圖1:DPPH (1-Diphenyl-2-picrylhydrazyl)菌絲體閣下和靈芝的清除效果。抗壞血酸(維生素C)被用來作為積極的控製。數據意味著±SEM。
全文
Pao-Pao楊1、2吳誌勇林2Tzu-Yin林2Win-Chin蔣介石2 *
1生物技術和醫藥研究所,國家衛生研究所、苗栗縣,台灣,中華民國2JOWIN生物製藥公司,台灣,中華民國
*通訊作者:Xizhi Win-Chin蔣介石JOWIN生物製藥公司,新台北市,台灣,9 f-12, 97號,5秒。1,新泰th路,Xizhi Dist,新台北市,台灣(22175),電子郵件:winchiang@jowinbio.com
猴頭菌屬erinaceus(閣下)是一個著名的食用和民間藥用真菌在日本,中國和其他亞洲國家沒有有害影響。已經認識到這種獨特的蘑菇能夠保持大腦健康,支持免疫係統,幫助預防胃癌和其他疾病,提高情緒和濃度,減少體內炎症過程。但還需要更多的科研人員確認其營養和藥用效果。在目前的研究中,我們調查的影響猴頭菌屬erinaceus菌絲體(菌絲體)閣下1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP +)全身的神經毒性在PC12細胞和1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine全身帕金森小鼠注射(MPTP藥物)。在細胞的生存能力的結果,治療與閣下菌絲細胞生存能力增加MPP +治療細胞和誘導PC12細胞的抗氧化活性。菌絲體閣下也減少MPTP-induced損失的多巴胺濃度水平和酪氨酸羥化酶(TH)陽性細胞在老鼠。我們的研究結果表明,閣下菌絲體執行的重要保護多巴胺能神經元在嚴重的情況下,非常有效的治療受損神經元在大腦中在帕金森病中恢複過來。
實際應用:在本文中,我們提供科學證據與閣下有關菌絲體是一個潛在的有效材料為帕金森病的治療和預防。
猴頭菌屬erinaceus菌絲體;多巴胺;神經保護;帕金森病;酪氨酸羥化酶
帕金森病(PD)是一種最常見的進行性神經退行性疾病,特點是黑質多巴胺能神經元的損失相當致密部(SNpc)地區的大腦[1],導致電機問題包括動作遲緩,失去活動能力,肌肉僵硬、震顫、休息和姿勢不穩定[2]。在PD的疾病模型,藥物的參與1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP藥物),在動物模型中最為廣泛使用的帕金森病[3]。注射的MPTP藥物被代謝成有毒的陽離子1-methyl-4——phenylpyridinium離子(MPP +)的單胺氧化酶B,導致多巴胺黑質紋狀體神經元損害的神經毒性作用[4]。
猴頭菌屬erinaceus(閣下)認為食用蘑菇,也稱為猴子頭蘑菇在中國,在日本或獅子的鬃毛蘑菇Yamabushitake英語,已經廣泛報道作為食物和在日本民間醫藥,[5]中國和其他亞洲國家沒有有害影響[6]。一些證據表明,它具有廣泛的福利,如抗癌[7,8],抗菌[9],抗氧化劑[10],抗衰老[11],anti-hyperglycemic [12], [13] anti-hyperlipidemic活動,gastroprotective [14], immunomodulating和神經活動(阿爾茨海默病和帕金森病)[15 - 17],保護神經性疼痛[18],抑鬱症狀[19],老年性耳聾[20]。
菌絲體接種在穀物產卵,獅子的鬃毛蘑菇生長在大snowball-like陣型,這叫做子實體。Hericenones,苯甲醇衍生品與簡單的脂肪酸,隻存在於子實體。一群erinacines (erinacines A - k與傳統),僅二萜衍生物已確定從菌絲體和erinacine最豐富的菌絲[21]。是證明八erinacines(ⅰ)可以增強神經生長因子(神經生長因子)發布[21]和erinacenes比hericenones更強大的神經生長因子誘導合成。他們不僅有一個提高astroglial細胞對神經生長因子合成的影響在體外還能增加大鼠的海馬神經生長因子和兒茶酚胺含量[11]。神經生長因子的增加,反過來,提高神經元生存在不同的大腦區域和明顯改善動物的行為活動。
