文摘

摘要目的:鹽皮質激素受體拮抗劑已經證明降低心力衰竭患者的死亡率,減少蛋白尿患者cardiorenal疾病。本研究的主要目的是評估kbp - 5074的臨床前安全性支持在人類臨床試驗的啟動。

結果:基因毒性的研究包括kbp - 5074在體外誘變和染色體畸變的研究以及在cd -老鼠體內微核試驗。kbp - 5074證明誘變和致染色體斷裂的潛力。急性口服kbp - 5074 SD大鼠和小獵犬狗顯示最大耐受劑量在兩個物種≥600毫克/公斤。老鼠四周口服毒性研究是使用0,執行2,6和20毫克/公斤/天。沒有明顯的臨床或行為的跡象後毒性觀察口服kbp - 5074在任何老鼠在研究過程中。治療相關的臨床化學變化在29天包括增加肝酶、血尿素氮、堿性磷酸酶和雌性大鼠的血漿鉀濃度。沒有任何臨床化學參數的變化在29天觀察雄性老鼠。等離子體濃度雌性老鼠的2 - 3倍高於雄性老鼠。狗四周口服毒性研究使用0,2,6和20毫克/公斤/天。沒有觀察到明顯的臨床或行為毒性的跡象後口服kbp - 5074男性和女性的狗在劑量20毫克/公斤/天4周。 Safety pharmacology studies, including在體外hERG試驗(集成電路₅₀:17µM)和在活的有機體內核心中樞神經係統安全藥理學研究的電池在老鼠和心血管安全藥理學研究狗決定性地證明kbp - 5074是耐受劑量10和15毫克/公斤,分別。

結論:基於上述研究結果,kbp - 5074的臨床前安全性支持First-in-Human研究。

關鍵字

鹽皮質激素受體拮抗劑;Cardiorenal疾病;慢性腎髒疾病;收縮壓;血鉀過高

介紹

kbp - 5074是一種非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑(MRA)塊醛固酮的綁定,腎素-血管緊張素-醛固酮係統的一個組成部分。醛固酮結合鹽皮質激素受體(MR)在上皮(如腎)和non-epithelial(如心髒、血管和大腦)組織和增加血壓可能通過誘導鈉重吸收和其他機製。kbp - 5074結合選擇性地重組人類先生在體外敵對的活動(集成電路₅₀:2.7海裏)優越比另一種mra [1]。mra已經證明降低心力衰竭患者的死亡率的風險和減少蛋白尿患者的慢性腎髒疾病(CKD)。Rossignol等。[2]最近報道,在收縮期心髒失敗患者mra改善結果但可能惡化腎功能和引起高鉀血症。高血壓和高血壓腎髒損害的發病率和死亡率的主要原因是美國[3]。盡管已經取得了相當大的進展治療高血壓和腎功能衰竭,新療法的發展仍然是至關重要的。先生是類固醇受體家族的一員,已經證明在主要的病理生理學作用,腎髒疾病的進展(4、5)。先生的抑製信號大大降低蛋白尿患者的慢性腎髒疾病(4、6)。Eplerenone是一種高度選擇性醛固酮受體阻斷劑用於治療高血壓和心力衰竭。然而,對抗先生eplerenone導致血清鉀濃度增加存在劑量依賴的相關性[7]。高血鉀過高的風險也可能是如果腎功能不全患者,糖尿病和微蛋白尿是目前處理mra [8]。 As a result, a novel MRA with an improved efficacy and a low potential for adverse effects would address this unmet medical need. The primary objective of this study was to evaluate the preclinical safety profile of KBP-5074 for the initiation of the First-in-Human (FIH) study.

材料和方法

非臨床實驗室研究進行了符合當前美國食品和藥物管理局的良好實驗室規範(GLP)規定,21歲的聯邦法規(CFR) 58歲的一部分和中國食品和藥物管理局(CFDA)按規定(September2003)。

化學的描述kbp - 5074

化學名稱:2-chloro-4 - [(3 s 3 ar) 3-cyclopentyl-7 - (4-hydroxypiperidine-1-carbonyl) 3, 3, 4, 5-tetrahydro-2Hpyrazolo [3、4 f] quinolin-2-yl]苄腈

