表1:兩組基線特征比較
數據以平均值±標準差或數字(%)表示。BW:體重;BMI:身體質量指數;SBP:收縮壓;DBP:舒張壓;FBG:空腹血糖;糖化血紅蛋白;AST:天冬氨酸轉氨酶;丙氨酸轉氨酶;GTP:穀氨酰轉肽酶; BUN: Blood Urea Nitrogen; eGFR: estimated Glomerular Filtration Rate; TC: Total Cholesterol; TG: Triglycerides; HDL-C: High Density Lipoprotein-Cholesterol; LDL-C: Low Density Lipoprotein-Cholesterol; CAVI: Cardio-Ankle Vascular Index; DPP-4: Dipeptidyl Peptidase-4.
全文
Masahiro Ohira1 *若Nagumo1Noriko禁令1佐藤29歲1Daiji Nagayama1Takeyoshi慕拉諾島2Kohji Shirai3.一郎Tatsuno1
1日本千葉東寶大學醫學中心櫻花醫院糖尿病、內分泌和代謝中心2 日本千葉東寶大學醫學中心櫻花醫院臨床檢驗醫學科
3. 日本千葉東寶大學醫學中心櫻花醫院血管功能科
*通訊作者:大平正弘,醫學博士,日本千葉縣櫻花市下清水564-1,東寶大學醫學中心櫻花醫院糖尿病、內分泌和代謝中心,電話:+81-43-462-8811;傳真:+ 81-43-487-4246;郵箱:600137om@ sakura.med.toho-u.ac.jp
目的:二甲雙胍不僅廣泛用於降低血糖,還用於預防2型糖尿病(T2DM)患者的心血管疾病。自2013年以來,二甲雙胍500 mg/片和250 mg/片已在日本上市。從每天兩次250毫克切換到每天一次500毫克對患者來說更方便。然而,由於半衰期短,這種轉換可能存在血糖控製惡化和大血管並發症的風險。我們研究了二甲雙胍500 mg每日1次與二甲雙胍250 mg每日2次的療效。
方法:在這項前瞻性隨機研究中,70例2型糖尿病患者已經在櫻花醫院接受了250mg二甲雙胍治療,每天兩次。患者被分為兩組,一組從每天兩次二甲雙胍250mg改為每天一次二甲雙胍500mg(每天一次組,n=35),另一組繼續服用每天兩次二甲雙胍250mg(每天兩次組,n=35)。我們觀察了代謝參數和反映動脈硬度的心踝血管指數(CAVI)的變化。
結果:6個月後,兩組空腹血糖(FBG)均無明顯變化。兩組的糖化血紅蛋白(HbA1c)幾乎沒有變化。兩組空腹血糖和糖化血紅蛋白變化無顯著性差異。兩組間CAVI均有輕微變化,但兩組間變化無顯著性差異。
結論:這些結果表明,與二甲雙胍250 mg每日2次相比,二甲雙胍500 mg每日1次不會惡化血糖控製或動脈僵硬。
二甲雙胍;500毫克/天;每天一次;每天兩次;糖化血紅蛋白
二甲雙胍在世界範圍內被用於控製2型糖尿病患者的血糖。美國糖尿病協會(ADA)和歐洲糖尿病研究協會(EASD)的一份聲明建議二甲雙胍作為[1]的一線降糖藥。二甲雙胍改善胰島素敏感性,因此在傳統心血管危險因素的管理中很重要,如高血紅蛋白(Hb) A1c水平,血脂異常,高血壓和中心性肥胖,所有這些都與胰島素抵抗[2]相關。英國前瞻性糖尿病研究表明,在接受二甲雙胍[3]強化血糖控製的2型糖尿病患者中,心血管發病率和死亡率的風險降低。因此,二甲雙胍不僅能改善血糖,還能改善心血管發病率和死亡率。
預防大血管並發症對糖尿病的治療非常重要。臨床上有一些動脈粥樣硬化的替代標記物。動脈硬度是動脈粥樣硬化的有效替代標記物。肱踝部PWV (baPWV)被用於評估糖尿病患者的動脈硬化或動脈粥樣硬化。動脈硬化參數稱為心踝血管指數(CAVI)被開發為動脈硬化的標誌,包括主動脈、股動脈和脛動脈[4]。CAVI由心電圖、心音圖、肱動脈波形和踝動脈波形測量,並根據剛度參數β[5]調整血壓。CAVI不依賴於血壓,在臨床應用中具有足夠的可重複性,而baPWV依賴於血壓[4]。雖然動脈硬度可以通過測量baPWV或CAVI來評估,但在接受冠狀動脈造影[5]的患者中,CAVI作為動脈硬度的指標優於baPWV。一份報告顯示,CAVI對動脈粥樣硬化疾病[4]的檢測是有用的。在一些臨床研究中,一些降糖藥可在6個月內改善CAVI[6-8]。 Thus, CAVI is a very useful marker for evaluating atherosclerosis in diabetic patients.
