結合結構域，並被釋放到循環中。當FGF21被證明可以增加脂肪細胞[26]的葡萄糖攝取時，FGF21作為代謝調節劑的潛在作用顯現出來。此外，先前的研究表明，T2D患者血清中FGF21水平升高，並與空腹胰島素和BMI相關，這也對增強骨骼肌葡萄糖攝取和改善血脂狀況有直接影響[27,28]。因此，FGF21被定義為一種新的代謝調節劑，可改善血糖控製[29]。短遊離脂肪酸丁酸通過激活PPAR-α刺激FGF21的表達。PPAR-α的激活是丁酸鹽抑製HDAC3的結果，因此抑製HDAC3是誘導FGF21[30]的新途徑。此外，Li Y等人發現SIRT1是禁食誘導FGF21的主要調控因子。肝髒的SIRT1和FGF21都受到喂食-禁食-再喂食循環的生理調控，SIRT1的缺失幹擾了禁食誘導的肝髒FGF21[31]的產生和釋放。

綜上所述，研究表明HDACs通過差異調節代謝激素的合成和釋放，進而在維持機體能量穩態中發揮重要作用。因此，調節特定的HDAC亞型可能成為肥胖及其相關代謝性疾病(如糖尿病)治療的潛在靶點。

HDAC抑製劑

術語“HDAC抑製劑”通常用於靶向“經典”I類、II類和IV類HDACs的化合物，目前在臨床試驗[32]中進行評估。最近的證據表明，糖尿病和HDACs之間有聯係，因為HDAC抑製劑促進β細胞的發育、增殖和功能，並改善葡萄糖穩態。用I類而非ii類選擇性HDAC抑製劑治療肥胖糖尿病小鼠，可以增強骨骼肌和脂肪組織的氧化代謝，促進能量消耗，從而降低體重和葡萄糖和胰島素水平。這些作用可歸因於骨骼肌中PGC-1α作用的增加和脂肪組織中PPARγ/PGC-1α信號的增強。這些結果表明I類HDAC抑製劑可能提供一種治療2型糖尿病[15]的藥理學方法。

Trichostatin答:TSA顯著增強C2C12肌管胰島素刺激的葡萄糖攝取、糖原合成和糖原合成酶活性。胰島素刺激胰島素受體磷酸化;Akt和GSK3β在tsa處理的細胞中顯著升高。TSA的這些改善作用可能是由於HDAC2的抑製，因為HDAC2的表達增強可以消除TSA誘導的胰島素信號轉導的改善。這些數據表明HDAC2可能是調節胰島素敏感性的一個重要潛在靶點[33,34]。

丁酸鈉(NaB)丁酸鈉(NaB)是一種具有抑製HDAC活性的短鏈脂肪酸。與對照組相比，NaB治療糖尿病動物通過抑製HDAC和組蛋白乙酰化，降低血糖、HbA1c、β細胞凋亡，改善血漿胰島素水平和葡萄糖穩態。NaB可通過調節p38/ERK-MAPK和凋亡通路[35]，改善糖尿病幼年大鼠β細胞增殖、功能和糖穩態，減少β細胞凋亡。

合成HDACs抑製劑:使用SAHA(泛抑製劑)或MS275 (I類HDAC選擇性抑製劑)治療的動物體重和空腹血糖顯著降低，但使用MC1568 (II類HDAC抑製劑)治療的動物沒有顯著降低。此外，全局或i類選擇性HDAC抑製改善了葡萄糖清除。SAHA和MS275處理後循環甘油三酯和非酯化脂肪酸也有所下降。此外，MS275完全清除了db/db小鼠肝髒中積累的脂質，而SAHA有顯著但溫和的作用[15]。

HDACs與糖尿病的關係

HDACs參與了與1型和2型糖尿病[36]病因和發病相關的多個生物學通路。調節組蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性被認為是1型和2型糖尿病的潛在治療策略。

1型糖尿病患者胰島中HDAC2和HDAC3的水平明顯高於非糖尿病個體的胰島，而糖尿病患者的HDAC1水平低於非糖尿病個體的胰島，證實HDACs確實對這些胰島[37]有調節作用。進一步的研究表明，HDAC3的特異性抑製可以保護β細胞免受細胞因子誘導的細胞凋亡，這是1型糖尿病[38]發展過程中的一個重要事件。在動物模型中，當同時注射鏈脲佐菌素和HDACs抑製劑ITF2357[39]時，小鼠未出現高血糖。另一方麵，2型糖尿病的發病機製包括外周胰島素抵抗和胰腺β細胞功能衰竭。文獻數據表明HDAC3調節關鍵代謝事件相關基因。在2型糖尿病大鼠模型和db/db小鼠中，抑製HDAC3可改善高血糖、胰島素分泌和胰腺胰島素含量，表明選擇性抑製HDAC3可能是靶向2型糖尿病[16]的一種有吸引力的策略。

結論

上個世紀人類行為和生活方式的改變導致了全世界糖尿病發病率的急劇增加。流行的主要是2型糖尿病以及稱為“糖尿病”的相關疾病和代謝綜合征[40]。目前，世界上約有三分之一的人口患有糖尿病，而且糖尿病的數量和意義還在繼續增加。新的證據表明，HDACs是糖代謝的關鍵調節分子。需要進一步的研究來提供HDAC亞型細胞活性與整體糖代謝整合的新信息。這些新的研究結果可能為人類糖尿病的治療策略提供新的見解。

經費

國家自然科學基金(31401001)、廣東省科技計劃項目(2014A020212210)、廣東省醫學科學研究基金(A2014375)、國家教育部歸國留學人員科研基金(20141685)和廣州珠江青年科技人才專項資助(201504281553023)資助。

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文章類型:評論文章

引用:劉芳，沈錚，張宏，徐剛(2015)組蛋白脫乙酰酶在糖代謝中的作用綜述。國際內分泌代謝紊亂雜誌1(3):http://dx.doi.org/10.16966/2380-548X.113

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收到日期:10月13日

接受日期:10月22日

發表日期:2015年10月28日