顱內畸胎瘤罕見;鞍上畸胎瘤可導致視力障礙、尿崩症和垂體功能低下，在鞍上畸胎瘤延伸到垂體窩的情況下。我們報告一例29歲女性泛垂體下垂體患者，有鞍上成熟畸胎瘤病史，最近入住我們的垂體疾病科。

在我科入院時，患者表現出警惕、合作，但表現出精神集中力受損和中度定向障礙。患者體重100.5 Kg，身高170 cm (BMI: 34.8 Kg/m)²)．神經係統檢查排除了視覺異常。實驗室檢查顯示正常細胞性等色性貧血，並證實泛垂體功能低下。血清甲胎蛋白(AFP)和血清β -人絨毛膜促性腺激素(β - hcg)正常。骨密度測定(DEXA)顯示倫椎骨質減少。頭顱和下丘腦垂體對比MRI (c-MRI)顯示畸胎瘤複發陰性。腹部超聲檢查顯示肝髒脂肪變性，腦電圖顯示額葉和顳葉異常慢波及癲癇樣異常。神經心理學測試顯示記憶和執行功能發生了變化。食管胃十二指腸鏡檢查顯示胃竇炎，而結腸鏡檢查排除狹窄和炎症。胸片、超聲心動圖、甲狀腺超聲檢查正常。 Replacement hormone therapy (levothyroxine, hydrocortisone, transdermic norelgestromin, ethinylestradiol, desmopressin and colecalciferol) and medical treatment with carbamazepine and metformin were ongoing.

臨床始於1991年，患者6歲，因多尿、多飲、體重增加和線性生長減少而住院。激素檢查顯示尿崩症和垂體功能低下。對比mri顯示垂體柄增厚，低強度鞍上病變，不均一釓強化(圖1和圖2)。行右側額下活檢，組織學檢查提示為生殖細胞瘤。1991年3月，進行了常規放射治療(全腦32.4 Grey，腫瘤21.6 Grey)。疾病持續6個月後，1991年9月進行了立體定向活檢，組織學檢查提示為第三腦室脈絡膜叢乳頭狀瘤。患者接受神經外科手術切除。標本的組織學檢查顯示軟骨組織伴神經和肌肉纖維，粘液小管充滿粘液和表皮樣囊腫，提示為成熟畸胎瘤。

每6個月進行內分泌學檢查和頭顱-垂體c-MRI檢查。10歲時(1994年)，體檢顯示體重38公斤(第90百分位數，Tanner-Whitehouse生長圖表)，身高124厘米(第3百分位數)。速度增長約3厘米/年(<3^{理查德·道金斯}百分位)。患者目標身高為171.5 cm(第90百分位)。基礎激素評估證實垂體功能低下，c-MRI未發現畸胎瘤複發。因此，患者進行了可樂定試驗，以檢查GH分泌障礙，確診。經過三年無病生存年(DFSY)， 1994年11月，開始接受生長激素替代治療(生長激素1.21 mg/日)。rhGH-RT耐受性良好，無不良事件發生。

圖1:rrmt1釓增強後的冠狀麵，垂體腺及其柄增強

2003年，頭顱c-MRI顯示疑似鐮狀腦膜瘤，rhGH-RT停止(患者年齡18歲)。病人接受了根治性神經外科手術。病理診斷為非典型腦膜瘤。術後1年c-MRI證實腫瘤根治性切除。重新開始rhGH治療。每6個月安排內分泌學評估和頭顱c-MRI檢查。2011年4月頭顱c-MRI顯示腦膜瘤複發。患者接受了第二次根治性神經外科手術。組織學檢查顯示移行性腦膜瘤伴生長激素受體、孕激素受體和雌激素受體，免疫組化分別為強陽性、弱陽性和陰性。根據這些發現，停止了rhGH治療(患者年齡27歲)。 C-MRI scheduled every 6 months did not show recurrence disease.

