摘要

目的:進行一項回顧性研究，以確定雙磷酸鹽對絕經後期(PM)骨質疏鬆和骨質減少的2型糖尿病(DM)婦女骨密度(BMD)的影響。

方法:在這項回顧性病例對照研究中，114名65歲以上的PM糖尿病女性服用阿侖膦酸鈉至少3年，其中43人患有骨質疏鬆症，71人骨質減少。通過比較至少兩項BMD研究來衡量治療效果。

結果:該研究(n=114)顯示，脊柱和髖關節的骨密度增加分別有統計學意義(+3.1%和+1.9%)，但前臂(FA)的骨密度損失有統計學意義(-9.8%)。身體質量指數(BMI)和BMD之間存在顯著的靜態相關性，在脊柱和髖關節，但在FA中沒有。我們發現A1C與BMD在所有3個位點上均呈負相關，FA處有顯著的靜態相關。

結論:在絕經後的糖尿病婦女FA中，雙磷酸鹽似乎不能有效地防止骨質流失。此外，雙磷酸鹽治療可顯著提高脊柱和髖關節的骨密度。應該進行更大的研究來比較雙磷酸鹽和其他治療絕經後糖尿病患者骨質疏鬆症的方法。

關鍵字

更年期後的女性;糖尿病;骨質疏鬆症;Alendronate;骨礦物質密度

縮寫:彈道導彈防禦:骨礦物質密度;下午:更年期;2型糖尿病:2型糖尿病;費爾南多-阿隆索:前臂;FIT:骨折幹預試驗;DXA:雙能x線骨密度儀;TZD: Thiazolidinedione;NTX: n端膠原交聯肽;CTX: c端膠原交聯肽

簡介

2型糖尿病(T2DM)患者的骨密度(BMD)與同齡患者[1]相比正常或更高。有幾個因素可能促成了這一觀察結果。胰島素是骨骼的合成代謝，與T2DM相關的高胰島素狀態也可能促進骨量[2]的增加。BMD與體重密切相關，T2DM患者往往超重或肥胖。低骨密度是骨質疏鬆症和骨折的已知危險因素。

糖尿病與骨折風險增加有關[4]。根據T2DM[4]患者報告的正常或高於平均骨密度，這種風險增加不一定反映在骨密度(BMD)的變化中。

目前關於糖尿病患者骨質疏鬆症治療效果的數據有限。MORE試驗的數據顯示，雷洛昔芬可有效預防老年糖尿病患者的椎體骨折。

四項長期研究表明，阿侖膦酸鈉治療絕經後糖尿病婦女的骨密度變化結果不一[6-9]。兩項研究，一項是Dagdelen等人[6]，另一項是骨折幹預試驗(FIT)[7]，在阿侖膦酸鹽對該人群骨密度的影響方麵顯示了不同的結果。例如，FIT研究顯示，與沒有糖尿病的對照組相比，糖尿病受試者(n=136)的脊柱和臀部的骨密度有所改善，而Dagdelen研究顯示，糖尿病受試者(n=26)的臀部和前臂的骨密度有所下降。

Iwamoto等人[8]進行的一項較小的研究檢查了阿侖鈉對絕經後骨質疏鬆症日本女性(n=16)和無T2DM (n=135)的影響。結果顯示，兩組患者在3年後的腰椎骨密度均有統計學意義上的提高。沒有安慰劑組，也沒有評估非椎體部位的骨密度。

最後，在池田[9]的一項研究中，對24名絕經後糖尿病患者進行了5年的隨訪。接受阿侖膦酸鈉治療的研究組(n=12)在前臂(FA)沒有出現明顯的骨密度損失，而對照組(n=12)在5年後出現明顯的前臂骨密度損失。

