文摘

潛在的藥物分子從植物通常測試的有效性在生物活性檢測在臨床前試驗。這是緊隨其後的是測試對分子結構的屬性,如果他們可以具有生物可利用性生物目標,他們應該進行臨床試驗。大多數藥物分子與證明作為潛在藥物生物活性沒有入圍候選人由於他們貧窮的分子藥物類屬性。因此藥物開發者和發現者必須開始關注分子結構屬性在早期決定是否特定的藥物分子,生物活性,值得投資。本文旨在整理和討論基本方法為選擇藥物如屬性;滲透率、pK_一個,LogP LogD_x。指出,上述程序的基本方法正在定製的簡單和方便,主要以商業的形式在網上創新。需要更便宜的方法開發緩解藥物發現和設計的預算限製。這份報告將提供指向選擇合適的方法在藥物設計和開發中,使整個生產過程更方便和相對便宜的研究人員,學生和研究資助機構。由於技術的變化,每個方法,報告的結果在這些屬性應該報道使用特定的方法和條件。

關鍵字

滲透率;pK_一個,LogP LogD_x;藥物開發;藥物設計

介紹

選擇適當的藥物分子候選人和他們的優化從植物的藥物發現和開發的最關鍵階段。傳統上,生物活性研究就曾被公認為主要因素的選擇藥物分子的目標,但最近,承認這是不夠沒有理解分子的藥物類的屬性描述[1]。現在兩種互補的方法可用於藥物發現者;分子生物活性和分子基於屬性的方法。縮小到一個不錯的選擇藥物類候選人,基於屬性的方法提供了一個指南對合適的和成功的生物活性策略[2,3]。基於生物活性的方法在臨床前階段使用在體外和在活的有機體內研究中,盡管一些[4]建議的依賴降低在體外研究,因為它們並不代表實際的生理環境,但隻有延遲藥物發現進程。藥物類屬性的屬性這些分子有足夠和高度可接受的吸收,分布,代謝,消除和毒性(ADME /托克斯)屬性進行到臨床試驗的完成,第一階段[5]。他們認識到藥物性能有重大影響生物目標[6]。他們的研究有助於藥物的藥代動力學(PK)方麵的優化,從而提高藥物分子的成功率在開發[7]。

藥物類屬性,如溶解性、滲透性、代謝穩定性和轉運的影響是至關重要的成功的主要候選藥物在藥物發現的早期階段[8]。它們影響口服生物利用度,新陳代謝,清除,毒性,以及在體外藥理學。生物利用度是指測量的範圍和速度需要一個活躍的藥物分子生物目標達成行動[9]。

應該注意,不溶性和不透水的化合物會導致錯誤的生物數據和不可靠的結構活性關係(SARs)在酶和細胞化驗也快速代謝酶和射流通過轉運蛋白可以導致間隙高,半衰期短,低係統性暴露和有效性不足[6]。據報道,大多數藥物的臨床前測試失敗,成功使它在整個臨床試驗階段由於分子藥物像差特性包括滲透率、親油性和pK_一個[10]。隻有8%的新藥化學實體達到第一階段臨床試驗的中樞神經係統(CNS)例如,成功獲得臨床批準[10]。早期房地產信息幫助團隊做出明智的決定,避免浪費寶貴的資源在候選人可能不會通過臨床試驗階段即組織性能關係指導結構改造來提高性能至關重要。實現了高通量ADME /托克斯化驗和被廣泛用於驅動藥物發現項目與活動篩選[6]。因此有必要整合知識基本方法的藥物屬性的決心和大綱提供選項的優點和缺點,所以研究人員,學生和管理員的最佳選擇方法研究,研究和研究決策更容易、更高效和方便。

pK_一個測定方法

藥物pK_一個是衡量特定藥物分子電離的程度在不同的環境和pH值直接影響許多藥代動力學(PK)參數[11]。以下方法描述方法的關鍵特性的決心。

實驗方法

毛細管電泳的pK_一個決心:這是一個高通量方法測量的pK_一個這依賴於電泳淌度的差異其電離的化合物的保留時間和中性形式[12]。一個水緩衝區被用作溶劑稀釋測試化合物。然後重複運行測試化合物使用毛細管電泳流動相緩衝。流動相緩衝準備在不同的pH值。由於毛細管電泳淌度成正比,分子電離通過流動相移動得更快。有效流動監測通過保留時間和變得更短的逐步增加電離分子分數。一塊有效流動對流動相的pH值會導致pK的決心_一個,這是在通脹[6]。這種方法的優點是,它非常低的雜質幹擾由於其高分離能力[13],而是整個設置通常是很難得到財務挑戰實驗室。