本研究的目的是探索的神經保護作用猴頭菌屬erinaceus菌絲體(菌絲體)閣下使用MPP +處理PC12細胞或MPTP-induced PD小鼠模型與防範損失相關聯的神經遞質多巴胺能神經元在體外和在活的有機體內。
的製備猴頭菌屬erinaceus菌絲體(菌絲體)閣下
閣下菌絲體粉(網格大小# 100,RH6408)從真菌生物技術,獲得有限公司宜蘭,台灣、無毒和無農藥猴頭菌屬erinaceus固態發酵是鍛煉和菌絲收集之後的含水率和幹不到7%。菌絲體閣下黃色粉然後進一步磨成更小的粒子通過螺旋氣流粉碎機(OM2超微粉粉碎機,Inc .漢諾威——馬美國)誘導細胞wall-broken粒度分布的影響D75 < 50µm台灣人的納米生物有限公司,台中,台灣。細胞wall-breaking技術極大的促進了有效成分的釋放率增加細菌絲體閣下粒子粉末。
細胞生存能力
MTS試驗是一種比色方法,通常用來評估細胞增殖,細胞生存能力和細胞毒性。MTS的協議是基於減少四唑化合物通過可行的細胞生成有色甲瓚染料中可溶性細胞培養基。PC12細胞的細胞係來源於phenochromocytoma鼠腎上腺髓質,被用於這項研究。PC12cells都維持在3 * 104細胞/ 96年井板100µL 37°C的DMEM孵化器含5%二氧化碳24 h。簡單地說,細胞後,細胞治療與MPP + 72 h的乙醇提取物的測試樣品在0.4% DMSO(二甲亞碸)的解決方案。後來,MTS的解決方案是添加到每一個細胞,讓它變成一個彩色的解決方案。整個過程進行了一式三份。每個單元中的有色溶液的吸光度測量使用標570海裏。評估神經菌絲體閣下對PC12細胞的影響與MPP +全身毒性、細胞治療與不同濃度的菌絲體在8日閣下40歲,200年,1000µg /毫升,分別和不同濃度的靈芝(靈芝)8,40歲,200年,1000µg /毫升,分別添加10毫米MPP +解決方案達到的最終濃度1毫米MPP +細胞中。細胞生存能力評估72 h後通過測量有色溶液的吸光度。對照組的存活率是規範化的基礎,其他組的比較和計算。
DPPH清除試驗
測試的自由基清除活性提取物是由使用2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH),在0.1毫米甲醇溶液。在不同濃度提取分數用蒸餾水/乙醇(50:50)。抗氧化標準化合物,抗壞血酸,在1毫克/毫升是用作比較積極的標準的目的。一個新的股票的解決方案的標準化合物是每個分析前準備的。吸光度變化的顏色從深紫色到淡黃色在517 nm用分光光度計測定30分鍾後的反應。DPPH的解決方案0.1毫米被用作控製。
表達的自由基清除活性,IC50采用參數定義為底物的濃度,DPPH自由基的帶來了50%的損失。的集成電路50菌絲體閣下的值是菌絲體閣下需要的濃度抑製50%的DPPH自由基。同樣,集成電路50靈芝的價值定義。DPPH自由基的抑製百分比測試示例使用以下公式計算:
%的抑製= ((dc-dt) / dc)×100
在直流控製反應的吸光度和dt的測試或標準樣品的吸光度。
動物和治療
成年雄性C57BL / 6 Narl小鼠體重20 - 30 g(8 - 12周)從國家購買實驗動物中心(台北,台灣)和用於這項研究。老鼠保持恒定室溫(20 - 22°C)和濕度(50% - -70%),12 h光/暗周期(7:00-19:00)國立陽明大學動物中心,台灣。標準飲食和水可以隨意在實驗。照顧動物是依照製度和國際標準(實驗動物保健原則,NIH);和機構批準的所有實驗動物保健和使用委員會國立陽明大學、台灣(IACUC號1050306)。所有研究涉及動物進行按照指南(22、23)到達。