這項回顧性研究的目的是確定雙磷酸鹽對絕經後晚期伴有T2DM的骨質疏鬆和骨質減少的女性BMD的影響。

材料和方法

數據通過電子醫療記錄從一家公立市立醫院門診收集。采用納入和排除標準選擇研究組(n=114)，如下所述。

入選標準

1. 有2型糖尿病病史的絕經後婦女
2. 接受阿侖膦酸鈉或利塞膦酸鈉治療至少3年的患者
3. 在雙膦酸鹽治療期間，至少有2個骨密度讀數的患者，在開始雙膦酸鹽治療之前完成第一個骨密度;這些患者被證實患有2型糖尿病。
4. 本研究中最終的骨密度隨訪是在阿侖膦酸鈉開始使用後至少3年進行的。

排除標準

1. 服用選擇性血清素再攝取抑製劑、抗癲癇藥物、口服糖皮質激素、激素替代療法、他莫西芬、雷洛昔芬和芳香化酶抑製劑的患者。
2. 嚴重肝髒、心髒或慢性腎髒疾病4 - 5期患者。
3. 患有高鈣血症或低鈣血症、甲狀旁腺疾病、活動性甲亢、艾滋病毒疾病或器官移植的患者。

根據排除標準，從研究組中剔除58例患者。

數據收集開始於那些剛開始使用雙磷酸鹽的患者在有初始骨密度。我們還將研究基線時這些參數之間的相關性:(1)BMI， (2) A1C，(3)年齡和BMD。同時觀察糖化血紅蛋白與骨密度變化的相關性。我們將對服用吡格列酮的糖尿病患者進行亞分析，以觀察吡格列酮的使用是否會影響糖尿病患者對雙磷酸鹽治療的反應。

骨密度測量和實驗室測量

采用雙能x線骨密度儀(DXA)測量腰椎、股骨頸和右前臂的骨密度。隨訪時間為2 - 4年。股骨頸骨密度值為左右髖骨密度的除平均值

基線的采訪

在獲得口頭同意後，對符合納入標準的參與者進行電話采訪，了解他們的病史、骨質疏鬆的危險因素、種族、藥物(包括噻嗪類藥物的使用、鈣和維生素D補充劑、體育活動和骨折史。我們記錄了每個患者在研究開始時的年齡、BMI和研究期間的平均A1C。

統計分析

統計分析使用Minitab版本14完成。主資料分析采用配對T檢驗，亞組分析采用雙樣本T檢驗。Pearson相關分析變量間的相關性。

結果

表1顯示了研究患者的基線特征，並顯示了他們的種族組成。

本研究的總結如表2所示，在骨質疏鬆組中，脊柱和髖關節的骨密度增加無統計學意義(+3.8%和2.6%)，但前臂(FA)的骨密度損失有統計學意義(-10%)。骨質減少組脊柱和髖關節骨密度分別增加(+2.75%和+1.6%)，FA骨密度減少(-9.6%)。

表3為合並DM的骨質疏鬆、骨質減少組(合並研究組n=114)。兩組合並後前臂的骨密度減少(-9.8%)，脊柱的骨密度增加(+3.1%)和髖關節的骨密度增加(+1.9%)均無統計學意義。圖1以圖形方式顯示了來自表2的數據。

表1:比較研究患者的基線特征

在研究期間，患者無骨折重複發生。觀察BMI、糖化血紅蛋白和年齡等可以預測BMD損失的因素。我們發現，在脊柱和髖關節中，BMI和BMD之間存在顯著的統計學相關性，但在FA中沒有。我們發現，在所有3個部位，尤其是FA, A1C和BMD之間存在負相關，具有統計學意義。結果顯示，隨著時間的推移，糖化血紅蛋白的降低與所有三個部位的骨密度改善相關，特別是在表4中髖關節。這一結果提示改善絕經後糖尿病婦女的血糖控製與改善骨密度相關。

年齡與髖部BMD和FA呈負相關，但與脊柱BMD無相關性(表4)。

亞分析顯示，與非吡格列酮治療組相比，接受吡格列酮治療組的骨密度差異無統計學意義(表5)。

討論

在這項回顧性隊列研究中，我們發現阿侖膦酸鈉治療的絕經後2型糖尿病骨質疏鬆症晚期女性(對照組)在平均3.72年的時間內前臂明顯下降，但脊柱和髖關節的骨密度顯著增加。在本研究中，我們發現，在研究組中，脊柱和髖關節的骨密度有顯著增加的趨勢，分別為3.6%和2.6%(表3和圖1)。FA的骨密度在統計學上顯著下降了10.1%。似乎雙磷酸鹽在預防絕經後糖尿病婦女FA的骨質流失方麵並不有效。