pK譜梯度分析(SGA)_一個決心:該方法以一種色譜方法。操作的概念類似於一個梯度高壓液相色譜泵,取而代之的隻有兩個液相水基本和酸性緩衝。二甲亞碸(DMSO溶液;10毫米)用來溶解測試化合物和解決方案是放置在一個96孔板。每一個與上述緩衝溶液稀釋。程序然後運行的測試示例解決方案確保梯度混合一個緩衝區內的最低比例較高2分鍾,然後去下一個緩衝區。這使pH值是不斷變化的,因此,改變部分電離的化合物。可見或紫外線吸收發色團電離中心附近(的距離在3到4債券)改變與電離[14]。此後,紫外可見吸收變化與pH值混合解決方案進入二極管陣列紫外檢測器。通貨膨脹的吸收曲線是pK_一個測試的化合物(15、16)。這個方法需要一個高資本投資也提供高吞吐量,pK_一個每3到4分鍾屏幕產生[6]。它也成為一個可靠的方法與結果與其他方法[14]。

電位法在pK_一個決心:在這種方法中,水通常是用作溶劑的測試樣本。溶解測試化合物是滴定基本或酸性緩衝與一個已知的濃度(滴定液)。設置包括浸漬酸度計測試化合物溶液中電極監測pH進展。隨著滴定劑添加到解決方案與測試化合物,溶液的pH值會相應改變。pH值變化的情節與滴定等價物對pH值的解決方案會導致pK的決心_一個,這本質上是通貨膨脹的pH值在Henderson-hasselbalch繪製曲線的方程(17、18)。電離程度或者可以由測量紫外吸光度點接近電離的中心。電位法在pK的決心_一個被認為是黃金標準由於其靈活性[19]。

磁導率

磁導率是一個衡量一個藥物分子滲透通過膜的不同階段和關鍵藥物分布和吸收。大多數為口服藥物滲透測試是做幾個局部管理[20]。滲透率的測定是更複雜的比大多數藥物類屬性,這是原因有限數量的測量可用於算法開發[21]。滲透率的方法通常提供不同的結果從實驗室到實驗室由於變化驗證協議[6]。因此總是必要的,當國際米蘭實驗室正在進行檢測驗證的目的,方法和條件應該是相同的。在網上,在活的有機體內和在體外方法可供使用。在活的有機體內方法通常有更高的可靠性,因為他們現在的理想藥物環境所需的目標。然而,由於成本高、速度慢和勞動體內測量要求的本質,他們的應用程序選擇的藥物先導分子及其優化是非常具有挑戰性的[22]。另一個挑戰在活的有機體內測量尤其是使用齧齒動物模型,滲透率的結果通常是隨著估計藥物化合物的普及率比較高可能是因為可能滲透到毛囊[23]。體外方法有時使用豬耳朵皮膚由於其等價與人類皮膚[24]。然而,人類皮膚模型是最普遍接受的模型在體外滲透測試[22]。

在網上滲透率測定方法

這些方法都是利用計算模型,大多數情況下,預測藥物在腸道吸收[6]。模型隻提供一個指南相對尺度和不一定反映精確值,可以獲得體內研究。這些預測滲透率的工具是必不可少的藥物化合物合成和藥物模板的操作來提高吸收的藥物[25]。用戶應采取謹慎的了解藥物支架和如何最好的軟件購買之前可以選擇適合他們的工作。文學評論、用戶評論和本能可以足夠的一個不錯的選擇在網上工具。商業軟件和產品滲透率的確定與可靠的Franz細胞數據高度可接受的相關性(26、27)。

在體外滲透率測定方法

有三種常見的在體外滲透檢測在使用;細胞層、並行人工膜透性試驗(南美大草原)和人工膜固定化的高效液相色譜(IAM-HPLC) [6]。所有這些涉及測試樣本劃分為親油性和水性階段。

細胞層滲透率的方法:這是最早的方法有滲透性的測定藥物發現和覆蓋的被動擴散模型,paracellular滲透率,積極吸收運輸和流出機製[6]。模型上皮膜的滲透屏障,藥物化合物遇到在十二指腸,空腸和回腸,Caco-2和Madin Darby犬腎(MDCK)作為最常見的已知的細胞係本試驗中使用[28]。MDCK已被用於被動擴散滲透性預測藥物發現[29]。

