摘要

長期的維生素D過量會導致軟組織中的鈣沉積(尤其是腎髒和心髒)，中樞神經係統的改變，嚴重的情況下會導致死亡。考慮補充高於目前推薦水平的患者和臨床醫生應了解維生素D治療的可能毒性，並應確定鈣、甲狀旁腺激素和維生素D的基線水平。我們在這裏報告8例這樣的病例，所有表現為惡心、嘔吐、多尿、多飲、虛弱和服用維生素D治療背痛、骨關節炎、骨質疏鬆、腿抽筋或全身無力的共同曆史。實驗室檢查顯示所有病例均有高鈣血症和高維生素D症。近年來，由於對25-羥基維生素D在幾種疾病發病機製中的作用的了解，維生素D攝入增加引起的維生素D中毒可能越來越頻繁。該病例係列是對過度治療和使用高劑量維生素D進行不必要治療的警告，其重要性再怎麼強調也不為過，特別是在一個兒童佝僂病表現出維生素D缺乏是一種風險的國家，作為一種公共衛生措施。

關鍵字

維生素D過多症;維生素D，膽鈣化醇;毒性;甲狀旁腺;血鈣過多

簡介

維生素D被認為不僅在鈣/磷酸鹽穩態中有作用，而且在預防癌症、自身免疫疾病、心血管疾病、感染和許多其他疾病中也有作用。維生素D受體幾乎普遍存在，大量表達CYP27B1的組織負責係統或局部生產活性激素，大量基因(約3%的小鼠和人類基因組)在1,25 (OH)的控製下₂所有這些都指向維生素D內分泌係統在鈣和骨代謝調節之外的更廣泛的作用。然而，最佳骨骼和全身健康需要多少維生素D這一基本問題仍然沒有得到解決。

案例係列

在我們遇到的8例高鈣血症和高維生素D症中，並不是所有維生素D中毒的症狀都出現了。所有病例均有惡心、嘔吐、多尿、多飲、虛弱和服用維生素D的共同病史。

所有患者均無既往高鈣血症、既往腎結石病史、已知對維生素D過敏、嚴重腎功能或肝功能障礙、妊娠或哺乳期病史。超聲檢查未見腎髒鈣化。采用肌酐/尿素、丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)和堿性磷酸酶(ALP)檢測肝功能。2例尿素和肌酐偏高。8例中，2例甲狀腺功能減退，7例貧血，3例糖尿病。甲狀旁腺水平在所有病例的參考範圍內。

所有患者都有服用維生素D超過三個月的曆史，以多次腸外注射或每周口服維生素D小包的形式治療各種症狀，如背痛、骨關節炎、骨質疏鬆、腿抽筋或全身無力。然而，在整個治療過程中，缺乏鈣、甲狀旁腺激素或維生素D的監測。

這些患者服用了高劑量的維生素D，沒有發現其他引起高鈣血症的原因。6例為女性，主要為年齡較高組別，2例為30多歲。

血清25-羥基維生素D水平(D₂和D_3.)和甲狀旁腺素(完整)(表1)采用西門子ADVIA Centaur XP免疫分析儀上的化學發光免疫分析法(CLIA)進行測定。常規生化試驗采用西門子維擴儀進行。

常用的維生素D3製劑為每日1000單位，持續3-4個月，維生素D注射60,00000 IU，每兩個月或每月注射一次，持續3個月，維生素D小包60,000 IU，每周注射一次，持續3個月左右。另一點值得注意的是，這些處方來自當地醫療保健提供者或非處方藥。因此，給藥配方的強度超過了建議的指導方針，用藥時間也超過了建議的持續時間。

我們估計每日平均維生素D攝入量為總攝入劑量除以給藥時間，發現服用維生素D的患者每日平均劑量範圍為8000至80000 IU/天_3.一個人。兩名平均維生素D攝入量為1000和8000 IU/天的患者也在幾乎相同的時間內每天服用鈣補充劑，如表1所示。

討論

根據國際醫學組織委員會[3]的結論，即北美維生素D不足的發生率被高估了，因此確定了緊急研究和臨床重點，包括重新評估25羥基維生素D的實驗室劑量範圍，以避免治療不足和過度治療的問題。他們的膳食參考攝入量[DRI]更新過程確定了與維生素D和鈣有因果關係的一致指標，確定了估計的平均需取量(EAR;)，計算出可滿足至少97.5%人口所需的攝取量[定義為建議膳食攝取量(RDA)，相當於高出中位數需要兩個標準差。DRI過程還規定了可容忍的高攝入量水平(UL;每天攝入的最高營養素可能不會造成風險)。當證據基礎不足以製定EAR/RDA時，可以轉而估計適當的攝入量(AI)水平。為北美人口中正常健康的人開發的DRIs是分別為幾個年齡和性別生活階段群體提供的。在ULs的情況下，必須首先檢查與不良影響有關的現有數據，以尋找基準攝入量(BI)的證據。或者，考慮無觀察到的不良反應水平(NOAEL)或最低觀察到的不良反應水平(LOAEL)。