圖1:使用阿倫酸鈉4年後骨密度的變化

n=患者數，(BMD in g/CM2)， ns=不顯著，p<0.05*， p<0.01**

表2:絕經後伴有骨質減少、骨質疏鬆的糖尿病婦女雙磷酸鹽治療前後的骨密度

我們將我們的研究結果與其他研究的結果進行了比較，見表3。然而，關於雙膦酸鹽治療對絕經後糖尿病女性骨密度影響的數據非常匱乏(表3)。

我們聯合研究組的患者(n=114)脊柱和髖關節的骨密度有統計學意義上的增加，而FIT研究的患者(n=136)脊柱和髖關節的骨密度有統計學意義上的增加，但前臂的骨密度沒有報告變化。因此，我們的研究小組在前臂的顯著骨密度損失無法進行比較。

由於前臂的骨密度測量根據位置的不同更容易出錯，所以骨密度測量是由同一位技術人員使用同一台骨密度測量儀進行的。雖然不是每個患者都測量了25(OH) D水平，但所有患者都服用Vit D補充劑，平均每天補充376 IU。因此，前臂骨密度的這種比例損失不能用Vit D缺乏的可能性來解釋。

在Dagdelen的研究中，與對照組(n=26)相比，使用阿侖膦酸鈉治療5年後，患者(n=26)的脊柱骨密度有統計學意義上的增加，但髖關節和前臂骨密度有統計學意義上的損失(表3)。

在Iwamoto[8]的研究中，據報道脊柱骨密度顯著增加，但沒有髖部或前臂骨密度的數據。在Ikeda[9]的研究中，隻觀察了FA BMD，在雙膦酸鹽治療的糖尿病患者中，FA BMD顯示出非統計學意義上的顯著下降，而我們的研究顯示2型糖尿病患者FA BMD顯著下降。檢查所有這些研究，我們可以得出結論，雙膦酸鹽治療對絕經後糖尿病女性骨密度變化的影響是可變的，很難比較，研究FA;顯示BMD[9]無統計學顯著下降，或BMD[6]有統計學顯著下降，在我們的研究中

我們假設以下幾個因素可能導致了我們的研究與其他研究得出的不同結果:

首先，我們的研究人群與Keegan[7]的FIT試驗研究的人群(主要是白人女性)和Iwamoto[8]和Ikeda[9]研究的人群(完全是日本人)不同，而我們的研究人群主要是非裔美國人、南亞人和西班牙人(表2)。種族和民族的差異可能會對我們的研究和其他研究之間的不同結果產生一些影響。

其次，研究期間(每項研究均超過4年)的血糖控製可能產生不同的結果。高血糖降低成骨細胞功能、骨轉換和骨密度。一些研究沒有報告其糖尿病研究對象的血糖控製水平。在我們的研究中，糖尿病受試者的平均糖化血紅蛋白(A1c)為7.5%，提示合理的，但不是異常嚴格的血糖控製。我們發現，在所有3個位點，A1C與BMD均呈負相關，FA的相關性非常顯著。結果表明，隨著時間的推移，A1C的降低與所有三個部位的BMD改善相關，特別是在髖關節(表4)。這一結果表明，改善絕經後糖尿病婦女的血糖控製與BMD的改善相關

此外，基線時BMI的差異可能導致了不同的研究結果。在Iwamoto[8]和Ikeda[9]的研究中，基線BMI和BMD都低於我們的研究。

在這項研究中，我們證實了BMI與脊柱和髖關節的BMD呈正相關，但與FA無關。年齡與髖部骨密度和FA呈負相關，但與脊柱骨密度無相關性。這些結果解釋了為什麼我們的絕經後糖尿病患者在脊柱獲得統計學上顯著的BMD，而在FA丟失。足部可能不像脊柱和臀部那樣受到同樣的重力作用，這對久坐的人來說是非常正確的。這可能解釋了BMI和BMD在FA之間缺乏相關性，這也可能忽略了超重對FA BMD的任何保護作用，這也可能解釋了雙磷酸鹽不能影響FA BMD的正增長。此外，FA的骨密度變化很大，可以受到測量骨密度技術變化的影響。