五組(每組15隻老鼠)被隨機分配給一個對照組(生理鹽水,i.p。) + H2注射O(訂單),MPTP藥物組(20毫克/公斤,i.p;東京化工、TCI) + H2注射O(訂單)和MPTP藥物(20毫克/公斤,i.p。)加上菌絲體閣下組(0.1克/公斤,0.3克/公斤,1克/公斤。、訂單)。注射小鼠腹腔內注射生理鹽水或收到MPTP藥物一天一次一開始連續5天,口服的H2O或菌絲體閣下在30天的時間。對照組動物收到同等體積的生理鹽水。動物們犧牲了五組的最後治療後30天,然後左右大腦的大腦進行解剖。正確的大腦被確定為酪氨酸羥化酶免疫組織化學和左大腦紋狀體迅速刪除確定濃度的多巴胺神經遞質。
測定多巴胺神經遞質多巴胺的濃度
下的老鼠犧牲戊巴比妥後完成治療。左大腦紋狀體很快被刪除和均質包含0.1 HClO股票的解決方案4EDTA, 0.1毫米,0.1毫米Na2年代2O5離心機在13000 rpm 10分鍾在4°C。浮在表麵的收獲,過濾0.45µm poresize過濾器,並保留在-80°C到分析。多巴胺的濃度測定采用高效液相色譜法(HPLC)和電化學檢測。
高效液相色譜法測定神經遞質
高效液相色譜電化學檢測進行了量化多巴胺的濃度。高效液相色譜係統由一個泵(BAS pm - 92 e;分析係統、西拉法葉,美國),冷藏微量試樣(CMA / 200)和一個示例噴射器(CMA / 240), 20µL循環(CMA,斯德哥爾摩,瑞典),和一個數字測量電流的電化學檢測器(十年二世;Antec萊頓BV Zoeterwoude、荷蘭)。測定多巴胺的濃度,15µL樣本注入高效液相色譜係統。0.74毫米的流動相由sodium1-Octanesulfaoate (SOS), 100毫米磷酸鈉鹽,0.027毫米EDTA、2 mMKCl, 125毫升甲醇,交貨500µL /分鍾的流量。反相C-18列(100×4.6毫米,2.6µm)被用於樣品分離。玻璃碳電極的應用潛力是650 mV的參比電極(Ag) / AgCl),設置範圍是5 nA測定的神經遞質。數據采集和分析進行了使用EZChrom軟件(美國科學軟件,聖拉蒙,CA)。
免疫組織化學(包含IHC)酪氨酸羥化酶(TH)的老鼠的大腦
測量酪氨酸羥化酶免疫組織化學,老鼠與戊巴比妥麻醉後完成治療。正確的大腦被和浸泡在4°C多聚甲醛(PFA),並保持在30%蔗糖在4°C,直到他們沉沒。在10µm大腦被切割。所有部分都是彩色的酪氨酸羥化酶測量。
數據分析和統計評估
數據被表示為均值±SEM。方差分析是用於訪問數據的統計學意義重複的措施,和個人的平均值之間的差異在不同的組分析方差分析Newman-Keuls測試緊隨其後。被認為是重大的差異,p < 0.05。
DPPH清除活動(抗氧化)
DPPH自由基清除實驗spectrophotometrically決定。測試提取物的自由基清除能力是由DPPH實驗和結果如圖1所示。DPPH實驗是最廣泛之一,常用的方法篩選植物或蘑菇提取物的抗氧化活性。在圖1中,DPPH清除菌絲體閣下的活動,和參考靈芝的抗氧化劑能力(靈芝)獲得真菌生物技術有限公司,台灣宜蘭和抗壞血酸進行了分析研究。菌絲體閣下的濃度範圍的62.5和1000µg /毫升濃度的方式表現出積極的DPPH清除活動,如圖1所示。菌絲體在閣下的濃度越高,越DPPH自由基清除活性。相比,靈芝顯示比菌絲體閣下自由基清除效果相對較低。的自由基清除效果菌絲體閣下也可以觀察到比較IC50價值。較低的集成電路50值表示更高的抗氧化活性。的集成電路50菌絲體閣下的價值是217.2µg /毫升,比靈芝與550.4µg /毫升。它表示閣下菌絲體自由基清除效果比靈芝。總的來說,這些發現支持,菌絲體閣下在PC12細胞產生了良好的抗氧化活性。