表1:患者的生化檢查結果

根據美國國際醫學組織的建議，1歲以下的嬰兒每日維生素D推薦攝入量為400國際單位，1歲以上的兒童每日維生素D推薦攝入量為600國際單位。對於1-70歲的人，每日推薦攝入量為600 IU/天，對應於血清25-羥基維生素d (25OHD)水平至少為50納摩爾/升(20 ng/ml)，對於70歲以上的人，每日推薦攝入量為800 IU/天。

成年人的上限[UL]為4000 IU/d，對應的是血清25OHD平均水平為125納摩爾/升(50 ng/ml)[5]維生素d過多症的臨床特征是厭食、惡心、嘔吐、多尿、多飲、便秘、虛弱，以及由血清25-羥維生素d高水平、高鈣血症和/或高鈣尿[6]引起的精神狀態和生化變化。

維生素D過量通常是由於維生素的過量攝入。由於C-1羥化是嚴格控製的，它通常被認為是意外過量使用羥化藥物產品治療的結果，而不是非羥化原激素維生素補充劑的結果;當然，除非激素原是大劑量的(> 50000 U/d)[7]。在大約10%的結節病、肺結核和其他肉芽腫性疾病患者中也可見到這一現象，這是由於肉芽腫將25-羥基維生素D在腎外轉化為活性1,25-二羥基維生素D，而這個過程不受甲狀旁腺激素的調節。這種高鈣血症對高劑量免疫抑製劑糖皮質激素如潑尼鬆龍有反應。婦女、幼童和老年人患維生素D過量症的風險最大，原因包括服用處方維生素D補充劑、太陽敏感性、癌症史和食用維生素D強化牛奶[6]。維生素D過量症與年齡的關係可能與年齡相關的腎功能下降和清除多餘鈣的能力降低有關。非裔美國人特別容易缺乏維生素D，因為他們的皮膚顏色較深，限製了紫外線穿透的數量，從而減少了皮膚合成維生素D[8]。

維生素D毒性包括維生素D代謝物到達靶細胞細胞核中的維生素D受體的濃度增加，並引起基因[9]的過度表達。三種假說解釋了維生素D代謝產物是如何增加的:

• 維生素D攝入提高血漿α -25(OH)水平₂D濃度，增加細胞1- α 25(OH)₂D濃度。
• 維生素D的攝入使血漿25(OH)D的濃度超過維生素D結合蛋白的結合能力和“遊離25(OH)D”進入細胞，在那裏它對基因表達有直接影響。
• 維生素D的攝入提高了許多維生素D代謝物的濃度，特別是維生素D本身和25(OH)D。這些濃度超過了DBP的結合能力，並導致釋放“遊離”1- α 25(OH)₂D，進入目標細胞。

在維生素D中毒的患者中，通常出現高鈣血症、正常或高水平的血清磷、正常或低水平的堿性磷酸酶(ALP)、高水平的血清25OHD、低水平的血清甲狀旁腺激素(PTH)和高水平的尿鈣/肌酐。

對於維生素D的最佳水平以及使患者達到特定水平所需的劑量，目前還缺乏共識。研究結果的這種異質性是由於使用了未經檢測的維生素D補充劑，以及方法上的限製，如用於測量循環25(OH)D濃度的不同分析方法缺乏標準化，導致化驗間和實驗室間的差異性，以及缺乏標準參考製劑和校準材料，使維生素D狀態評估困難[11]。

《內分泌學會指南》因誇大維生素D缺乏的問題，提倡高於預防和糾正維生素D缺乏所需的攝入量而飽受批評[12,13]。Kennan等人將2011年發表的兩份維生素D攝入要求報告:醫學研究所(IOM)報告(代表美國和加拿大政府)和內分泌學會的臨床實踐指南(CPG)描述為相互矛盾的，並建議CPG速率常數應加倍至每天每100 IU 5.0 nmol/l (2.0 ng/ml)，采取更規避風險的立場。Rosen等人認為，對於各種情況(如孕婦、哺乳期婦女、肥胖、有非創傷性骨折史的老年人)，高水平的攝入量並不能反映出一種循證方法，因此是沒有根據的。作者規定，幾乎所有人群都需要達到30 ng/ml的血清水平。

