文摘

Papulopustular皮疹發生在80%的病人接受表皮生長因子受體抑製劑治療癌症。局部維生素K1,磷酸酶抑製劑,可以減少表皮生長因子受體inhibitor-induced皮疹。這初步安全研究評估一種新型局部0.1%維生素K1產品潛在的患者使用表皮生長因子受體inhibitor-induced皮疹。十個健康受試者局部應用0.1%維生素K1健康和膠帶剝離皮膚每12小時5劑量。維生素K1的ELISA測定血清和血漿(0)26日和50個小時。維生素K1水平範圍介於0到8.22 ng / ml。雙變量相關分析顯示平均維生素K1濃度和時間沒有關聯關係(r = 0.008, p = 0.930)。利用一係列維生素K1濃度(2.5到100 ng / ml),包含超過水平在我們的健康受試者,發現我們評估能力的維生素K1扭轉cetixumab-induced表皮生長因子受體抑製A549肺癌細胞。維生素K1沒有顯著改變phosphorylated-Epidermal cetuximab-treated細胞生長因子受體水平(p > 0.670)。總之,係統性維生素K1水平100 ng / ml不會幹擾表皮生長因子受體抑製劑治療。 Our next step is to test the effectiveness of our 0.1% topical VK1 formulation for Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor-induced rash in patients receiving epidermal growth factor receptor inhibitor therapy in a randomized, placebo-controlled, blinded study.

關鍵字

表皮生長因子受體抑製劑;皮疹;維生素K1;局部

介紹

表皮生長因子受體抑製劑(EGFRI)療法是一種常見的和成功的癌症治療,通常結合化療[1]。接受這些療法的病人通常經驗皮疹,瘙癢,溫柔和毛囊炎症(毛囊炎)、腹瀉和其它症狀[2]。特點papulopustular皮疹發生在75 - 90%的患者接受EGFRI治療(如西妥昔單抗和埃羅替尼)[3],通常存在劑量依賴的相關性,通常呈現在前2周的治療[3 - 5]。皮疹的不適和外貌會影響患者的生活質量,堅持治療(3 - 6)。利益在這個papulopustular皮疹增加了隨著時間的推移,由於其可能與治療反應和患者生存的關係。這些數據被坎寧安D首次報道,等。[7]隨後進行了一項薈萃分析Perez-Soler R, et al .(8、9),得出的結論是,皮疹可以代孕EGFR-targeted代理人有效抑製和活動的標誌。一些出版物進一步支持這些薈萃分析結果[3,10 - 14]。因此,需要管理EGFRI-induced皮疹以更優的方式是十分必要的。

當前的管理方法EGFRI-induced皮疹主要是控製症狀[3、10 - 12、15 - 17]。治療需要緩解身心不適,尤其在癌症晚期患者預後不良,是大量的[16]。調查人員評估一係列的治療幹預措施來管理EGFRI-induced皮疹,包括口服和外用抗生素,局部或全身皮質類固醇,局部類維生素a,抗組胺藥,普瑞巴林(14 3,9日,17 - 19)。然而,最少這些療法的成功表明不同的底層機製EGFRI皮疹而粉刺或過敏反應。科學證據支持一個核心作用的表皮生長因子受體信號在皮膚角質細胞維持體內平衡和其他潛在的潛在機製EGFRI-induced皮疹[20]。

維生素K,組成的脂溶性維生素維生素K1 (K1),甲基萘醌類(K2)和甲萘醌(K3)是參與凝血級聯激活表皮生長因子受體EGFRrelated磷酸酶的抑製作用。維生素K1 (VK1)是一種天然的模擬合成維生素K3。由韓亞生物科學研究的研究發現,0.1%甲萘醌局部乳液最容忍0.2%和0.05% [21]。臨床試驗進行0.1% VK1局部治療EGFRI-induced皮疹有預防和治療適應症的積極成果。在預防設置,0.1% VK1奶油的強度和頻率降低cetuximab-induced皮膚毒性的癌症患者在兩三個研究[16,22 - 24]。治療,改善皮膚毒性的報道在斯洛文尼亞和意大利這兩個研究小組(15、17)。因為先前發表的研究中使用的局部VK1奶油不可用在美國,我們的團隊製定一個局部0.1% VK1產品演示了使用一個最小滲透率體外豬皮膚模型[25]。在目前的調查,我們進行了一次在活的有機體內在健康人體藥代動力學研究中使用這個局部製定評估係統性VK1的滲透和產品的耐受性。為了進一步證實產品的安全,我們探索潛在的這些係統性VK1水平扭轉cetuximab-induced EGFR抑製肺癌細胞。

