圖1:Eplerenone分子[1]的結構。
全文
艾琳İlayda Deniz＊Cuneyt ToprakGokay槍
世界醫藥研發部İlaç聖維酒A.Ş。,伊斯坦布爾,土耳其*通訊作者:Elin İlayda Deniz，世界醫藥研發部İlaç San ve Ticaret A.Ş。,伊斯坦布爾,土耳其,電子郵件:ilayda.deniz@worldmedicine.com.tr
目的是觀察和改善BCS II類原料藥依普利酮的幹造粒和濕造粒工藝的釋藥效果。以輝瑞製藥公司Inspra 50mg薄膜包衣片為對照品，比較幹製粒產品和濕製粒產品的溶出度。研究了濕法製粒工藝對50 mg依普利酮薄膜包衣片溶出度的影響。幹製粒產品f2相似因子為44.93，濕製粒產品f2相似因子為60.62。結果表明，濕法製粒產品的溶出速率比幹法製粒產品的溶出速率更符合規格要求。研究了不同製粒工藝對溶出率的影響。
濕法造粒;幹燥造粒;解散;Eplerenone
Eplerenone是一種選擇性醛固酮受體拮抗劑(SARA)，用於治療因醛固酮升高引起的頑固性高血壓引起的慢性心力衰竭和高血壓患者，CAS注冊號107724-20-9。依普利烯酮的分子式和分子量為C24H30.O6和414.49分別為[1]。
在生物製藥分類係統(BCS)中，依普利酮是ii類活性藥物成分(API)[2]。本品為灰白色至白色粉末，可溶於二氯甲烷，微溶於甲醇，不溶於水。Eplerenone分子結構如下圖1所示。依普利酮在市場上以片劑的形式出現，劑量分別為25mg和50mg，由輝瑞公司提供，分別為Inspra 25mg膜包衣片和Inspra 50mg膜包衣片。
在機械力或粘合劑的幫助下將小顆粒結合形成顆粒，在製藥工業中稱為造粒。這對於提高原料藥的最終效用和控製活性成分的釋放速率具有重要意義。造粒的目的可以描述如下;改善混合物的流動特性，製備不隨時間分散的均勻混合物，改善壓實[3]。幹製粒和濕製粒是固體製劑最常見的製粒方法。
幹造粒是在不使用液體溶液的情況下形成顆粒。該工藝適用於對濕熱敏感的產品。它可以通過兩種方式完成:段塞壓縮或壓實。段塞壓片工藝是通過壓碎片劑(蜂窩狀塊)，以製成流動性不適合壓片製粒工藝的粉末混合物。壓實機是用兩個輥將粉末壓實，得到成條的蜂塊煤並進行研磨而獲得顆粒的過程[4,5]。
濕造粒是在粉末中加入液體溶液形成顆粒。用於造粒的溶劑應是揮發性的，如水、乙醇和異丙醇。該工藝通過將輔料與原料藥結合，減少了分離的可能性。這種方法對配方的流動性更好。濕製粒的優點是它是一種健壯的工藝，適合於大多數化合物，而不是幹製粒。低剪切造粒、高剪切造粒和流化床造粒是造粒的類型。方法的選擇取決於原料藥和輔料的理化性質、所需的流動和釋放性質[4,5]。
考慮到市場上近40%的藥物和90%的處於研發階段的藥物在水中溶解度較差，溶解即藥物釋放是生產藥物和開發藥物新配方的關鍵現象之一[6,7]。固體劑型的藥物溶出應以適當的方式發生，並可表示為藥物溶出量作為試驗時間的函數。兩者之間相似度的標準在體外溶出度曲線由藥物評價與研究中心(CDER)和歐洲機構(EMEA)的人類藥物評價單元定義為相似因子(f2)。一般來說，f2值大於50(50-100)表明溶出曲線相似。影響溶解的因素有以下幾點;(8 - 10)
➤溶解度,
➤多態形式,
➤粒子大小,
➤藥物劑型[8]中的劑量，
➤表麵活性劑，
在確定製劑[11]的物理穩定性極限時，考慮了表麵活性劑對溶解的影響。十二烷基硫酸鈉(SLS)作為陰離子表麵活性劑，在固體劑型[12]中用作潤濕劑。十二烷基硫酸鈉對溶出速率[13]有增加作用。
配方中所包含的活性物質和輔料，其功能和供應商見表1[12]。幹法和濕法造粒采用相同的單位公式，可以清楚地看到不同生產方法對溶出曲線的影響。由於對溶出率增加有影響的關鍵物質是SLS，為了對兩種方法的結果進行公平的比較，在已開發產品的濕製粒和幹製粒中SLS的用量都與對照品中的用量相同。
| 材料 | 單元公式*(毫克) | 函數 | 供應商 |
| 活性物質 | |||
| Eplerenone | 50.00 | 活性物質 | MSN |
| 賦形劑 | |||
| 乳糖一水 | 71.40 | 稀釋劑 | MEGGLE |