我們的研究數據為研究糖尿病和骨質疏鬆症的雙磷酸鹽藥物在這一人群中的作用提供了有用的信息。這是一個相對來說沒有得到研究的領域，因此，可獲得的數據非常有限。我們相信我們的研究包含以下優點:

首先，與Dagdelen[6]、Iwamoto[8]和Ikeda[9]的研究相比，我們的研究有更多的患者。

其次，這是第一次對大部分非白人人口，特別是大部分南亞人口進行研究。據我們所知，這是第一個在南亞糖尿病骨質疏鬆人群中進行的研究，研究了使用雙磷酸鹽對骨密度的影響。糖尿病是一種世界性的流行病，在南亞人中尤其普遍。

第三，我們的研究僅僅是第五項關於糖尿病如何潛在影響雙膦酸鹽對絕經後T2DM和骨質疏鬆婦女骨密度的影響的研究。

第四，這是第一個在絕經後糖尿病患者中使用雙磷酸鹽治療的研究，觀察了A1C和BMD在三個部位的相關性:脊柱、髖關節和FA。

表3:我們的研究結果與其他研究的絕經後糖尿病女性在使用雙磷酸鹽後骨密度變化的結果比較

表4:Pearson與3種骨密度(骨密度單位為g/CM)的相關性²)部位和δ BMD變化(∆BMD)相對於基線和隨時間變化的研究對象參數(p<0.01**， p<0.05*)

(NS =無統計學意義)

表5:亞分析研究對象在使用和不使用吡格列酮時的骨密度變化(delta)與兩樣本T檢驗比較

第五，本研究首次對服用吡格列酮的糖尿病患者進行亞組分析，以觀察噻唑烷二酮(TZD)是否會影響糖尿病患者對雙膦酸鹽治療的反應。服用吡格列酮的亞組(n=77)與未服用吡格列酮作為糖尿病治療的一部分的亞組(n=37)相比，使用四年後的BMD沒有明顯變化。

我們的研究結果必須考慮到一定的局限性。本研究為回顧性分析，研究規模不夠大，隨訪時間也不夠長，無法充分評估骨折風險，統計力也不夠強。此外，骨形成和骨吸收的標記也不存在。

我們假設糖尿病持續時間、血糖控製、BMI、晚期糖基化終末產物(AGEs)和氧化應激可能解釋我們研究與其他研究的不同結果。

與FIT研究的患者(11.4年)和Dagdelen研究的患者(7年)相比，我們的糖尿病患者的T2DM持續時間更長(15年)，其他研究沒有報告其研究對象的糖尿病持續時間。

糖尿病持續時間影響絕經後糖尿病女性的骨密度。例如，在Viégas等人[10]的一項研究中，T2DM的持續時間與骨質疏鬆相關骨折相關，在過去5年內診斷為糖尿病的患者中，其持續時間從12.5%增加到診斷超過10年的患者中的32.8%。這與研究表明較高的骨折率與較長的T2DM[11]病程之間的關係一致。

他們的研究證實了脊柱和髖關節的BMI和BMD呈正相關，但FA沒有。與本研究相比，所有研究的基線BMI都是不同的。

AGEs在糖尿病患者中積累，特別是長期積累，影響骨膠原蛋白，並被認為是導致骨脆弱的一個因素[12]。

氧化應激可能促進骨髓脂肪生成的增加，降低由Wnt通路[13]增強的成骨細胞生成。骨細胞產物Sclerostin拮抗Wnt信號通路，抑製成骨細胞[14]。據報道，2型糖尿病[15]患者的硬化蛋白水平較高。因此，糖尿病可能與骨細胞功能和Wnt通路的改變有關，可能導致骨脆弱和骨折風險增加[16]。骨髓脂肪也產生可能直接影響成骨細胞和破骨細胞的因素。在與骨髓脂肪細胞共培養中，成骨細胞活性被抑製[17]，可能是由於釋放遊離脂肪酸[18]。骨髓中的脂肪和其他脂肪倉庫一樣，會產生炎症細胞因子，促進破骨細胞的招募，導致骨質流失[19]。