圖2:rrmt1 galabolinium後矢狀麵，垂體腺及其柄增強

據我們所知，我們的病例是第一個描述有畸胎瘤病史的患者使用rhGH和雌激素黃體酮替代治療的病例。

沒有證據表明rhGH-RT在畸胎瘤中有效。在我們的病例中，患者因嚴重生長遲緩和生長激素缺乏在其他內分泌專科中心啟動了rhGH-RT。在我們的畸胎瘤病例中，rhGH-RT似乎是安全的:在10年的rhGH-RT中，畸胎瘤沒有複發。然而，rhGH-RT因生長激素受體表達強烈的腦膜瘤複發而停止。

在體外體內異種生物學研究表明，GH和IGF-I增加了DNA合成，進而增加了腦膜瘤的生長速度，中斷IGF-I受體的結合可以減少腦膜瘤的生長在體外［1］．

事實上，rhGH-RT與惡性腫瘤之間的關係仍有爭議:在接受gh治療的兒童癌症幸存者研究(CCSS)參與者中，估計後續腫瘤(包括中樞神經係統)的相對風險為2.15，隨訪時間較長[1]。在GH上市後研究中，CCSS中5年累計腫瘤發病率估計為6.2[1]。其他作者報道GH替代治療與隨後的惡性腫瘤之間沒有關聯;Patterson等人[1]顯示，與未接受GH治療的兒童癌症幸存者相比，接受GH治療的兒童癌症幸存者發生任何中樞神經係統後續腫瘤的比率非常高。Mo等人[2]觀察到1204例兒童起病GHD (CO-GHD)患者的癌症發生率與普通人群相似，這些患者在兒童時期接受了生長激素治療。此外，頭部照射也是後發顱內腫瘤[3]的易感因素。

在60例因原發性腦瘤接受放射治療的rhGH替代治療的成人患者中，有3例在rhGH治療開始前診斷出腦膜瘤，5例在rhGH治療期間診斷出腦膜瘤。在本係列中，發現新的第二腫瘤與所有癌症患者發生第二中樞神經係統腫瘤的風險增加一致。特別是腦膜瘤通常發生在放療後二三十年[4]。這一發現也得到了其他作者的證實:Mackenzie等人[5]在一係列研究中，220名接受中樞神經係統原發腫瘤腦照射的GHD患者表明，與未接受rhGH替代治療的患者相比，接受rhGH替代治療的患者(110例)的中樞神經係統原發複發風險和第二腫瘤風險(如腦膜瘤和少突膠質細胞瘤)相似

此外，在一係列416例CO-GHD患者中，描述了32例死亡。然而，93%的死亡病例發生於中樞神經係統相關癌症;78%的患者接受了中樞神經係統照射，22%的患者被初步診斷為惡性腫瘤，隻有41%的患者接受了生長激素替代治療。因此，作者認為，在這個係列中，CO-GHD患者的癌症死亡更可能是由於原發疾病和CNS照射，而不是接受[6]的GH替代治療。

特別是腦膜瘤通常發生在放療後二三十年[3]。診斷時的年輕年齡、女性、較高的顱輻射劑量和較長的顱輻射時間與腦膜瘤的發生率增加有關，而與GH暴露無關[1]。在60例因原發性腦瘤接受放療的成人rhGH-RT患者中，有3例在開始rhGH-RT之前診斷為腦膜瘤，5例在rhGH-RT[3]期間診斷為腦膜瘤。新的第二腫瘤的發現與所有癌症患者發生第二中樞神經係統(CNS)腫瘤的風險增加一致。

然而，出於安全考慮，建議在接受rhGH-RT治療的兒童患者中，IGF-I水平應保持在基於年齡和性別的參考範圍內:降低暴露於高IGF-I水平的風險可降低與高IGF-I水平相關的癌症和其他不良事件的理論風險[7]。

在體外和體內腦膜瘤模型中，關於性類固醇激素對腦膜瘤的有絲分裂作用的文獻存在一些不一致的地方。在配體結合和酶免疫檢測中，人腦膜瘤組織大多為雌激素受體(ER)陰性和孕激素受體(PgR)陽性。