| 十二烷基硫酸鈉 | 1.70 | 表麵活性劑 | HUNSTMAN |
| Croscarmellose鈉 | 8.50 | 分解質 | 杜邦公司 |
| Hypromellose | - | 粘結劑 | COLORCON |
| 微晶纖維素 | - | 填充劑 | 杜邦公司 |
| 滑石 | - | 潤滑劑 | LUZENAC |
| 硬脂酸鎂 | - | 潤滑劑 | 彼得格雷文寫 |
| 核心的平板電腦重量 | - | ||
| Opadry黃色 | 10.00 | 塗層劑 | COLORCON |
| 純水1 | - | - | - |
| 覆膜片重量 | - | ||
表1:依普利酮50毫克薄膜包衣片的配方。
1在成品中沒有發現。
＊根據公司規定，我們不能分享單位公式。
采用兩種不同的方法對50 mg埃普利烯酮薄膜包衣片的處方進行了研究;幹製粒是試驗1濕製粒是試驗2。在同一單位配方中采用了幹法和濕法造粒方法。以50 mg薄膜包衣片為對照品。
試驗1
埃普利烯酮、乳糖一水、交聯氨基纖維素鈉、羥丙纖維素和avel PH-102用0.6 mm篩過篩，在Qubic混合器中以60轉/分混合15分鍾。十二烷基硫酸鈉用0.6 mm篩過篩，加入第一次混合液中攪拌10分鍾。滑石粉和硬脂酸鎂用0.5 mm篩過篩，分別加入第二種混合物中，混合3分鍾。段塞壓縮分別采用壓縮、破碎和壓縮片劑的方法。Opadry yellow是羥丙基甲基纖維素(HPMC)為基礎的膜塗材料，在純淨水中製備分散液用於塗層過程，在500轉/分混合30分鍾。按照其規格進行壓縮的芯片塗上Opadry黃色分散體。薄膜塗布直到塗布完成10毫克。工藝流程圖如圖2所示。
圖2:幹製粒法(SLUG壓縮法)流程圖。
試驗2
在高剪切造粒機中混合埃普利烯酮、一水乳糖、交聯纖維素鈉、微晶纖維素和羥丙纖維素。十二烷基硫酸鈉溶於純淨水。造粒是通過向混合粉末中加入溶液來完成的。濕顆粒在45°C流化床幹燥器中幹燥。用紅外水分分析儀檢測幹燥值損失不大於3%。幹顆粒用0.8 mm Frewitt篩進行篩分。將微晶纖維素添加到幹顆粒中，在Qubic混合器中以60轉/分鍾的速度混合10分鍾。滑石粉和硬脂酸鎂用0.5 mm篩分，依次加入幹顆粒中，分別混合3分鍾。芯片按其規格進行壓縮，並塗上10mg的Opadry黃色分散體。工藝流程圖如圖3所示。
圖3:濕法製粒法流程圖。
在研究範圍內，分別對采用幹法製粒和濕法製粒兩種不同方法生產的對照品英斯帕50mg膜包衣片和埃普利烯酮50mg膜包衣片進行溶出度測試。根據歐洲藥典(EP)專著2.9.3，溶出色譜條件如表2所示。依普利烯酮含量測定方法參照歐洲藥典(EP)專著2.2.25。說明書是“在30分鍾內至少完成80%的標簽聲明”[14,15]。
| 使用設備 | 紫外分光光度計 |
| 波長 | 紫外線,245海裏 |
| 溶解介質 | 0.1 N鹽酸 |
| 溶解介質體積 | 1000毫升 |
| 溶解介質溫度 | 37±0.5ºC |
| 攪拌速度 | 50轉 |
| 裝置 | 踏板 |
| 時間 | 30分鍾 |
表2:色譜條件。
參考產品、幹製粒產品和濕製粒產品溶出率曲線結果分別見表3和表4。此外，還比較了參考產品的溶出速率分布vs．幹燥造粒產品及參考產品溶出率曲線的比較vs．濕法製粒的產品分別見圖4和圖5。
圖4:對照品溶出速率曲線的比較vs．幹燥造粒應用產品。
圖5:對照品與濕製粒產品溶出率曲線的比較。
| 時間(分鍾) | 0 | 5 | 10 | 15 | 20. | 30. |
| 產品(%) 依普利酮薄膜包衣片50毫克 |
0．0 | 38.96 | 62.62 | 66.41 | 76.02 | 80.85 |
| 參考產品(%)Inspra膜包衣片50毫克 | 0．0 | 29.51 | 67.42 | 84.72 | 91.66 | 96.21 |
表3:參考產品和幹製粒應用產品溶出速率曲線的結果。
| 時間(分鍾) | 0 | 5 | 10 | 15 | 20. | 30. |
| 產品(%) 依普利酮薄膜包衣片50毫克 |
0．0 | 35.23 | 73.29 | 88.47 | 101.12 | 104.71 |