從我們的研究中我們發現，大多數被診斷為維生素D缺乏的患者都因維生素D缺乏而接受常規治療，盡管缺乏典型的缺乏指標，如低骨密度、骨質疏鬆症狀和骨折風險增加。這是有風險的，因為過多的維生素D會提高血液中的鈣含量，最終導致心律異常、血管損傷和腎結石。由於維生素D製劑可以在櫃台買到，而且“維生素D缺乏”的概念越來越普遍，這種擔憂正在上升。如果我們現在不提高警惕，停止無意中使用維生素D補充劑，在不久的將來看到越來越多的維生素D中毒病例將不足為奇，許多病例沒有得到診斷和報告。預防醫源性維生素D毒性;醫療保健提供者應該提高對高劑量維生素D潛在毒性的認識，包括高鈣血症、高鈣尿、腎鈣質沉著症，甚至腎損害。

如果患者出現持續嘔吐和高鈣血症，特別是在正常甲狀旁腺激素存在的情況下，那麼應該懷疑服用過量維生素D，因為它的糾正不僅可以緩解症狀，還可以防止急性腎損傷。以社區為基礎的大型研究將幫助我們發現，根據經驗，服用大劑量維生素D會導致維生素D過量症的情況有多普遍。還需要更多的研究來檢驗從強化食品和補充劑中增加維生素D劑量對嬰兒、孕婦和育齡婦女的維生素D和鈣代謝的影響。

參考文獻

1. Bouillon R(2010)維生素D:從光合作用、代謝和作用到臨床應用。見:Jameson JL, De Groot LJ (eds)內分泌學。第六版，費城，PA: Saunders Elsevier 1089-1110。
2. Vieth R(2011)為什麼理想的血清25-羥基維生素d最低水平應該是75 nmol/L (30 ng/ml)。最佳實踐Res臨床內分泌素Metab 25: 681-691。［Ref。］
3. 醫學研究所(美國)審查維生素D和鈣膳食參考攝入量委員會，Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB(2011)鈣和維生素D膳食參考攝入量。國家科學院出版社，華盛頓特區。［Ref。］
4. Ross AC, Manson JE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM等(2011)《2011年醫學研究所鈣和維生素D膳食參考攝入量報告:臨床醫生需要知道什麼》。臨床內分泌病學雜誌96:53-58。［Ref。］
5. Aloia JF(2011)臨床回顧:2011年維生素D膳食參考攝入量報告:我們該何去何從?中華臨床內分泌代謝雜誌96:2987-2996。［Ref。］
6. Blank S, Scanlon KS, sink TH, Lett S, Falk H(1995)與來自家庭配送乳製品公司的牛奶的過量強化有關的維生素D過量症的爆發。公共衛生85:656-659。［Ref。］
7. Nussey S, Whitehead S(2001)內分泌學:一種綜合方法。牛津:BIOS科學出版社。［Ref。］
8. Rostand SG(2010):維生素D、血壓和非裔美國人:走向一個統一的假設。中華醫學會臨床雜誌腎內科雜誌5:1697-1703。［Ref。］
9. Koul PA, Ahmad SH, Ahmad F, Jan RA, Shah SU，等(2011)成年人維生素D毒性:一個地方性維生素D缺乏症地區的病例係列。阿曼醫學雜誌26:201-204。［Ref。］
10. Ozkan B, Hatun S, Bereket A(2012)維生素D中毒。中華兒科雜誌54:93-98。［Ref。］
11. Cranney A, Weiler HA, O 'Donnell S, Puil L(2008)維生素D與骨骼健康關係的有效性和安全性循證綜述。Am J clinnur 88: S513-S519。［Ref。］
12. Bouillon R, Van Schoor NM, Gielen E, Boonen S, Mathieu C, et al.(2013)最佳維生素D狀態:基於循證醫學的關鍵分析。臨床內分泌素雜誌98:E1283-E1304。［Ref。］
13. Francis RM, Aspray TJ, Bowring CE, Fraser WD, Gittoes NJ，等(2015)美國國家骨質疏鬆學會關於維生素D和骨骼健康的實用臨床指南。成熟期80:119-121。［Ref。］
14. McKenna MJ, Murray BF(2013)內分泌學會的臨床實踐指南低估了維生素D劑量反應。封裝連接2:87-95。［Ref。］
15. Rosen CJ, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK，等(2012)IOM委員會成員回應內分泌學會維生素D指南。中華臨床內分泌代謝雜誌97:1146-1152。［Ref。］

在此下載臨時PDF

條信息

文章類型:病例報告

引用:Lodh M, Mukhopadhyay R, Jajodia N, Sen D, Roy A(2015)成人維生素過量症D-A病例係列。Int J endoc Metab Disord 1(3): doi http:// dx.doi.org/10.16966/2380-548X.111

版權:©2015 Lodh M，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2015年7月10日

接受日期:2015年9月14日

發表日期:2015年9月18日