材料和方法

研究人口和設計

兩階段,藥代動力學試驗研究了查普曼大學製度審查委員會批準,羅切斯特大學研究對象審查委員會。所有受試者知情同意提供。我們評估的係統性吸收VK1從局部應用0.1%在10名健康受試者VK1產品。因為皮膚炎症可以改變物質應用於皮膚的吸收速度,我們評估係統性吸收的程度的局部VK1產品在健康的皮膚和皮膚發炎。在階段1中,學科應用產品在前臂內側的皮膚每12小時5應用程序(圖1)。指尖單元技術被用來規範局部的應用產品。血液樣本(即。收集、血清和血漿)在三個時間點:1)基線(VK1啟動之前的應用程序);2)兩個小時後第三個應用程序(即。26小時);和3)兩個小時後應用(即第五。,50個小時)。兩周後,在第二階段,皮膚炎症誘導相反的前臂使用膠帶剝離法(26、27)。 Briefly, tape stripping was performed ten times on an 8 × 4cm²區域(即。~ 2% BSA)使用透明膠帶(蘇格蘭810年魔術膠帶,3 m公司,聖保羅,MN) [-]。主題應用0.1% VK1產品內部前臂上的膠帶剝離皮膚每12小時5應用程序以同樣的方式作為第一階段。收集血液樣本階段1中所描述的。在每個血液集合,血清收集管5毫升海溫和等離子體5毫升K2-EDTA管。對血清、血液凝結的30分鍾到兩個小時在室溫下或隔夜在4°C血清和血漿被離心分離,整除,凍結在-80°C。

圖1:藥代動力學試驗研究設計。
這個圖表顯示了VK1應用程序的時間和血液集合在健康皮膚(第一階段)和膠帶剝離(階段2)。短豎線代表膠帶剝離前30分鍾局部VK1應用程序。星星代表采血。

局部VK1 0.1%

局部0.1% VK1準備如前所述[25]。短暫,局部產品是水在油乳液(配方L.W / O23)組成的表麵活性劑係統失水山梨醇油酸酯/ 23十二烷基聚氧乙烯醚和74%的脂質含量(芝麻油,白凡士林、cetaryl酒精和十四烷酸異丙酯)。合成VK1(植物甲萘醌;皮膚活性物的科學,吉爾伯特,AZ)複合在上述乳液0.1%的力量。在圖書館的配方研究,所選配方的粘度357±17和最低的在體外經皮膚吸收速度12小時(1.75%)和24小時(10.97%)[25]。我們局部公式表示合理的穩定環境溫度顯示98.1% VK1局部產品四個月後避光儲存。

VK1 ELISA測定

VK1濃度測定血漿和血清樣本使用人類VK1 ELISA (MBS267859 MyBioSource.com,聖地亞哥,CA)後,製造商的協議。這種酶聯免疫試劑盒的檢測範圍是0.156 ng / ml到10 ng / ml敏感性(最低檢測濃度)0.05 ng / ml。內部和inter-assay精度≤8%,≤12%,分別。樣本運行沒有稀釋為兩個單獨的運行(即重複。,每個樣品測量的四倍)。吸光度是閱讀在450海裏。決定的所有標準曲線係數(r²)≥0.99有效可靠VK1濃度計算血清和血漿樣本。負值,代表察覺VK1水平的酶聯免疫試劑盒,被指定的“0”分析。