| 參考產品(%)Inspra膜包衣片50毫克 | 0．0 | 31.16 | 70.17 | 85.59 | 92.51 | 96.54 |
表4:參考產品和濕法製粒應用產品溶出速率曲線的結果。
結果應根據“30分鍾內至少80%的標簽聲明”的規範考慮。根據表3的結果，96.54%的對照品在30分鍾內溶解。而80.85%的幹燥製粒產品在30分鍾內溶解。即使符合標準，也不能接近參考產品96.54%的溶出率，這是不理想的情況。參考產品溶出速率曲線的比較圖與幹燥造粒應用的產品在剖麵上差異明顯。結果表明，f2相似係數(44.93)不合適。
濕法製粒應用產品溶出率結果如表4所示，104.71%的產品在30分鍾內溶出，96.54%的參考產品在30分鍾內溶出。隨著濕法製粒製劑溶出度的增加，與對照品的f2相似因子也增大，為60.62。
通過比較濕法製粒和幹法製粒的溶出度，考察濕法製粒對50 mg依普利酮薄膜包衣片溶出度的影響。將產品的溶出率結果與對照品溶出率進行比較。幹燥製粒產品30分鍾溶出度為80.85，濕製粒產品30分鍾溶出度為104.71。幹製粒產品和濕製粒產品的相似因子f2分別為44.93和60.62。結果表明，濕法製粒製劑的釋藥方式較幹法製粒製劑更適宜。研究表明，除了溶解度、多態形式、顆粒大小、藥物劑型中含量和表麵活性劑的影響外，不同的製造工藝對溶出率也有顯著影響。
該研究得到了世界醫學İlaç San的支持。ve TicaretŞ。
- 依普利酮藥物主文件，MSN，版本:PL/AP-ROW/03/09-15。
- Khames A(2019)埃普利烯酮納米乳液體固體的配方和表征，這是一種具有更高釋放率和提高生物利用度的口服給藥係統。製藥學11:40。［Ref。］
- 奧爾頓ME，泰勒MG(2007)奧爾頓的藥劑學:藥物的設計和製造理查德·道金斯丘吉爾利文斯通版，英國410-417。［Ref。］
- Jannat E, Al Arif A, Hasan MM, Zarziz AB, Rashid HA(2016)造粒技術及其更新模塊。醫藥創新5:134-141。［Ref。］
- Parikh DM(2009)製藥造粒技術手冊，第三版。泰勒和弗朗西斯，英國。［Ref。］
- Butt S, Hasan SMF, Hassan MM, Alkharfy KM, Neau SH(2019)直接壓縮瑞舒伐他汀鈣片，提供親水和膠束增溶作用，提高溶出率和藥物釋放程度。沙特製藥J 27: 619-628。［Ref。］
- Cascone S(2017)釋藥曲線的建模和比較:溶出方法的影響。中國生物醫學工程學報(英文版)［Ref。］
- Costa P, Sousa Lobo JM(2001)溶出曲線的建模和比較。中國藥理學雜誌13:123-133。［Ref。］
- 美國藥典大會(2009)美國藥典[和]國家處方集。卷2。美國藥典大會，美國。
- 美國fda (2009) Q8 (R2)藥物開發。［Ref。］
- Taylor Jr PW, Wurster DE(1965)潑尼鬆龍某些結晶形式的溶解動力學II:低濃度十二烷基硫酸鈉的影響。藥學雜誌54:1654-1658。［Ref。］
- Rowe RC，美國藥劑師協會(2009)藥物輔料手冊。6th版，藥學出版社，英國651-652。［Ref。］
- Levy G, Gumtow RH(1963)某些片劑配方因素對有效成分I11溶出率的影響。藥學雜誌52:1139-1144。［Ref。］
- 歐洲委員會(2010)歐洲藥典。第7版，歐洲委員會，法國。［Ref。］
- USFDA (2011) Q4B附錄7 (R2)溶解試驗通章。［Ref。］
在此下載臨時PDF
文章類型:研究文章
引用:Deniz Eİ， Toprak C, Gün G(2021)研究幹造粒和濕造粒對研製的含依普利酮薄膜包衣片溶出譜的影響。中國醫藥科學進展7(2):dx.doi.org/10.16966/2470-1009.164
版權:©2021 Deniz Eİ，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。
出版的曆史: