藥物研究與開發-福申科學

全文

研究文章
對確診為COVID-19的住院患者的觀察性隨訪研究，以評估用於治療該疾病的藥物治療的有效性。COVID-19注冊表

Lavin-Alconero L1、2 *Bautista-Blazquez一2Nogueiras-Alvarez R2Valencia-Lopez D2Cuellar-Gomez D2Vaca-Recalde毫克2Alonso-Gomez B2Mazon-Marana我1 - 3Gonzalez-Samperio C1 - 3Gimenez-Poderos T1，4戈麥斯D4Vega-Gil N1、2Garcia-Saiz毫米1 - 3

1Marqués de Valdecilla研究所(IDIVAL)， Cardenal Herrera Oria，桑坦德，坎塔布裏亞
 2臨床藥理學，Marqués西班牙坎塔布裏亞桑坦德德de Valdecilla大學醫院
 3.Valdecilla- idival臨床試驗機構，Marqués西班牙坎塔布裏亞桑坦德de Valdecilla大學醫院
 4法瑪西亞醫院，Marqués西班牙坎塔布裏亞桑坦德德德瓦爾迪西亞大學醫院

*通訊作者:Lavin-Alconero L, Marqués de Valdecilla研究所(IDIVAL)， Cardenal Herrera Oria，桑坦德，坎塔布裏亞，西班牙電子郵件:lucialavinalconero@gmail.com


摘要

背景:在大流行的最初幾個月(2020年3月至4月)，根據監管機構授權的可用治療方法，進行了一項實用的、非商業的臨床調查，以確認COVID-19住院患者的臨床狀況和嚴重程度。

方法:設計了一項關於covid -19感染患者的授權後觀察研究。該研究是一項基於登記的患者隊列研究。

主要目的是評估納入患者的治療反應和恢複，並了解死亡的原因。

對數據進行描述性分析，使用均值和標準偏差為定量變量，頻率為定性變量。

該方案已在臨床試驗NCT04347278和歐洲藥物流行病學和藥物警戒中心網絡EUPAS34551中注冊。

結論:在大流行的早期階段，關於COVID-19患者有效治療的知識有限。因此，該研究方案旨在結合不同醫學專家對疾病的觀點，記錄變量，有助於了解COVID-19患者的臨床演變，並製定有效的治療策略。

關鍵字

SARS-CoV-2;住院;品質生活;注冊表;治療


背景

西班牙藥品和衛生產品管理局(AEMPS)與歐洲機構、EMA和世界其他機構的專家一起，持續監測關於治療COVID-19的藥物使用的所有數據。由於世界各地產生了大量的數據、通信和出版物，這是一個不斷變化的情況。在2020年3月至4月的第一波大流行期間，隻有部分、初步，有時隻有在體外甚至可以得到一種或另一種產品療效的自相矛盾的數據，因此，在可能的情況下，優先進行臨床研究，既能獲得有用的知識，又能提供合理的替代治療方法。

擬議的藥物已在AEMPS中得到反映，並被納入2020年3月和6月由衛生部和各科學學會[1]編製的技術文件“COVID-19的臨床管理:醫療”中。該文件的主要目標是該疾病的臨床管理、預防和控製，並進行了幾次修訂:

18.05.2020:對現有的醫療方法進行了修改，並調整了定義。

18.06.2020:糾正了COVID-19的治療考慮因素，調整了隔離管理。

此外，對於藥物治療，在設計方案時考慮到住院成人管理的以下目標:

初步評估和住院考慮

a.對於症狀輕微的患者，建議從症狀出現開始，家中隔離最長10天。臨床隨訪由他們各自的初級保健醫生監督。

b.重症病例的早期發現是優化個性化治療、提高重症患者入重症監護的關鍵。

嚴重程度評估

根據ATS/IDSA和CURB65量表評估肺炎嚴重程度。

通過生命體征評估患者的臨床穩定性，每8小時監測一次生命體征，直至臨床穩定。

治療策略

雖然沒有證據表明COVID-19感染的有效治療，但目前現有的治療建議記錄在表1中。

症狀 x射線/ CT胸腔 治療 方法
輕度:
沒有低氧血症，沒有呼吸窘迫		 不適用於風險人群 症狀(1) 除高危人群外，出院回家
結果與肺炎相符 SARS- CoV-2的特異性治療*(1) 監視/家庭承認
溫和的:
低氧血症和/或中度呼吸窘迫		 正常的 症狀(1) 未經抗病毒治療而入院
滲透 SARS- CoV-2的特異性治療*(1) 住院並考慮抗病毒治療
嚴重(ICU):
嚴重低氧血症，嚴重呼吸窘迫，外貌不佳		 浸潤 SARS- CoV-2的特異性治療*(1) 合並抗病毒治療入院。
考慮有同情心的使用。
1:當懷疑細菌合並感染或感染時，經驗性抗生素治療。