細胞在細胞培養板插入、夾裝置的一部分,他們一個多孔的支持。細胞達到融合在一段時間內約21天增長通常涉及到支持的表麵形成多層和單層膜的混合物。然而,重要的是要與單層膜和沒有差距應該避免樣本隻是通過不適當的屏障需要迅速下滑。隨著時間的流逝,支持發展上的細胞微絨毛形態頂部表麵。這個特殊的Caco-2方法變得相對更貴所花費的時間。更快的商業文化技術(5天)可作為替代,要注意完整運輸功能。另一方麵,MDCK細胞在3到4天內達到融合。實驗開始後,將生長介質替換為鹽水(緩衝)包含測試化合物和葡萄糖[30]。

從這個階段,兩種實驗方法是常見的。緩衝測試化合物放在頂端表麵細胞層和基底外側表麵上;沒有測試複合緩衝被放置。測試緩衝化合物從頂端表麵擴散通過細胞基底細胞層的隔間。選擇特定時間點收集的整除的兩個隔間/ 1 - 2小時時間。液相色譜/質譜法(LC / MS)或高效液相色譜法用於確定每個艙的測試化合物的濃度。這稱為基底的頂端實驗(Ap-Ba),它提供了吸收方向的滲透率值,建模吸收胃腸道(GI)地區。這個方法是有效和可靠的預測在活的有機體內吸收[30]。

另一個實驗是交換解決方案的位置被放置在基底外側的頂端表麵細胞層。這裏的目標是確定的滲透性細胞膜轉運蛋白的化合物。這叫做基底外側頂端實驗(Ba-Ap)。比較兩個實驗的結果,可以得出結論。如果滲透率方向Ba-Ap一樣Ap-Ba,然後被動擴散複合滲透的主要方式。如果兩個結果明顯不同,它是預測膜轉運需要[6]。

固定化人工membrane-High液相色譜(IAM-HPLC):在這種方法中,磷脂共價債券用於固體支持代替十二烷基組用於反相高效液相色譜法。polar-head團體和側鏈的磷脂是由脂肪族化合物的脂質和分區之間的測試化合物磷脂階段和移動水相。磷脂的親和色譜容量因子成正比,k,用於等級測試訂單顯示範圍的磷脂化合物親和力自關聯參數與滲透[6]。標準與已知的滲透率總是用於校準的係統[31]。IAM-HPLC敏感結構的變化,使係統更容易獨立實體的能力調整保留時間(32、33)。高效液相色譜的使用格式使得該方法既簡單又方便的應用。IAM-HPLC係統使用權力平等主義的傳統移動階段提供更長的保留時間高度親脂性的化合物。更容易使用這個方法,因為它隻需要少量的測試材料和沒有雜質的幹擾預測滲透率(34、35)。

並行人工膜透性試驗(南美大草原):南美大草原測試隻有被動擴散滲透性更清晰的機製,獨立於他人。與活細胞被用作壁壘,長鏈hydrocarbon-solubilized磷脂,如蛋卵磷脂和phosphotidyl膽堿(6,36)。樣品與測試化合物稀釋使用水緩衝(pH值7.4)使所謂的捐贈方案[22]。這個解決方案(通常,25µg /毫升)放在一個96孔板,其中每個稱為供體。porous-bottomed 96 -濾板是把捐贈好板,直接接觸捐贈者的解決方案。磷脂的解決方案(1 - 2µL)是地方的水井濾板,讓浸泡在底部,形成人為的障礙。在此之上人工屏障放置一個空白的緩衝,這些井被稱為受體[37]。圖1是一個原理圖代表施主和受主井是如何設置的南美大草原與各自的解決方案和藥物分子如何孵化後出現。環境在這兩個板塊之間的接口是維持在恒定的濕度和溫度之間的任何時間1和18個小時,操作實驗室的驗證協議。在這段時間之後,從受體和捐贈者井收集的樣本和測試化合物的濃度決定使用液體ChromatographyUltraviolet (LC /紫外線),液相色譜-光譜(質)或UV板與捐贈者閱讀設備解決方案,沒有放入盤子被用作標準[38]。 Permeability through this method is often known as the effective permeability (P_e)[37]。它有一個非常高的相關性與人類空腸的滲透率約與提供的Caco-2 [38]。與適當的緩衝的pH值的變化,可以模擬其他環境。有時,受體緩衝區可能中立和受體的pH值降低,模擬胃腸道[6]。