菌絲體保護閣下MPP + -誘導PC12細胞的神經毒性
閣下的防護能力菌絲體MPP + PC12細胞的細胞毒性測定使用MTS試驗。測量的結果,如圖2所示,顯示細胞生存能力的降低後的PC12細胞暴露於1毫米MPP + h。72年在1毫米MPP +的存在,閣下菌絲濃度範圍的40歲,200年和1000年µg /毫升顯示以濃度依賴方式顯著的保護作用。高濃度施加一個更好的神經保護作用。但是,靈芝有顯著保護作用PC12細胞隻有在高濃度的1000µg /毫升,如圖2所示。它可以得出的結論是,閣下菌絲體產生了很好的保護作用對MPP + PC 12細胞神經毒性。
圖2:閣下菌絲體在PC12細胞保護MPP +引起的神經毒性。PC12細胞處理閣下菌絲體或與MPP +靈芝。細胞生存能力是通過MTS試驗來衡量的。數據意味著±SEM。一維方差分析和Newman-Keuls測試被用來分析數據。* P < 0.05;* * p < 0.01;* * * p < 0.001相比,0.4% DMSO MPP + 1毫米。
菌絲體閣下阻止MPTP-induced減少多巴胺能神經元
菌絲體閣下的保護作用與MPTP-induced毒性損害多巴胺能神經元可以通過查看解釋減少大腦紋狀體的多巴胺水平下降後菌絲體閣下治療。多巴胺濃度測定用高效液相色譜法。從圖3中,可以認識到五注射注射MPTP藥物(20毫克/公斤,i.p。)減少到大約46%的小鼠紋狀體的多巴胺水平,與對照組相比。正如所料,菌絲體閣下的口服0.3和1克/公斤多巴胺水平增加到56%和79%,分別表示,菌絲體閣下的保護作用是20%和70%在0.3和1.0 g / kg,分別注射比MPTP藥物組[24]。這些結果表明,菌絲體對閣下對MPTP-induced多巴胺神經元損傷的保護作用。
圖3:菌絲體閣下阻止MPTP-induced多巴胺的濃度水平。閣下菌絲體(0.1,0.3和1克/公斤)注射和MPTP藥物在紋狀體多巴胺的濃度水平。數據提出了意味著±SEM (n = 10 - 15)。一維方差分析和Newman-Keuls測試被用來分析數據。* * p < 0.01;* * * p < 0.001相比,相比與控製;# # P < 0.01注射相比MPTP藥物。
菌絲體閣下阻止MPTP-induced酪氨酸羥化酶(TH)陽性神經元的死亡在小鼠紋狀體
酪氨酸羥化酶(TH)將氨基酸酪氨酸轉化為3,4-dihydroxyphenylalanine(左旋多巴)然後將多巴胺脫羧,然後去甲腎上腺素和腎上腺素產生串聯通路在中央和周邊神經係統[25]。多巴胺的生物合成途徑如圖4所示。因此,酪氨酸羥化酶的活性可以影響紋狀體的多巴胺水平在腦組織和酪氨酸羥化酶活動的減少代表大腦中多巴胺能神經元的損傷。圖5顯示了大量TH-positive注射對照組和MPTP藥物引起的細胞減少63% TH-positive細胞與對照組相比,小鼠。治療後菌絲體閣下的0.1、0.3和1克/公斤MPTP-induced老鼠,它改善了TH密度在黑質區大腦的18%,78%和100%分別在這三個濃度,注射相比MPTP藥物損傷組。這些發現證實,菌絲體閣下施加保護MPTP-induced TH-positive神經元的死亡小鼠紋狀體。
圖4:神經傳遞素多巴胺的生物合成途徑。酪氨酸羥化酶的速率限製酶途徑。苯丙氨酸羥化酶轉化為苯丙氨酸,酪氨酸,酪氨酸羥化酶羥化酪氨酸左旋多巴。二羥基苯丙氨酸轉化為多巴胺脫羧酶。多巴胺皈依dopamine-β-hydroxylase去甲腎上腺素和去甲腎上腺素,腎上腺素通過phenylethanolamine N -甲基轉移酶。
圖5:菌絲體閣下阻止MPTP-induced TH(酪氨酸羥化酶)陽性神經元的死亡在小鼠紋狀體。
(一個)。表達在紋狀體是通過免疫組織化學方法評估。