在體外與A549肺癌細胞實驗

在體外實驗確定的影響幾劑VK1表皮生長因子受體激活西妥昔單抗治療後A549肺癌細胞(圖2)。

圖2:與西妥昔單抗治療A549細胞,VK1, EGF。
這個圖表說明了培養和治療條件在體外在A549細胞實驗。細胞被鍍在指定的密度每12-well板和饑餓在一夜之間1%的媒體cetiximab治療之前,VK1和/或EGF。根據治療條件下,細胞先用西妥昔單抗治療1.5小時,其次是VK1 1小時,然後EGF 15分鍾。

步驟1:A549細胞(雅各布·芬克爾斯坦博士的羅切斯特大學醫學中心)heat-inactivated RPMI媒體培養包含10%胎牛血清的邊後衛和青黴素、鏈黴素、穀氨酰胺在37 C o(5%的二氧化碳)。細胞被鍍在2×105細胞/ 12-well盤子和一夜之間長大。

步驟2:細胞被餓死在一夜之間1%的媒體37 C o緊隨其後的各種使用西妥昔單抗治療方案,300年VK1, EGFμl 1%的媒體。

步驟2.1:西妥昔單抗治療:細胞治療與55歲或160μg /毫升的西妥昔單抗(2毫克/毫升,提供的試驗性藥物藥房在羅切斯特大學醫學中心)在1%的媒體來模擬標準治療血漿濃度,因為血漿峰值水平從100毫克/米的標準西妥昔單抗治療癌症²和250毫克/米²54.7μg /毫升和158.1μg /毫升,分別[30]。

步驟2.2:VK1治療:VK1劑量為2.5、5、10、25、50、75、或100 ng / ml包括最高濃度檢測血液中局部0.1%後VK1應用程序(即。8 ng / ml)。查普曼大學提供相同的人類VK1(2毫克/毫升油/乙醇溶液)中使用的局部產品稀釋80年漸變治療濃度。

步驟2.3:EGF治療:EGF劑量(200 ng / ml)提供的最佳檢測phosphorylated-EGFR (p-EGFR) 1%的媒體。人類表皮生長因子(1毫克/毫升,Gibco # PHG0211L)在1%的邊後衛/ PBS稀釋治療濃度。如圖2所示,細胞:1)與西妥昔單抗治療在37 o C 1.5小時;2)治療VK1 1小時37 o C,和3)EGF處理15分鍾37 o C。

步驟2.4:車輛控製:為了控製車輛用於VK1和EGF治療,類似的濃度漸變80(0.3μl或0.1%)和1%的邊後衛/ PBS溶液(0.6μl或0.2%)添加到每個。控製條件包括未經處理,西妥昔單抗,獨自VK1, EGF。

步驟3:孵化項目後,細胞溶解產物收集使用酶聯免疫試劑盒裂解緩衝含有蛋白酶和磷酸酶抑製劑。P-EGFR和總使用半定量的人類表皮生長因子受體測定phospho-EGFR總表皮生長因子受體(y1068)和酶聯免疫試劑盒(RayBiotech,共同協助,GA),遵循製造商的協議。溶菌產物(100μl)是兩個單獨的運行(即上運行一式兩份。,每個樣品測定的四倍)。吸光度是閱讀在450海裏。調整的背景(即吸光度讀數。在分析之前,空井)。吸光度級p-EGFR水平(即表示。,高吸光度=更多p-EGFR)。總表皮生長因子受體被用作控製以確保等量的表皮生長因子受體在每個。

統計分析

所有統計分析使用JMP14 Pro 0.05水平的意義。單變量方差分析(方差分析)是用於檢查的差異和影響意味著VK1濃度隨時間(0小時,26個小時,或50小時)為每一個血液樣本類型(血清和血漿)和為每個皮膚模型(健康的皮膚和皮膚發炎)。雙變量相關分析是用來評估VK1濃度隨時間變化的關係。方差分析是用來檢查差異意味著p-EGFR A549細胞在不同濃度處理條件。