圖1:南美大草原建立之前和之後的孵化。

LogP和LogD_x的決心

藥物LogP和LogD_x是藥物親油性的措施,分區之間的程度體內水和有機環境LogP是一般信息,所有在測試化合物分子中性和LogD嗎_x在任何特定的pH值(x)的環境,在某些部分(s)(是)被測化合物分子的離子[39、40]。方法在LogP和LogD相同_x。

在體外方法在logP和logD_x的決心

搖瓶法:分區測試在辛醇化合物和水梯度的實驗可以進行大規模在效價板範圍內以及更高的吞吐量[41]。瓶可以用在一個更大的規模和孔板在滴定度範圍內,隻會叫一個反應瓶。測試分子化合物溶解在二甲亞碸(DMSO)和添加到反應瓶中。自DMSO可能與反應物種的反應實驗,它的體積應該是小(<水體積的1%)。辛醇與水被添加到反應瓶中。然後緊緊密封的瓶和動搖徹底混合分析物的解決方案和兩種溶劑階段。混合後,一個小整除的混合繪製和化合物的濃度是由分析通常使用高效液相色譜法(42、43)。圖2是一個簡單的示意圖搖瓶法測定藥物化合物的親油性。

。

圖2:搖瓶親油性的測定方法。

在高效液相色譜分析中,通常有一個挑戰與結轉從一個高效液相色譜注入到下一個。要解決這個問題,高效液相色譜係統每次運行後需要刷新,以避免汙染和廢物從之前運行。

反相高效液相色譜法LogP LogD_x測定方法:一個典型的多級分區技術中使用這個方法,分析物分布在水流動相有機高效液相色譜的固定相列[44]。從其他方法標準的親油性已知第一注入到rp -列在一個係列。這些係列標準的可用性是至關重要的發展的足夠的數據繪製的校準曲線的次保留對他們之前一切的標準衡量親油性值[45]。不改變高效液相色譜條件,然後運行測試化合物及其保留時間與標準校準曲線來確定它的親油性[46-48]。

毛細管電泳LogP LogD_x測定方法:該方法使用微乳液電動色譜(MEEKC)技術。分區的水相之間的測試化合物和非極性有機微乳液相。標準校準曲線也畫在rp方法和測試化合物保留時間比較親油性的校準曲線測定[49-51]。

pH-Metric方法:這種方法基本上采用滴定技術來確定liphophilicity [52]。酸或堿滴定劑作為測試化合物作為分析物畫一個滴定曲線,為了方便本文。然後重複這個實驗,23%辛醇添加到測試化合物和滴定曲線繪製,為方便起見,本文稱為B。滴定曲線的轉變從A到B表示的程度劃分為辛醇,對於測試化合物為親油性的計算提供基礎[52]。

在網上LogP和LogD_x方法

各種化學數據基地LogP和LogD可用_x化合物的數據分析。過去的分析結果提供驗證工具的改進算法在使用或發展的一個新的算法。主要用於之一在網上方法是片段的方法[53]。在這種方法中,logP LogD_x子結構的值確定和存儲在數據庫中。任何新的分子然後分解成匹配接頭結構,其個人貢獻總結確定logP和LogD_x值的新分子。應該注意的是,這些在網上結果通常不將同實驗值;他們平均約1.05日誌單位的差異[6,54]。因此必須報告方法用於獲得任何報道親油性的值。然而,差異是很小的親油性預測趨勢時,在網上更多的預測在此用的工具。的優點在網上方法包括訪問和操作的方便,而需要各種溶劑係統和擔心化合物溶解度和雜質。的成本親油性的決心在網上遠低於實驗決定。他們含有豐富的化合物的多樣性和其他藥物如屬性除了親油性。

結論

藥物pK_一個、滲透性和親油性值對藥物開發至關重要,因為它們直接影響生物利用度的藥物分子生物學網站目的的行動。有人指出藥物類屬性值並不總是相同的,不同的方法使用了相同的試驗。另一個值得注意的細節是,盡管botanic-based藥物發展至關重要,這些測試通常被忽略,讓消費者使用不知道測試生物活性化合物是否可利用生物目標與否,這常常浪費時間和其他資源如果發現活性化合物不具有生物可利用性的身體由於藥物分子結構性能不佳。時候,各種分析方法被提出並幫助結構性質關係(SPR)被視為同等重要的結構活性關係(SAR)在藥物發現,設計和發展節約資源。