表1:治療建議。

治療SARS-CoV-2呼吸道感染的現有治療方法(AEMPS)涉及用於治療SARS-CoV-2感染的特定治療方法的可用性和獲取條件[2-4]。除了建議的治療策略外，還考慮將其納入臨床試驗，作為抗病毒治療的替代方案，並考慮通過簽署知情同意書獲得同情使用或超適應症使用的某些藥物。

可用的治療方法與曾用於治療COVID-19呼吸道感染的藥物相對應。可用的藥物有:瑞德西韋、洛匹那韋/利托那韋、氯喹/羥基氯喹、托西單抗、薩羅單抗、魯索利替尼、Siltuximab、Baricitinib、Anakinra、幹擾素β - 1b和幹擾素α - 2b[6]。

自2020年3月19日首次發布至2020年5月22日，有關可用治療方法的信息修改了8次[1]。

由於在大流行之初對COVID-19療法的認識有限，建立治療指南和確定預後臨床變量的必要性至關重要。因此，製定這一議定書的目的是建立新的戰略，以彌補當時知識的缺乏。

研究的目的和目的
主要目標

在常規臨床實踐中，對SARS-CoV-2感染住院患者(COVID-19患者)使用的藥物治療的療效，從第一波感染期間的臨床穩定性、恢複和死亡率方麵進行了測定。

二級目標

議定書中研究的次要目標如下:

i.確定可能的危險因素或藥理學效應的修飾因素，如人口統計學特征、共病或潛在病理和伴隨用藥。

2獲得了關於這些藥物使用模式(劑量、治療時間和根據衛生部技術文件使用)的信息。

3對所使用藥物的不良影響進行了鑒定和量化。

iv.記錄其他治療效果數據，如入院和/或重症監護病房(ICU)住院時間和最大嚴重程度。

v.對未使用方案中描述的任何藥物治療的SARS-CoV-2陽性患者進行了識別，並確定了他們的演變。

vi.評估患者康複/出院後感知的生活質量。

研究方法
研究設計

SARSCoV-2感染(COVID-19)患者的授權後觀察研究這項研究包括了住院和治療的患者隊列，並采取了患者登記處的形式。

研究人群

研究對象是被診斷為COVID-19的人，他們在大流行的第一波浪潮中作為住院患者或ICU入住醫院中心。

入選標準

a.任何年齡和性別的患者，包括未成年人和孕婦。

b.根據衛生當局和臨床實踐製定的臨床和微生物標準(根據“技術文件”進行了修改)診斷為COVID-19的住院患者。COVID-19的臨床管理:2020年3月版的醫院護理”)[1]。

c.為治療COVID-19疾病而接受任何特定治療的患者(根據《技術文件》)。COVID-19的臨床管理:衛生部2020年3月版的醫療治療”，以及AEMPS的“SARS-CoV-2呼吸道感染管理可用治療方法”)[1]。

d.入院但未接受治療治療COVID-19感染的患者。

排除標準

a.不願按要求給予知情同意的患者。

b.入選患者符合所有納入標準，不符合任何排除標準。

c.倫理委員會被要求放棄對納入回顧性數據的同意。然而，通過電話口頭詢問患者是否希望繼續研究，以及他/她是否同意回答入院後6個月至1年隨訪問卷中的問題。

描述的治療

根據西班牙衛生部最新文件[1]收集的關於納入患者治療的數據。治療包括:洛匹那韋/利托那韋;羥氯喹或氯喹;幹擾素Beta1B或幹擾素阿爾法2B;Remdesivir;靜脈注射免疫球蛋白;叫;Sarilumab;全身皮質類固醇，最後是阿納金拉。