結果表明，與小梁骨相比，皮質骨的骨轉換是不同的;因此，雙磷酸鹽對這兩種不同骨類型的影響是不相等的。在糖尿病患者中，雙膦酸鹽治療可能會增加小梁骨的骨密度，但對皮質骨的影響較小，在一些研究中腕部骨密度的損失證明了這一點[20]。

我們將我們對患有2型糖尿病的絕經後婦女的研究與Hosking等人對無糖尿病的絕經後婦女(n=1174)的阿侖膦酸鈉對BMD的影響的研究進行了比較。在我們的研究中，前臂骨密度的損失具有統計學意義，在使用阿侖膦酸5年後;這表明雙磷酸鹽可能不會影響FA的骨質流失，對非糖尿病絕經後女性也是如此。

糖尿病是一種以低骨轉換為特征的疾病。抗骨吸收型骨質疏鬆症藥物通過降低破骨細胞活性，從而進一步減緩骨轉換[23]發揮作用。例如，在使用阿侖膦酸鈉和利塞膦酸[24]後的1年內，總骨特異性堿性磷酸酶和尿n端膠原交聯肽(NTX)下降範圍為40-50%。此外，據報道，使用[25]雷洛昔芬後，骨特異性堿性磷酸酶、骨鈣素和c端膠原交聯肽(CTX)降低了30-35%。

我們可以仔細假設，抗再吸收藥物在糖尿病患者中效果不佳，可能會導致帶有微裂紋的老骨堆積，從而增加骨質疏鬆性骨折的風險[26-30]。一些報道表明，非典型轉子下骨折可能與使用雙磷酸鹽有關，在[29]糖尿病患者中可能增加。由於傳統上雙磷酸鹽已被用於骨質疏鬆症的治療，而雙磷酸鹽在糖尿病患者中的應用研究結果相互矛盾，因此有必要對絕經後糖尿病骨質疏鬆患者進行更大規模的前瞻性研究，以澄清是使用合成代謝藥物如太aparatide還是使用RANK配體抑製劑;在這組患者中，denosumab (Prolia)用於治療骨質疏鬆症是一種較好的治療方式。

結論

我們的研究表明，服用雙磷酸鹽平均3.72年的絕經後糖尿病患者，脊柱和髖關節的骨密度有所增加。另一方麵，我們的研究確實證明了FA的骨密度有非常顯著的下降。這是迄今為止關於這一主題的第五項研究，鑒於之前的一些研究得出了無數的結果，人們可以得出這樣的結論:非常有必要進行更大規模的、控製良好的研究，以確認或質疑這些結果。

在絕經後的糖尿病婦女FA中，雙磷酸鹽似乎不能有效地防止骨質流失。在抑製絕經後糖尿病婦女骨質疏鬆症的骨礦物質損失方麵，應該進行大量的前瞻性研究來比較合成代謝藥物Forteo, Rank配體抑製劑:Prolia與抗再吸收療法的療效。由於這項研究的結果，我們建議負重鍛煉，特別是FA，以減少絕經後糖尿病患者的骨質流失。

確認

沒有收到資金。作者承認每個人都對手稿做出了重大貢獻。作者在此確認，除400字以下的摘要外，該手稿及其任何部分均未出版或正在考慮在其他地方出版。沒有經濟或其他關係會導致利益衝突

信息披露

作者沒有什麼可透露的。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Sachmechi I, Ahmed S, Joseph J, Reich D, Cardinal L等。(2015)阿侖膦酸鈉對絕經後2型糖尿病患者骨密度的影響。Int J endoc Metab Disord 1 (1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-548X.103

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出版的曆史:

收到日期:2015年4月10

接受日期:2015年3月23日,

發表日期:2015年5月28日