建議

為這些測試報告結果時,它總是必須提到的方法和條件作為這些在很大程度上預測,可能基於不同的方法和條件。也指出,這些測試的模型對於大多數也僅限於一些器官和膜。需要更多的方法的發展,可以涵蓋更廣泛的器官反應網站。藥物是很重要的發現者、設計師、生產,以及資助者總是考慮“藥物樣”屬性確定在他們的協議在早期階段隻專注於最好的有希望的線索,減少資源浪費不良分子,決定的修改將在這個早期階段。

限製

這項工作的局限性包括細節的遺漏商用快速測試工具。然而,本文介紹了現代技術的基本原理推導出它們的方法。

確認

作者承認PHARMBIOTRAC Mbarara ACE-II工程科技大學資助這項工作。

引用

1. Di L,克恩嗯,卡特GT(2009)藥物如製藥房地產概念設計。咕咕叫製藥Des 15: 2184 - 2194。(Ref。]
2. Di L,克恩嗯(2003)分析發現研究藥物類屬性。當今化學生物學觀點》7:402 - 408。(Ref。]
3. Mtewa AG) Deyno年代,Ngwira KJ, Lampiao F,彼得•厄爾et al .(2018)的抗癌分子闡明藥物類屬性Eichhornia鳳眼蓮。J Pharmacogn Phytochem 7: 2075 - 2079。(Ref。]
4. 辛格SS(2006)臨床前藥物動力學:一個方法更安全、有效的藥物。咕咕叫藥物金屬底座7:165 - 182。(Ref。]
5. 利平斯基CA(2000)藥物類屬性和溶解度以及滲透性差的原因。J雜誌Toxicol方法44:235 - 249。(Ref。]
6. kern呃,Di李(2008)藥物類屬性:概念、結構設計和方法;從ADME毒性優化。學術出版社,倫敦。(Ref。]
7. 湯普森TN(2000)藥物發現的早期ADME支持:代謝穩定性研究的作用。咕咕叫藥物金屬底座1:215 - 241。(Ref。]
8. Lajiness女士,Vieth M,埃裏克森J(2004)分子性質影響口服藥物如行為。當今藥物越是加大猛擊7:470 - 477。(Ref。]
9. 夏L, Yu AB(1999)應用生物藥劑學與藥物動力學。4^th版,麥格勞-希爾專業出版、美國密歇根大學的。(Ref。]
10. 可樂我,蘭迪斯J(2004)可以製藥行業降低人員流失率?Nat牧師藥物越是加大3:711 - 715。(Ref。]
11. pK Manallack DT (2007)_一個藥物的分布:應用藥物發現。教諭Medicin化學1:25-38。(Ref。]
12. Bartak P, Bednar P, Stansky Z, Bocek P, Vespalec R(2000)離解常數測定毛細管區帶電泳的細胞分裂素。J chromatogr 878: 249 - 259。(Ref。]
13. Mrestani Y, Neubert R,芒克,威斯米(1998)離解常數測定頭孢菌素的毛細管區帶電泳。J chromatogr 803: 273 - 278。(Ref。]
14. Milletti F, Storchi L, Sforna G, Cruciani G(2007)新穎的pK_一個使用網格分子間相互作用領域的預測方法。J化學正模型47:2172 - 2181。(Ref。]
15. 貝文CD,希爾美聯社,雷諾茲DP(1999)分析方法和裝置。葛蘭素史克集團有限公司,英國。(Ref。]
16. Demiralay EC, Alsancak G, Ozkan SA(2009)測定pK_一個值的非甾體抗炎,rp - drug-oxicams及其分析製藥劑型。J 9月Sci 32: 2928 - 2936。(Ref。]
17. Reijenga J,範霍夫,房龍,Teunissen B (2013) pK的測定方法的發展_一個值。肛門化學見解8:53 - 71。(Ref。]
18. 阮可,花王L,庫爾茨(2009)計算的平衡pH值multiple-buffered水溶液質子緩衝的基於分區:一個新的預測公式。是雜誌腎雜誌296:F1521-F1529。(Ref。]
19. 彼得Dargo G,米堡K, L,以M, Sohajda T, et al。(2018)小說medium-throughput技術調查drug-cyclodextrin使用分區係數法由pH-metric絡合滴定法。Int J製藥542:100 - 107。(Ref。]
20. Hubatsch我Ragnarsson如Artursson P(2007)測定藥物滲透性和預測藥物在Caco-2吸收層。Nat Protoc 2: 2111 - 2119。(Ref。]