相對分子質量:504.02克/摩爾

外觀:黃色或黃綠色結晶粉末

遺傳毒理學

兩個在體外和一個體內研究進行了按照我指導基因毒性測試藥物用於人類使用(9、10)。

誘變試驗鼠傷寒沙門氏菌:kbp - 5074的誘變是評估在5試驗機壓力,例如TA97a, TA98, TA100, TA102, TA1535,劑量水平的1.5,5日,15日,50和150µg /板。溶劑(DMSO)控製和積極控製直接誘變劑敵克鬆在25µg /板,直接誘變劑疊氮化鈉(SA) 6µg /板,或間接誘變劑2-Aminoanthracene (2 aa) 3µg /板也包括在測試。本研究的劑量決定根據初步dose-range-finding研究的結果。沒有毒性測試的文章指出在所有劑量水平5000µg /板所有5個測試菌株。150 - 5000年降水量指出在劑量水平µg /板。按照我的指導方針S2 (R1),最低的沉澱劑150µg /板被選為最高劑量在這項研究中,15日5和1.5µg /板被選為本研究中使用低劑量水平。

中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變的研究:在飛行員細胞毒性研究中,抑製率為60%,5µg /毫升kbp - 5074和殺細胞的效應是指出在≥15µg /毫升劑量治療時24小時內沒有S9的存在。殺細胞的效應是指出在≥50µg /毫升劑量治療時4小時有或沒有S9的存在;抑製率分別為39%和36%,分別在15µg /毫升。kbp的最終濃度- 5074在這個測試20,6和2µg /毫升4 h與沒有治療或S9 / 5, 1.5和0.5µg /毫升與S9的缺席,24小時的治療。車輛控製(1% DMSO)和積極控製直接clastogen絲裂黴素C (MMC)在0.1µg /毫升和間接clastogen環磷酰胺一水(CP) 10µg /毫升也包含在測試。的細胞培養24小時後,測試或治療控製條在S9的缺席,或治療後4小時測試或控製的文章缺乏或S9和20小時後切換到正常培養基沒有測試或控製。重複的燒瓶每個治療被用於這項研究。細胞培養與秋水仙堿治療(0.01毫克/毫升,0.15毫升)收獲前4個小時。孵化結束時,細胞培養瓶是收獲,處理低滲的溶液(0.075 M氯化鉀),固定和處理染色體幻燈片。總共有200或100傳播中期細胞每治療和評估每個治療的染色體畸變計算。

口語在cd -小鼠微核測試:總共有70 cd -老鼠被分配到5組與陰性對照組10 /性和測試高劑量組和5條/性正控製(環磷酰胺)集團以及測試條低收入和middose組。骨髓是收集24小時post-dose從5 /性/組和48 h post-dose從剩下的5 /性-控製和高劑量組。高劑量在這項研究中被設定在600毫克/公斤劑量體積限製的基礎上20毫升/公斤,最大溶解度kbp - 5074。kbp的劑量- 5074固體分散在這老鼠研究were60, 200和600毫克/公斤。

口服毒性研究和毒性動力學在老鼠和狗

齧齒動物和non-rodent研究按照製度進行動物保健和使用委員會的指導方針。

急性和四周鼠毒性研究:在急性大鼠的研究中,共有80名男性和女性的SD大鼠被分配到4組(10 /性/組)。高劑量為600毫克/公斤,因為它是可行的濃度最高的kbp - 5074配方。每個老鼠注射一劑kbp在0 - 5074(無菌注射用水),通過口服200或600毫克/公斤填喂法1天。所有的動物都被處以安樂死在15天,生產總值(gdp)病理學檢查。

在四周的研究中,共有196 SD大鼠(98 /性)被分配給8組根據體重在兩種性別中,其中120老鼠被分配給組1、2、3和4(15 /性/組)為主要研究和10大鼠組5(5 /性)或66大鼠組6、7和8(11 /性/組)的毒性動力學研究。老鼠通過口服治療填喂法與車輛控製(無菌注射用水)在組1和5或kbp - 5074劑量的2毫克/公斤/天組2和6組6毫克/公斤/天3和7,或20毫克/公斤/天組4和8,分別。前10大鼠組1到4 /性/集團和所有動物組5到8安樂死在29天,剩下的動物組1到4安樂死在57天。在毒性動力學研究中,收集血液樣本1天、28天的評分從每個動物在0 (pre-dose)、0.5、1、2、4、8和給藥後24小時。血液樣本被離心機和kbp的血漿濃度- 5074進行了分析使用質/ MS方法進行驗證。