(B),定量分析TH-positive細胞在小鼠大腦紋狀體。多巴胺神經元從老鼠注射對MPTP藥物神經毒性。有顯著差異的平均數之間的紋狀體TH陽性神經元0.3,1克/公斤注射和MPTP藥物組。數據提出了意味著±SEM (n = 10 - 15)。一維方差分析和Newman-Keuls測試被用來分析數據。* * P < 0.01;* * * p < 0.001相比,控製;# # # P < 0.001注射相比MPTP藥物。
在本研究,我們表明,菌絲體閣下的神經保護效應對MPP +全身毒性神經PC12細胞係和MPTP-induced紋狀體多巴胺神經元損傷小鼠模型。我們的數據強烈表明,菌絲體閣下攝入量可能是一個潛在的治療PD(帕金森病)。
帕金森病(PD)的特點是一個進步在黑質致密部多巴胺能神經元的變性(SNpc)地區的大腦[1],N-methyl-4-phenyl1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP藥物)被廣泛用於誘導帕金森病動物模型。MPTP誘導帕金森病的多巴胺能細胞的死亡由其活性代謝物,1-methyl-4-phenyl-2 3 - dihydropyridinium (MPP +) [3]。通過使用MPP +在PC12細胞中,細胞PD模型,闡明菌絲體閣下的作用在調節,減少多巴胺神經元的損失。PC12細胞的可行性實驗,菌絲體閣下老鼠表現出積極的保護作用對多巴胺神經元代表人類帕金森病的多巴胺神經元的類似的神經保護屬性(26、27)。眾多研究表明,MPP +引起神經毒性細胞和斑馬魚[28]和誘發多巴胺神經元的損失(29 - 31)。管理MPP +(1毫米)在PC12細胞中誘導細胞死亡是與一些先前的研究一致。MPP +全身的多巴胺能神經元的損失表明多巴胺神經元的選擇性損害細胞。h . erinaceus從水果中提取hericenones促進神經生長因子合成的身體(Hericenone碳氫鍵)erinacines從菌絲體(erinacines -ⅰ)[15]。菌絲體閣下減少MPP + -誘導PC12細胞毒性濃度依賴的方式,表明菌絲體閣下可能導致在PC12細胞中多巴胺能神經元的保護作用。2002年,公園y, et al。[32]報道,h。e .增強神經生長因子的合成(神經生長因子)和腦源性神經營養因子(腦源性神經因子)在PC12細胞中。 BDNF and NGF can be strongly expressed by dopaminergic neurons in SNpc. But, in human and animal models of Parkinson’s disease, the expression of NGF and BDNF levels are decreased [33,34]. Thus, NGF level corresponds very well to the severity of PD. By summing up all the evidence, a theory can be formed, in which erinacines of H.E. mycelium upon ingested are transported to the brain where significant amount of NGF molecules are formed. The NGF molecules then promote brain nerves in substantia nigra to grow where dopaminergic neuron produces dopamine to a level that alleviates the Parkinson’s disease.