結果

共有11個健康受試者參加10可評價的。一個主題是排除由於輕微(等級1)皮膚過敏VK1的申請。皮膚過敏是自限性的,在24小時內解決。大部分的可評價的受試者的白人女性(9/10;22 - 65歲之間的90%)。

係統性的血藥濃度VK1後局部應用程序

係統性的血漿和血清濃度的VK1 VK1應用局部0.1%健康的皮膚和膠帶剝離的9 10可評價的主題(主題,101 - 110年)如圖3所示。受110年的血清樣本無法使用溶血。VK1在血漿和血清樣本檢測,除了四個血清樣本VK1水平沒有可衡量的(圖3),VK1濃度範圍從0.067到8.22 ng / ml的血漿和血清中0到4.79 ng / ml。應用局部配方沒有顯著影響血漿或血清中的濃度VK1健康或膠帶剝離皮膚。這是明顯的類似VK1濃度基線(0人力資源)和兩個小時後,第三(26人力資源)和第五(50小時)劑量的配方(圖3)。雖然不顯著,意思是VK1水平血清高膠帶剝離皮膚相比,健康的皮膚(1.14 [0.59,1.68]vs 1.07 [0.53, 1.61], p = 0.859)。然而,總體平均等離子VK1濃度明顯大於平均血清濃度(1.87 [1.43,2.32]ng / ml vs 1.10 [0.66, 1.55] ng / ml, p = 0.017)。沒有變化意味著VK1觀察等離子體水平隨著時間的推移在健康或膠帶剝離皮膚(p = 0.890, p = 0.985;圖3 a)。類似的結果觀察VK1血清水平隨著時間的推移,健康的皮膚或磁帶剝奪(p = 0.972, p = 0.826;圖3 b)。 Further, correlative analyses showed no correlation between mean VK1 concentration and time (Pearson r=0.008, p=0.930). Overall, there was minimal systemic VK1 penetration following five topical applications of 0.1% VK1 product to healthy or tape stripped skin.

圖3:沒有檢測到VK1血液濃度的增加。
箱線圖圖表的分布隨時間(即意味著VK1水平。,小時)在健康或膠帶剝離皮膚血清在等離子體(A)或(B)。固體箱形圖代表值對皮膚健康和虛線框情節代表值膠帶剝離皮膚。每個主題由不同顏色的點和數字表示如圖傳奇。(95%置信區間)意味著在每個箱線圖所示每個時間點。

VK1對cetuximab-treated A549細胞

使用包含一係列VK1濃度水平在我們的健康受試者,發現我們的能力評估VK1扭轉cetuximab-induced EGFR抑製A549肺癌細胞,以確保0.1%的安全VK1局部產品接受EGFRI治療的病人中。正如所料,添加EGF A549細胞顯著增加p-EGFR 4倍和EGF治療cetuximab-treated A549細胞導致顯著降低p-EGFR水平(圖4)。EGF僅表現出更高水平的p-EGFR比cetuximab-treated細胞有或沒有VK1(圖4)。VK1 cetuximab-treated細胞的治療沒有顯著增加p-EGFR。這些數據表明,VK1濃度高達100 ng / ml不扭轉cetuximab-induced抑製表皮生長因子受體。這些結果表明,局部0.1% VK1配方可用於初步評估患者EGFRI-induced皮疹。

圖4:VK1沒有增加p-EGFR cetuximab-treated A549細胞。
A549細胞治療(+)或沒有(-)西妥昔單抗(55μg /毫升or160μg /毫升),VK1(2.5到100 ng / ml)和表皮生長因子(200 ng / ml)。水平p-EGFR顯示為每個條件”是指+ / - SD。黑色圓=未經處理的;綠色圓圈= EGF隻;紅場= 55μg西妥昔單抗;藍鑽= 160μg西妥昔單抗。隻EGF與未經處理的:* * p < 0.0001。西妥昔單抗/表皮生長因子和表皮生長因子隻有:* p < 0.001。VK1-treated vs西妥昔單抗/表皮生長因子:p≥0.670。