21. 斯坦伯格P Norinder我們Luthman K, Artursson P(2001)實驗和計算篩選模型的預測藥物腸道吸收。J地中海化學44:1927 - 1937。(Ref。]
22. - B, Garrigues TM, Balogh GT,納吉ZK, Tsinman O, et al。(2012) Skin-PAMPA:皮膚滲透的快速預測的新方法。J製藥Sci 45歐元:698 - 707。(Ref。]
23. Todo H,木村E, Yasuno H, Tokudome Y,橋本F, et al。(2010)通過皮膚滲透途徑的大分子和團簇。生物製藥牛33:1394 - 1399。(Ref。]
24. 薩勒諾C,卡盧奇是Bregni C(2010)的研究在體外藥物釋放和經皮吸收的氟康唑局部劑型。aap製藥科學技術11:986 - 993。(Ref。]
25. 赤鬆M,藤川米,地震區K,清水R (2009)在網上預測人類口腔吸收的南美大草原滲透率的定量構效關係分析的基礎上。化學Biodivers 6: 1845 - 1866。(Ref。]
26. 李PH值,Conradi R, Shanmugasundaram V(2010)開發的在網上人類皮膚滲透模型基於Franz細胞皮膚滲透性測定。地中海Bioorg化學列托人20:69 - 73。(Ref。]
27. Hadgraft J,弄我(2005)皮膚滲透:多年的啟示。Int J製藥Sci 305: 2。(Ref。]
28. Balimane PV, Patel K,馬裏諾,莊年代(2004)96 Caco-2細胞係統的效用增加吞吐量P-gp篩選的藥物發現。歐元J製藥Biopharm 58: 99 - 105。(Ref。]
29. 丹多Chong年代,SA,莫裏森RA(1997)評價Biocoat腸道上皮分化環境(為期3天的培養Caco-2細胞)作為吸收篩選模型和提高生產力。製藥res 14: 1835 - 1837。(Ref。]
30. Manford F, Tronde Jeppsson AB, Patel N,約翰遜F, et al。(2005)藥物滲透在16個hbe14o -氣道細胞層與吸收的模型包括鼠肺。J製藥Sci 26歐元:414 - 420。(Ref。]
31. Grumetto L, C Carpentiero,索爾F(2012)親脂性的基本藥物和靜電部隊在IAM-HPLC編碼索引:他們的角色在膜與BBB通道數據分區和它們之間的關係。J製藥Sci 45歐元:685 - 692。(Ref。]
32. 索爾F, G DiMartino, Grumetto L,拉羅通達MI(2004)預測drug-membrane交互IAM-HPLC:不同磷脂靜止階段對分區的基地。J製藥Sci 22歐元:261 - 269。(Ref。]
33. Tsopelas F, Vallianatou T, Tsantili-Kakoulidou(2016)固定化的潛力人工膜色譜法來預測人類的口服吸收。歐元J製藥科學1:82 - 93。(Ref。]
34. Giaginis C, Tsantili-Kakoulidou親油性的(2008)替代措施:將辛醇和水從分區我保留。J製藥Sci 97: 2984 - 3004。(Ref。]
35. Grumetto L, Russo G,索爾F(2016)極性相互作用藥物/磷脂估計IAM-HPLC vs培養細胞係通道數據:他們的關係和比較的有效性在預測人類藥物腸道吸收。Int J製藥500:275 - 290。(Ref。]
36. 太陽王於H, Q, Y,沈M,李H, et al .(2015)一個新的南美大草原模型的基礎上提出一種合成磷脂膜。《公共科學圖書館•綜合》10:e0116502。(Ref。]
37. Avdeef(2003)吸收和藥物Development-Solubility,滲透率,充電狀態。約翰•威利父子,美國。(Ref。]
38. 貝爾梅霍米,Avdeef, Ruiz Nalda R, Ruell傑,et al。(2004) PAMPA-A藥物吸收在體外模型7。比較大鼠原位、Caco-2和南美大草原氟喹諾酮類原料藥的滲透率。J製藥Sci 21歐元:429 - 441。(Ref。]
39. 邢L,格倫RC(2002)新方法的預測記錄P, pK_一個,logD。J化學正模型42:796 - 805。(Ref。]