有效劑量的菌絲體閣下,本研究中所示,它比靈芝要好得多。雖然據報道,靈芝有誘導神經元分化的能力,防止NGF-dependent PC12神經元細胞凋亡[35],比靈芝菌絲體閣下更有效的神經保護PC12細胞的研究。這可能是由於這一事實,一個新的細胞壁分解技術應用也生產細顆粒。它提高了有效成分的釋放從較小的菌絲體閣下粒子粉末。
利用DPPH自由基清除實驗,廣泛使用的方法來評估產生的蘑菇的清除自由基能力DPPH試劑(36、37),目前的數據還顯示,菌絲體閣下有更有效的清除DPPH自由基相比靈芝。靈芝的激進的抑製效應在1000µg /毫升的濃度是59.3%,相比,h·e·菌絲體與抗壞血酸的96.1%和100%的濃度。
注射管理MPTP藥物,減少神經元的活動和TH-positive神經元的密度,這表明多巴胺能神經元的變性SNpc [38、39]。在我們目前的研究中,注射注射MPTP藥物在C57BL / 6小鼠Narl誘導顯著減少紋狀體多巴胺水平和TH-positive區域,注射表明MPTP藥物最初影響在黑質致密部多巴胺能細胞(SNpc),然後在紋狀體多巴胺能細胞發揮功能的多巴胺的釋放。酪氨酸羥化酶(TH)是兒茶酚胺合成途徑中的初始酶[40]和多巴胺生物合成在中樞神經係統[41]。TH被激活,形成更多的多巴然後多巴胺脫羧轉移到突觸囊泡的水泡單胺轉運體(VMAT)。此外,損失的活動或表達式被認為導致多巴胺不足,最突出的是媒體SNpc水平(黑質致密部)[39]。在我們目前的研究中,水平的多巴胺濃度和TH陽性神經元免疫組織化學顯示多巴胺神經元的損失在PD小鼠顯著預防治療後菌絲體閣下。
在符合其他的研究中,我們目前的研究結果表明,免疫反應性的顯著減少MPTP-treated老鼠,這表明大部分的多巴胺能神經元丟失在帕金森病小鼠模型[42]。多巴胺神經元的死亡導致黑質多巴胺水平降低。TH陽性神經元的表達和濃度的多巴胺水平增加菌絲體閣下的濃度從0.3克/公斤到1克/公斤MPTP-induced老鼠。這些證據表明,神經保護和抗氧化參與菌絲體閣下在多巴胺能神經元的保護作用。
總之,我們使用細胞培養和動物模型證明myceliumin閣下PD模型的神經保護作用。我們的研究結果表明,菌絲增加閣下MPP +治療細胞的細胞生存能力和執行的一種非常有效的抗氧化效果在體外使用電腦12細胞細胞培養模型。在活的有機體內,閣下菌絲體產生顯著的神經保護作用增加的多巴胺水平和活動酪氨酸羥化酶(TH)在小鼠紋狀體。綜上所述,我們的研究結果表明,菌絲體執行重要的多巴胺能神經元保護閣下在嚴重的情況下,非常有效的治療受損神經元在大腦中在帕金森病中恢複過來。
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文章類型:研究文章
引用:楊PP、林CY,林泰,蔣介石WC (2020)猴頭菌屬erinaceus在帕金森病—菌絲體產生神經保護作用在體外和在活的有機體內模型。J藥物Res Dev 6 (1): dx.doi.org/10.16966/2470 - 1009.150
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