在日本,二甲雙胍的最大劑量長期為750毫克/天。然而,自2010年以來,醫生已經能夠開出二甲雙胍的最大劑量為2250毫克/天。二甲雙胍250毫克/片一直是日本唯一可用的配方,直到2013年二甲雙胍500毫克/片上市。許多糖尿病患者每天兩次服用二甲雙胍250毫克,但現在醫生隻需服用一片,就可以從每天兩次服用二甲雙胍250毫克改為每天一次服用二甲雙胍500毫克。隨著近年來二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑製劑和鈉葡萄糖共轉運體(SGLT)-2抑製劑的釋放,目前有多種降糖藥可供選擇,部分患者采用多種降糖藥治療。如果每天一次二甲雙胍500毫克和每天兩次二甲雙胍250毫克的療效相同,醫生可以減少片劑的數量,這可能會增加依從性。然而,由於二甲雙胍半衰期短,與二甲雙胍250 mg每日2次相比,二甲雙胍500 mg每日1次有血糖控製惡化和大血管並發症的風險[9]。
在本研究中,我們研究了二甲雙胍500 mg每日1次對血糖控製和動脈粥樣硬化的影響,並與二甲雙胍250 mg每日2次進行了比較。
主題
本研究根據赫爾辛基宣言進行,並得到東寶大學醫學中心櫻花醫院機構審查委員會(No. 2013-039)的批準。在參與研究前,向每位受試者解釋了研究目的,並獲得了參與研究和公布研究數據的同意。
采用隨機開放標簽研究。我們招募了70例2型糖尿病患者,這些患者在櫻花醫院接受了至少3個月的二甲雙胍250mg每日兩次治療,糖化血紅蛋白穩定了3個月。排除標準為腎功能不全患者[估計腎小球濾過率(eGFR) <30 ml/min/1.73 m]2].我們使用封閉信封將患者簡單隨機分為兩組。一組由二甲雙胍250mg每日2次改為二甲雙胍500mg每日1次(每日1次組,n=35),另一組繼續服用二甲雙胍250mg每日2次(每日2次組,n=35)。表1顯示了受試者基線時的臨床特征。受試者觀察6個月,6個月前後測量以下參數:體重(BW)、體重指數(BMI)、空腹血糖(FBG)、糖化、血紅蛋白(HbA1c)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、穀丙轉氨酶(ALT)、γ-穀氨酰轉肽酶(γ-GTP)、血尿素氮(BUN)、血清肌酐、eGFR、血清總膽固醇(TC)、血清甘油三酯(TG)、血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。測定6個月前後收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)和CAVI。在這項研究中,所有患者都保持相同的飲食和運動療法,沒有更換藥物。所有受試者每月接受營養師的營養指導。營養師分析了患者的膳食,並在必要時提出改變建議。
體重測量和抽血
在禁食12小時後,在早上測量體重並采集血液樣本。1小時內分離血清,測定HbA1c、AST、ALT、γ-GTP、BUN、血清肌酐、eGFR、血脂。
測定糖化血紅蛋白和血脂濃度
對於HbA1c測量,血液采集在含有乙二胺四乙酸(EDTA)的試管中。HbA1c穩定和不穩定組分采用Hi-Auto A1c (Kyoto Daiichi Kagaku, Kyoto, Japan)高壓液相色譜法測定。本分析采用穩定形式的數據。HbA1c數據以國家糖蛋白標準化計劃(NGSP)數值表示。