研究變量:主要(響應)變量為:

a.對治療的反應和反應的時間(從開始治療開始)。

b.反應評估:充分的治療反應意味著使用以下標準評估治療後3-4天達到臨床穩定:

c.恢複和恢複時間(從開始治療開始)

d.恢複評估:患者症狀消失，且連續兩次pcr陰性分離時間至少為24小時。

e.死亡率(原因)和死亡時間(從開始治療起)。

暴露變量:住院期間接受的COVID-19特定治療:藥物、方案/劑量、每種藥物的開始日期和結束日期。

其他變量:這包括(s);

•人口統計數據:性別、年齡、種族。

•患者表現出症狀的開始和結束日期(特別是發熱、咳嗽、呼吸困難、乏力、肌痛/關節痛或其他非典型症狀)。

•診斷:標準(臨床和/或微生物)和日期。收集每個患者的鼻咽拭子或其他呼吸道樣本PCR的日期和結果，或未來將進行的其他病原學診斷檢測。

•住院:入院時的嚴重程度(根據表1所示水平)和住院時間(天)。

•ICU住院:入院時的嚴重程度、入院標準、ICU住院時間、是否需要機械通氣、血管加壓藥、ECMO和其他並發症。

•這些疾病的基本藥物治療。

•實驗室參數:生物化學，血細胞計數，氣體測量，免疫化學;特別參考預後或嚴重程度指標，如鐵蛋白、乳酸、d -二聚體、降鈣素原、IL-6。

•微生物參數:除了SARS-CoV-2的特異性參數(PCR、IgM、IgG、Ag)外，還有其他病毒的血清學和培養結果。

•診斷性成像檢查:放射模式。

•對所接受治療的疑似不良反應:類型、日期、嚴重程度、先前知識和結果。

•關於住院期間和康複後獲得護理的生活質量問卷:SF-36。

工作計劃(表2)

收集數據 選擇
(確診後±5天)		 在住院治療 出院 後續訪問(s)
(在出院後的6個月內)
如適用，HIP/CI的簽名 x
包含/排除標準 x
人口統計數據和曆史 x
臨床資料:症狀、檢查、嚴重程度 x x x x
實驗室數據 x x x x
輻射數據 x x x x
治療研究 x x x
臨床演變評估:穩定、恢複或死亡 x x x
住院 x
調查問卷 x
伴隨藥物 x x x x
不良事件 x x x

表2:工作計劃。

參與受試者的倫理問題與保護

這項研究是根據18國通過的《赫爾辛基宣言》的原則進行的th世界醫學大會於1964年在芬蘭赫爾辛基舉行，並在東京(1975年)、威尼斯(1983年)、香港(1989年)、南非(1996年)、愛丁堡(2000年)、華盛頓(2002年)、東京(2004年)和首爾(2008年)和巴西(2013年)進行修訂;以及在歐洲和西班牙生效的法律法規。

由於該研究是在臨床實踐常規條件下進行的，它對患者沒有任何直接的醫療利益或風險，因為它不涉及他們的治療方法的任何改變，也不涉及他們日常活動的其他方麵。

盡管在出院後6個月進行電話訪問時要求患者口頭同意，但在進行本研究時仍獲得了知情同意棄權。

為了保證參與研究的患者數據的機密性，隻有研究人員及其合作者團隊、執行監測任務的主辦方代表、在研究提交審計時的審核員、倫理委員會和衛生當局才能訪問數據。

所有參與主體的個人數據的處理、通信和轉移將遵守5 .《組織法3/2018》的規定th關於個人數據保護和數字權利保障，以及歐洲議會和27國理事會第(EU) 2016/679號法規的適用th2016年4月關於數據保護。

在研究過程中，所有與研究相關的文件都存放在中心的安全區域。包含患者可識別數據的文件由調查人員負責，用於數據收集或分析的文件均不包含患者可識別數據。該研究生成的數據庫不包含任何患者識別信息。因此，無法識別患者，因為該數據庫不包含患者姓名首字母、曆史編號或與這些患者相關的任何其他識別信息。

本研究的表現不影響被研究藥物的處方習慣。這些藥物是根據臨床實踐在特殊情況下開出的。

不良反應的管理和報告

研究發起者根據以下標準和定義報告了在研究中檢測到的疑似嚴重意外不良反應:

不良反應

毒性反應:對一種具有毒性和非預期的藥物的反應，其劑量通常用於預防、診斷或治療疾病，或用於恢複、糾正或改變生理功能本術語還包括藥物依賴、濫用和誤用所造成的所有有害臨床後果，包括在授權條件以外使用所造成的後果和用藥錯誤所造成的後果。