討論

的EGFRI-induced papulopustular皮膚反應消極影響病人的生活質量,往往導致劑量減少或中止治療。係統回顧了布朗J,等人發現了20個不同EGFRI-induced皮疹管理方案[3]。總的來說,1級皮疹與局部抗生素或皮質類固醇治療,2級皮疹與口服抗生素和抗組胺藥治療,和三年級或更高皮疹與口服糖皮質激素減輕,減少劑量和治療延遲[3]。雖然有可疑的臨床證據支持使用糖皮質激素,它們通常用作皮疹標準護理管理。最近發表的研究報告潛在的強力黴素泡沫防止EGFRI皮疹的發病;然而,一個更大的需要確認研究[31]。EGFRI-induced皮疹管理更好的幹預是必要的,以提高病人的生活質量和治療效果。

局部VK1、磷酸酶抑製劑已被確定為一個潛在的治療選擇EGFRI-induced皮疹廢除EGFR抑製由於其能力,激活表皮生長因子受體脫磷酸作用和支持再活躍皮膚的表皮生長因子受體信號[19]。然而,需要避免這個活動係統是至關重要的,因為潛在的逆向EGFRIs的抗癌活性。Tomkova H, 2013年前與VK1霜等人表明,預處理EGFRI注入並沒有阻止皮疹的發病[24]。Hofheinz RD, 2018年等人表明,局部VK1結合強力黴素疹嚴重減少了WoMo標準,但不影響皮膚表麵的一部分,在埃維塔試驗[23]。在埃維塔的因果分析試驗中,Gaiser先生,等人表明,局部VK1奶油cetuximab-induced皮疹的發生率和嚴重程度減少女性[22]。而臨床療效數據令人鼓舞,這些研究安全措施以確保缺乏係統性的滲透。因為局部VK1 (Reconval^®K1)中使用這些研究在美國,不在我們組製定多個局部VK1產品不同的吸收率在豬皮膚[25]。當前的研究選擇製定最優的皮膚滲透的基礎上在體外弗朗茲擴散細胞模型評價。我們的研究結果表明,係統性水平從選定的局部應用0.1% VK1產品不會影響到西妥昔單抗抑製表皮生長因子受體在A549肺癌細胞。我們測試了VK1濃度最高的10倍(即檢測VK1等離子體水平。,8.22 ng / ml)確保係統性VK1不會幹擾西妥昔單抗抑製表皮生長因子受體。

膠帶剝離是一種常見的技術用於皮膚研究評估皮膚屏障功能和使用藥物的滲透(28、29)。眾所周知,膠帶剝離破壞皮膚屏障,增加炎症。這個模型被用來模擬發炎EGFRI-induced皮疹患者。最好的模擬皮膚屏障破壞從EGFRI療法,我們使用每個局部應用程序(即前十膠帶。每12個小時)。重複膠帶剝離每12小時預防皮膚屏障,全麵複蘇通常需要24小時(27歲,32),創建一個長期受損皮膚屏障。進一步說,錢德拉F等人表明EGFRI治療導致增加表皮水分喪失(TEWL) 11.5 g / m²h [33]。雖然在這項研究中,我們沒有測量TEWL十膠帶已被證明導致類似TEWL水平(例如,9.1 g / m2 h) [34]。此外,前臂皮膚比臉更薄(1.26 vs 1.5 - -1.7毫米-1.3毫米),這表明我們的方法產生屏障破壞類似於EGFRI療法。我們沒有觀察到大膠帶剝離皮膚VK1滲透證明最小係統滲透從這個VK1配方即使去除角質層。這一初步研究的限製是2%體表麵積(BSA)的局部VK1應用相比pastulopustular皮疹可以覆蓋超過30% BSA [3]。假定藥物遵循線性藥物動力學,可以預計,血漿濃度增加30/2倍到15倍如果30% BSA治療。因此,如果平均濃度在這項研究中以1.87 ng / mL 2% BSA應用,預測濃度將28 ng / mL (1.87×15) 30% BSA應用的95%置信上限35 ng / mL (2.32×15)。正如上麵所討論的,我們的在體外A549肺癌細胞研究顯示在100 ng / ml thatVK1沒有反向西妥昔單抗抑製表皮生長因子受體(圖4)。即使8.22 ng / ml的最大濃度是用來預測血漿濃度30% BSA應用,預測濃度是123 ng / ml。不過,所有的科目,除了一個主題,VK1等離子體水平低於6.0 ng / ml,將估計90 ng / ml VK1血漿濃度30% BSA的應用程序。這些預測濃度很可能過高地估計實際的濃度,因為測量的主要部分VK1濃度後,局部應用屬於內生VK1預處理樣品中(圖3)。實際上,沒有觀察到顯著差異之間的血漿或血清VK1濃度樣品之前和之後的治療我們的配方(圖3)。然而,未來與EGFRI-induced皮疹患者群體藥代動力學研究提供關鍵信息的係統性VK1吸收後應用我們的配方與BSA的百分比增加。根據我們的結果,我們0.1%的局部VK1產品出現安全進一步的藥代動力學研究患者的低品位EGFRIinduced皮疹。