使用Nippon Shoji Co., Ltd.(大阪,日本)的試劑盒和HITACHI 7150分析儀(日立,Ltd.,東京,日本)酶法測定血漿TC和TG水平。HDL-C通過選擇性抑製試驗(Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd, Tokyo)[10]測定。采用Friedewald公式計算血清LDL-C水平。
測量CAVI,收縮壓和舒張壓
CAVI是通過測量血壓和脈搏波速度(PWV)得到的,公式如下:CAVI = a{(2ρ/∆P) × ln(Ps/ Pd)PWV2}+b,其中Ps為收縮壓;Pd是舒張壓;PWV為脈衝波速;∆P為Ps - Pd;ρ是血密度,a和b是常數。關於CAVI的細節和測量方法在我們之前的報道中有描述[4,7]。
在本研究中,使用VaSera CAVI儀器(Fukuda Denshi Co., Ltd, Tokyo, Japan)測量CAVI,如前所述[4]。在測量CAVI時測量收縮壓和舒張壓。
統計分析
數據以均數±標準差表示。采用Shapiro-Wilk檢驗檢驗正態分布。部分數據非正態分布,通過對數變換得到正態性。采用學生t檢驗和方差分析進行統計分析。所有分析均使用JMP 9.0版本(SAS, Cary, NC, USA)進行。P值<0.05為顯著。
每日1次組和每日2次組的基線特征
每日1次組與每日2次組基線參數無顯著性差異(表1)。除噻唑烷二酮類藥物每日2次組比每日1次組高4倍外,兩組其他降糖藥的使用情況也基本相同(表1)。本研究中隻有1例患者服用了格列奈(表1)。沒有患者使用胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)激動劑。沒有患者服用SGLT-2抑製劑,因為本研究中的所有受試者都是在SGLT-2抑製劑在日本上市之前注冊的。
比較兩組患者6個月後臨床參數的變化
兩組比較,每日1次組FBG變化為-1.51±62.55 mg/dl,每日2次組FBG變化為+14.91±57.64 mg/dl,但差異無統計學意義(P=0.2572)(表2)。血清肌酐、eGFR在每日1次組略有惡化,每日2次組略有改善。但兩組間這兩個參數的變化無顯著性差異(表2),其他臨床參數的變化也無顯著性差異(表2)。
二甲雙胍相關不良反應,如乳酸酸中毒,焦慮和精神錯亂症狀未在任何患者中觀察到。
每日1次組和每日2次組糖化血紅蛋白的變化
在每日1次的組中,基線時HbA1c為7.58±0.93,6個月時為7.83±1.13(圖1A)。每日2次組HbA1c基線為7.68±1.00,6個月時為7.81±1.02(圖1B)。兩組間差異無統計學意義(1日組P=0.0849, 2日組P=0.2523)。本研究過程中HbA1c的變化如圖1C所示。每日1次組與每日2次組糖化血紅蛋白變化差異無統計學意義(+0.25±0.66 vs. +0.13±0.68,P=0.5247)。
1次/日組和2次/日組的CAVI變化
每日1次組6個月後CAVI無變化(從9.50±1.00到9.54±1.11,P=0.8504)(圖2A)。每日2次組的CAVI也無明顯變化(P=0.2964)(圖2B)。每日1次組與每日2次組間CAVI變化無顯著性差異(+0.04±0.73 vs. +0.11±0.62,P=0.5815)(圖2C)。
表2:比較兩組患者6個月後臨床參數的變化
數據以均數±標準差表示。Δ為基線值與六個月後的差值。縮寫如表1所示。
各組男女比較