嚴重不良反應

任何導致死亡、可能危及生命、需要患者住院或延長現有住院時間、導致嚴重或持續殘疾或喪失能力、或構成先天性異常或出生缺陷的不良反應。出於報告目的，即使不符合上述標準，也被認為是醫學上重要的疑似不良反應，如使患者處於危險中或需要幹預以防止上述任何結果的不良反應，也將被視為嚴重不良反應。同樣，為了報告目的，所有疑似通過藥物傳播的傳染性因子都將被視為嚴重。

意想不到的不良反應

任何不良反應的性質、嚴重程度或後果與技術資料表中描述的信息不一致的。

通知是通過衛生保健專業人員(黃卡)自發通知的通常渠道向相應自治社區的藥物警戒中心發出的，可能是:

•紙質通知，通常的通知形式，即發送到上述中心的黃色卡片。

•通過網頁https://www進行在線通知。notificaam .es/遵循其中提供的說明。

在任何一個案例中，它都聲明通知來自一個EPA，並注明其來自的研究的名稱和代碼。

監測和數據管理

數據收集表格是REDCAP(研究電子數據捕獲)，它的係統允許項目研究人員輸入數據。病例記錄說明與研究方案一致。screen n平台人員按照研究批準的監測方案，確保數據質量，進行數據評審或監測過程。

保密

根據歐洲議會和理事會2016年4月27日關於個人數據處理方麵的個人保護和此類數據的自由流動的法規(EU) 2016/679以及相關的當地法律處理個人數據。為研究收集的數據通過字母數字代碼進行識別，這樣就不可能識別患者。隻有參與研究的研究者和授權人員可以訪問該代碼，並僅為研究目的使用該信息。所有生成的數據都以匿名形式記錄在CRF中。

的利益衝突

我們沒有利益衝突要公開。

確認

本研究是在COVID-19大流行初期設計的，因此，我們感謝醫護人員在研究發展過程中的所有支持、合作和努力，感謝IDI-REM-2021團隊:MARIA ANGELES DE COS COSSIO(臨床藥理學專家)，MARIA BLANCA SANCHEZ SANTIAGO(臨床藥理學專家)，MARCOS LOPEZ HOYOS(免疫學專家)，JAVIER CRESPO GARCIA(消化係統專家)，JOSE MANUEL OLMOS MARTINEZ(內科專家)，JOSE LUIS HERNANDEZ HERNANDEZ(內科專家)，BORJA SUBERVIOLA CAÑAS(重症監護專家)，CARMEN FARIÑAS ÁLVAREZ(傳染病專家)JOSE MANUEL CIFRIAN MARTÍNEZ(肺學專家)JORGE CALVO MONTES(微生物學專家)。


參考文獻

  1. AEMPS (2020) COVID-19的臨床管理:醫院護理。衛生部。
  2. AEMPS(2020)可用於管理SARS-CoV-2呼吸道感染的治療方法。Española衛生藥品和產品局。［Ref。］
  3. 世界衛生組織(2020年)《疑似新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染時嚴重急性呼吸道感染的臨床管理:臨時指南》，2020年1月28日。誰。［Ref。］
  4. 美國疾病控製與預防中心(2020年)在2019冠狀病毒病(COVID-19)大流行期間對醫護人員的臨時感染預防和控製建議。疾病預防控製中心。［Ref。］
  5. 陸宏(2020)新型冠狀病毒(2019-nCoV)的藥物治療選擇。生物科學進展14:69-71。［Ref。］
  6. Ying L(2020)一項隨機、開放、對照研究，評估洛匹那韋/利托那韋治療2019年新型冠狀病毒感染(COVID-19)住院患者的療效和安全性。中國臨床試驗注冊中心ChiCTR2000029308。［Ref。］

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Lavin-Alconero L, Bautista-Blazquez A, Nogueiras-Alvarez R, valenia - lopez D, Cuellar-Gomez D等(2021)對確診為COVID-19的住院患者進行觀察性隨訪研究，以評估用於治療該疾病的藥物治療的有效性。COVID-19注冊表。中國醫藥科學進展7(2):dx.doi.org/10.16966/2470-1009.166

版權:©2021 Lavin-Alconero L，等人。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

  • 收到日期:2021年9月17日,

  • 接受日期:2021年10月15日,

  • 發表日期:2021年10月21日,