絕大多數安全健康受試者在我們的藥代動力學研究顯示VK1水平在血漿和血清的正常範圍(0.1 - -4.2 ng / ml)後,局部應用對健康或發炎的皮膚[35]。105年和106年兩個主題(主題)顯示VK1水平升高在基線(例如> 4.2 ng.ml),這可能反映了他們的飲食或未知的醫療異常。受試者不需要放棄VK1——包含食品(即。,深色綠葉蔬菜)或保持食物日記。基於我們的在體外化驗,這些水平的提高VK1不會幹擾EGFRI(即。西妥昔單抗)治療。

研究的另一個局限性是缺乏效果觀察與VK1 A549細胞。我們預期VK1增加p-EGFR cetuximab-treated A549細胞;然而,我們無法確定aVK1逆轉西妥昔單抗抑製表皮生長因子受體的濃度。最有可能的是,VK1更高濃度(即。> 100 ng / ml)增加p-EGFR是必要的。2011年,Perez-Soler R,等人,維生素K3(即出版。甲萘醌)增加基線通過磷酸酶抑製EGFR磷酸化;然而本文後來收回了[19]。因此,目前尚不清楚如果VK1會使磷酸化表皮生長因子受體或VK1劑量需要這種效果。其他出版物的VK1報告抗炎作用皮膚沒有直接的描述機製(20、36、37)。此外,攝入量250毫克的VK1沒有幹擾戰爭遠,表明係統性藥物幹擾要求高VK1水平[38]。 Additional research is required for better understanding of the mechanistic effects of VK1 in skin.

總的來說,我們的結果表明,0.1%局部VK1cream最小係統滲透,預計將是安全的在接受EGFRI治療的病人中使用。VK1係統吸收的數量通過局部應用程序沒有幹擾cetuximabinhibition A549細胞。係統性VK1水平100 ng / ml不會幹擾EGFRI療法。下一步將測試的有效性我們0.1%的局部VK1配方EGFRI-induced皮疹患者接受EGFRI一項隨機、安慰劑對照、盲法研究。

確認

本研究支持的SWOG希望基金會種子格蘭特# 500313 - 0001和查普曼大學教員飛行員獎。我們感謝所有健康誌願者的參與這項研究;羅切斯特大學的雅各布·芬克爾斯坦博士提供A549肺癌細胞;和羅徹斯特大學的試驗性藥物藥房提供西妥昔單抗。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:小狼,Nabiee R,燭光B, Nassirirad年代,Mehvar R, et al。(2020)安全評估TopicalVitamin K1的表皮生長因子受體Inhibitor-Induced皮疹。J藥物Res Dev 7 (1): dx.doi.org/10.16966/2470 - 1009.158

版權:©2020小狼,等。這是一個開放分布式根據條Creative Commons歸因執照,允許無限製的使用、分配、和繁殖在任何媒介,被認為提供了原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2020年12月02

接受日期:2020年12月28日

發表日期:06年1月,2021年