在這項研究中,我們調查了性別效應或男女之間的關係。我們比較了每組男女之間的差異。基線時,1日組男女BW、HbA1c差異有統計學意義(表3),1日組男女BW、BMI、FBG、HbA1c、CAVI變化無統計學意義(表3)。2日組男女基線時BW、CAVI差異有統計學意義(表3)。男性在6個月後BW和BMI顯著降低,但每日2次組FBG、HbA1c和CAVI的變化男女差異無統計學意義(表3)。
圖1:基線和6個月後糖化血紅蛋白(HbA1c)水平比較。
(A)改用二甲雙胍500 mg每日1次患者糖化血紅蛋白的變化。(B)繼續每日兩次服用二甲雙胍250 mg的患者HbA1c的變化。(C)兩組患者6個月後糖化血紅蛋白的變化。數據以平均值±標準差表示,Δ表示基線值與6個月後值的差值。
圖2:基線和6個月後心踝血管指數(CAVI)的比較。
(A)改用二甲雙胍500 mg每日1次患者的CAVI變化。(B)繼續服用二甲雙胍250mg,每日2次患者的CAVI變化。(C)兩組患者6個月後CAVI的變化。數據以平均值±標準差表示,Δ表示基線值與6個月後值的差值。
在本研究中,將二甲雙胍250mg每日兩次改為二甲雙胍500mg每日一次並不影響血糖控製,也沒有改變反映動脈硬化的CAVI,它是動脈粥樣硬化的替代標記物。此外,沒有二甲雙胍相關的不良反應,脂質代謝和肝腎功能參數也沒有變化。在這項研究中,沒有性別效應或男女之間的關係。
在一項大規模研究中,與磺酰脲類藥物相比,胰島素增敏劑二甲雙胍已被證明可以降低心肌梗死的發生率。這一結果可能是推薦二甲雙胍作為一線降糖藥的原因之一。由於二甲雙胍半衰期短,患者通常每天服用兩到三次。在本研究中,我們比較了二甲雙胍500 mg每日1次與二甲雙胍250 mg每日2次的療效。每日1次組空腹血糖不變,糖化血紅蛋白無明顯變化。糖化血紅蛋白的變化在每日1次組和每日2次組之間無顯著差異。Hwang et al.[11]報道,格列美脲2 mg和二甲雙胍500 mg每日1次與格列美脲1 mg和二甲雙胍250 mg每日2次同樣有效。雖然格列美脲的半衰期也較短,但格列美脲與二甲雙胍每日一次的療效較高[11,12]。我們僅使用二甲雙胍的研究結果與使用格列美脲和二甲雙胍的Hwang et al.[11]相同。在日本二甲雙胍的包裝說明書中,T馬克斯C馬克斯, AUC0-48和T1/2250毫克為1.9小時,898 ng/ml, 4861 ng•hr/ml和2.9小時;而500 mg的相應數據為2.3 h、1341 ng/ml、8019 ng•hr/ml和4.0 h馬克斯2.4 h, C馬克斯1420 ng/ml, T1/2為3.16 h[13,14],這些數字與日文包裝說明書中所示的數字相似。雖然250毫克二甲雙胍和500毫克二甲雙胍的半衰期沒有顯著差異,C馬克斯和AUC0-48500毫克二甲雙胍明顯大於250毫克二甲雙胍。大寫的C馬克斯和AUC0-48這可能是為什麼每天一次二甲雙胍500毫克與每天兩次二甲雙胍250毫克在控製血糖方麵效果相同的原因。
表3:各組男女比較
數據以均數±標準差表示。Δ為基線值與六個月後的差值。縮寫如表1所示。
心血管疾病是2型糖尿病患者[15]死亡的主要原因。預防大血管並發症是糖尿病治療的重要目標。動脈粥樣硬化有一些替代標記物。動脈硬化與動脈粥樣硬化密切相關,多項報道顯示CAVI是糖尿病患者或非糖尿病患者動脈粥樣硬化的有效替代標誌物[16-18]。2型糖尿病患者通過改善餐後高血糖或胰島素抵抗降低CAVI[6-8]。在本研究中,二甲雙胍500 mg每日1次未改變CAVI,每日1次組和每日2次組的CAVI變化無顯著性差異。這些結果表明,二甲雙胍250mg每日2次改為二甲雙胍500mg每日1次不會惡化2型糖尿病患者的動脈粥樣硬化。