Hsu等人[9]在70例腦膜瘤中分別檢測到83%和8.6%的PgR和ER。Hilbig等[10]報道116例腦膜瘤均為ER陰性，而58.3%的典型腦膜瘤和48.2%的非典型腦膜瘤發現了PgR。由於er幾乎不存在，所以PgR在腦膜瘤中的表達和調節仍不清楚。在人類腦膜瘤組織中已經發現了幾種ER mRNA的剪接變體，包括缺乏外顯子4、5和7的變體，但它們不參與PgR的表達。

在一係列50例完全切除的WHO I型良性腦膜瘤中，分別有複發和沒有複發，孕激素受體陰性對複發有很強的預測價值，而雌激素受體狀態與幫助準確預後無關。PgR的缺乏通常與腫瘤分級高、有絲分裂活性增加和腦侵有關，是這些腫瘤的不利預後因素[8]。目前還沒有關於HRT患者[8]腦膜瘤風險的結論性數據。然而，女性腦膜瘤的高比例、其在月經周期黃體期和懷孕期間的加速生長以及腦膜瘤與乳腺癌之間的聯係表明，性類固醇激素可能參與了這些腫瘤的生長[8]。此外，Patterson等人證實，在兒童癌症幸存者中，雌激素和/或孕激素治療與腦膜瘤作為第二惡性腫瘤的發展之間沒有關聯。

本例腦膜瘤孕激素受體免疫組化弱陽性，雌激素受體免疫組化陰性。根據這一發現，我們病例中的腦膜瘤複發似乎與青春期或激素替代治療無關，因為發生在患者27歲時。事實上，HRT仍在進行中，沒有任何腦膜瘤複發的神經放射學征象。

總之，在本文中，我們報告一例成熟鞍上畸胎瘤接受一線放療的患者。這種治療改變是由懷疑的生殖細胞瘤診斷所證實的，隻有通過神經外科樣本的組織學檢查才排除了生殖細胞瘤。事實上，成熟畸胎瘤的常規治療是神經外科切除，因為它們的行為是良性的。提倡根治性切除，因為長期預後良好。成熟畸胎瘤在完全切除的情況下複發率極低，通常發生在治療後1年內。

成熟畸胎瘤是一種耐輻射性較好的腫瘤，生長速度較低，不宜采用放射治療。這一考慮在鞍-鞍上腫瘤的鑒別診斷和經驗治療中是很重要的，以減少繼發惡性腫瘤的風險，特別是在可能需要rhGH替代治療的兒童中。

事實上，在我們報道的病例中，腦膜瘤發生早期發展和隨後複發。在這種情況下，腦膜瘤似乎是原發性或繼發性的放射治療，而不是rhGH治療，這也取決於患者的年輕年齡，性別和高輻射劑量。典型的腦膜瘤組織學也可以解釋，與放療後二至三十年出現的侵襲性較弱的腦膜瘤相比，腦膜瘤生長速度加快。

在畸胎瘤治療後隨訪中，如果愈合，根據臨床和神經放射學檢查，應考慮激素替代治療，同樣對於生長激素缺乏。事實上，用rhGH治療嚴重生長遲緩和生長激素缺乏可能對治療成熟顱內畸胎瘤的兒童有益。然而，IGF- 1水平應密切跟蹤，並應保持在基於年齡和性別的參考範圍內，特別是在輻照兒童中。

然而，由於實際證據很少，安全性數據也必須通過多中心前瞻性監測研究來確認。

鳴謝

作者之間沒有任何利益衝突，論文也沒有獲得任何財政資助。

參考文獻

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條信息

文章類型:病例報告

引用:Chiloiro S, Giampietro A, De Marinis L(2015)垂體鞍上畸胎瘤rhGH替代治療的安全性:一份病例報告。Int J endoc Metab Disord 1(2): doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-548X.107

版權:©2015 Chiloiro S，等人。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2015年5月20

接受日期:2015年7月20

發表日期:2015年7月24