40. 李Kokate A, X, Jasti B(2008)藥物親油性和電離對滲透率的影響在頰粘膜:技術報告。aap製藥科學技術9:501 - 504。(Ref。]
41. 安德森JT, Schraeder W(1999)的方法測量1-octanolwater分區係數。肛門化學71:3610 - 3614。(Ref。]
42. TubićB, B MarkovićVladimirov年代,Savić年代,PoljarevićJ, et al。(2017)新模型來確定親油性的2-ethanediamine-N N ' - di-2 (3-cyclohexyl)丙酸和1,3-propanediamine-N, N ' - di-2 (3-cyclohexyl)丙酸衍生物抗增殖活動通過搖瓶過程和UHPLC-MS方法。Pharmazie 72: 317 - 323。
43. 安德烈斯,玫瑰,Rafols C,博世E, Espinosa年代,et al。(2015)設置和驗證shake-flask程序分區係數的測定(logD)從低藥物含量。J製藥Sci 30歐元:181 - 191。(Ref。]
44. Kasali調頻Mtewa AG) Deyno年代,物質,Sesaazi直流(2018)一般提取、分離和表征技術在藥物發現:一個回顧。Int J Sci基本Res 38: 10 - 24。
45. 梁C,喬金橋,連赫茲(2017)基於reversedphase高效液相色譜法測定octanolwater分區係數對中性和得化合物:方法學評價。J Chromatogr 1528: 25 - 34。(Ref。]
46. 亞伯拉罕MH,反曲線JMR, Kumarsingh R, Cometto-Muniz我,該隱WS(2000)色譜數據和生物數據之間的聯係。J Chromatogr B生物醫學科學:745:103 - 115。(Ref。]
47. Valko K, Du厘米,貝文C,雷諾茲DP,亞伯拉罕MH(2001)快速估計方法的辛醇/水分配係數(日誌P_10月從產物梯度保留和氫鍵酸性任期(σalpha2H)。咕咕叫地中海化學8:1137 - 1146。(Ref。]
48. van de Waterbeemd H,史密斯噠,瓊斯BC(2001)親油性PK設計:甲,乙,徒勞的。J第一版輔助摩爾Des 15: 273 - 286。(Ref。]
49. 普爾SK,杜倫D, Kibbey C(2000)快速的將辛醇和水的分離係數估算方法(日誌P_噢通過微乳液電動色譜)。J Chromatogr B生物醫學科學:745:117 - 126。(Ref。]
50. Giringer K,胡錦濤Holtkamp Movassaghi年代,Tremlett WDJ,林NYS, et al .(2018)分析MEEKC-UV MEEKC-ICP-MS:釕抗癌劑的結構圖案在親油性和生物活性的影響。電泳39:1201 - 1207。(Ref。]
51. 惠普Subirats X,元,查維斯V, Marzal N,玫瑰M(2016)微乳液電動色譜作為親油性的合適的工具測定酸性,中性,和基本的化合物。電泳37:2010 - 2016。(Ref。]
52. 斯萊特B,麥科馬克Avdeef,來者我(1994)pH-Metric日誌頁。應用高效液相色譜法和電位方法分區係數的比較文學價值。J製藥Sci 83: 1280 - 1283。(Ref。]
53. Hansch C,獅子座,Hoekman D(1995)探索構象。在化學和生物學基礎和應用程序。美國化學學會,美國。(Ref。]
54. F·隆巴多,Shalaeva我,Tupper KA,高F,亞伯拉罕MH (2000) ElogP_10月:親油性的決心在藥物發現的工具。J地中海化學43:2922 - 2928。(Ref。]

在這裏下載PDF臨時

條信息

文章類型:評論文章

引用:Mtewa AG) Ngwira K, Lampiao F, Weisheit,吐露港銅、et al .(2018)基本方法在藥物滲透,pK_一個,LogP LogD_x的決心。J藥物Res Dev 5 (1): dx.doi.org/10.16966/2470 - 1009.146

版權:©2018 Mtewa AG)等。這是一個開放的文章下分布式知識共享歸屬許可條款,允許無限製的使用、分配、和繁殖在任何媒介,被認為提供了原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2018年10月04

接受日期:08年11月,2018年

發表日期:2018年11月14日,