一些臨床研究表明,二甲雙胍可改善糖尿病患者的脂蛋白譜[19-21]。二甲雙胍還能改善低密度脂蛋白膽固醇的質量。二甲雙胍可增大LDL顆粒尺寸,減少循環中的丙二醛修飾LDL,丙二醛修飾LDL是氧化LDL的一種[22,23]。因此,二甲雙胍也影響脂質代謝。在本研究中,二甲雙胍500 mg每日1次與250 mg每日2次相比,對脂代謝沒有負麵影響。二甲雙胍的半衰期很短,與二甲雙胍250 mg /日2次相比,500 mg /日1次二甲雙胍不會惡化血糖濃度、動脈僵硬或脂質代謝。
乳酸性酸中毒是二甲雙胍最廣為人知和最嚴重的不良反應。乳酸性酸中毒通常是由於藥物過量或肝腎功能不全等禁忌症所致。因此,我們排除了腎功能不全(eGFR<30 ml/min/1.73 m)的患者2).二甲雙胍500毫克/天並不過量,但對一些患者來說,每劑量500毫克可能偏高。在本研究中,沒有一例患者發生乳酸性酸中毒。因此,二甲雙胍500毫克,每日一次,對沒有腎功能障礙的患者是安全的。
AST、ALT在1天組明顯降低,2天組明顯升高,但均在正常範圍內。AST和ALT在每日1次組和每日2次組之間的變化有差異(p分別為0.1042和0.0519),其中AST的差異幾乎顯著。二甲雙胍通過激活amp活化蛋白激酶(AMPK)和失活乙酰輔酶a羧化酶(ACC)[25]來減少肝髒脂肪變性,可能改善肝功能。因為C馬克斯和AUC0-48二甲雙胍500 mg遠高於二甲雙胍250 mg,每日1次二甲雙胍500 mg對肝功能的影響可能比每日2次二甲雙胍250 mg更強。
目前的研究有兩個局限性。研究時間僅為6個月。因此,二甲雙胍500 mg每日1次的長期療效和安全性尚不清楚。進一步的調查和更長的評估可能是必要的。然而,我們能夠證明,二甲雙胍500毫克,每天一次,不會惡化血糖控製,脂質代謝,或動脈僵硬至少6個月。另一個限製是我們沒有評估微血管並發症。糖尿病患者的微血管並發症與大血管並發症同樣重要。因此,研究微血管並發症的進展可能是必要的。然而,HbA1c在本研究中幾乎沒有變化。由於糖尿病微血管並發症與HbA1c[26]密切相關,我們推測兩組之間的微血管並發症可能沒有差異。
總之,從每天兩次的二甲雙胍250mg切換到每天一次的二甲雙胍500mg並不會惡化血糖控製或動脈僵硬。此外,未觀察到與此轉換相關的不良反應,包括乳酸酸中毒。這些結果表明,每天一次二甲雙胍500毫克是安全的,與每天兩次二甲雙胍250毫克相比具有相同的療效。
與任何作者的潛在利益衝突:沒有
這項研究沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得特定的資助。
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文章類型:研究文章
引用:Ohira M, Nagumo A, Ban N, Sato Y, Nagayama D,等。(2015)將二甲雙胍改為500mg,每日一次,不會惡化血糖和動脈僵硬。內分泌代謝失調1(3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-548X.112
版權:©2015 Ohira M,等。這是一篇開放獲取的文章,根據創作共用署名許可的條款發布,允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製,前提是要注明原作者和來源。
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