急性和四周的狗毒性研究:在急性口服狗的研究中,總共8雄性和雌性小獵犬的狗被分配到4組(1 /性/組)。每個狗收到一個口服劑量的kbp - 5074 0(車輛)、60、200和600毫克/公斤1天。所有的動物都被處以安樂死在15天,生產總值(gdp)病理學檢查。

在四周的研究中,共有48個男性和女性的小獵犬的狗被分配到四組(6 /性/組)和接收無菌水(注射)在第1組或kbp - 5074固體分散劑量的2,6 - 20毫克/公斤/天在第2組,分別為3或4。第一批4狗/性/組安樂死經過四周的劑量在29天,其餘2狗/性/組安樂死後57天給藥後4周恢複期。所有的動物都受到一個完整的屍體剖檢檢查和組織病理學評價。在毒性動力學研究中,收集血液樣本在0 (pre-dose), 0.5, 1, 2, 4, 6。8、12和24小時後由質/ MS方法計量和分析。

安全藥理學研究

為安全藥理學實驗設計核心電池進行符合GLP根據指導我開發的技術要求注冊藥品對人類使用(2000年11月8日)調查kbp - 5074的影響至關重要的功能。

影響中樞神經係統功能在SD大鼠口服填喂法:的急性中樞神經係統影響的單劑量口服填喂法KBP5074固體分散在SD大鼠中樞神經係統功能評估利用功能觀察電池在SD大鼠(FOB)測試。這項研究由40老鼠(20女性和20名男性)分配給控製(無菌水)或三種治療組(kbp - 5074固體分散:1、3和10毫克/公斤)與10大鼠/集團(5個女性和男性)。執行評估在所有治療大鼠在4 h, 24小時和48 h後管理kbp - 5074固體分散控製大鼠相比。沒有發現treatmentrelated異常的老鼠在籠子的觀察,手持觀察,開放田地的觀察,或刺激活動響應。飼養的倍,排便,前肢握力和體溫比較每個治療組和對照組之間。未發現異常,給藥後24和48小時。

對心血管和呼吸功能的影響在有意識的小獵犬的狗:小獵犬狗(4 /性)被用來評估單劑量口服填喂法的急性影響kbp - 5074固體分散對心血管和呼吸係統功能通過遙測。有意識的狗管理車輛(無菌注射用水)或kbp - 5074固體分散(0.6,3,或15毫克/公斤)在Latinsquare設計為期兩天的衝刷。以下進行了評價:指動脈血壓(MBP),舒張壓和收縮壓(SBP)類似,心電圖描記的參數(公關間隔,QRS時間間隔,QT間隔(QTcF間隔),QRS電壓、心率(HR)、聖電壓,T_次間隔和RR間隔)、呼吸頻率、潮汐卷,和體溫記錄和分析大約1 h從前dos,和0.5 h(±5分鍾),1 h(±10分鍾),2 h(±10分鍾),3 h(±15分鍾),4 h(±15分鍾),6 h(±30分鍾),8 h(±30分鍾),12 h(±45分鍾)和給藥後24小時(±1 h)。

結果

遺傳毒理學

在體外誘變:濁度是表示當kbp - 5074配方混合了PBS / S9、最高劑量的瓊脂150µg /板。然而,沒有注意到濁度的孵化150劑量µg /板。沒有指出其他劑量水平的濁度。沒有觀察到異常的背景草坪要麼有或沒有S9的存在,表明沒有細胞毒性kbp - 5074之間的所有劑量水平1.5和150µg /板。溶劑對照組的回複突變體菌落計數是曆史內部範圍內各自的測試壓力。顯著增加(P≤0.05)回複突變體菌落計數陽性對照組的被發現與S9和敵克鬆2 aa或SA S9的存在對所有測試人員緊張,說明預期的積極成果。沒有測試相關的文章增加回複突變體菌落計數被發現在任何測試菌株之間的劑量水平1.5和150µg /板。輕微但顯著改變(P≤0.05)在回複突變體菌落計數指出1.5和150µg /板之間的劑量水平被認為是一種正常的波動在正常內部範圍。總之,沒有細胞毒性kbp - 5074指出之間的劑量水平1.5和150µg /板。沒有指出任何誘變kbp - 5074測試菌株之間的劑量水平1.5和150µg /板本研究的條件下。

在體外染色體畸變:沒有指出任何沉澱劑配方的kbp - 5074和沒有沉澱指出當配方添加細胞培養。顯著增加(P≤0.05)染色體畸變率與汽車相比對照組在CP指出治療細胞與S9(11%)和MMC治療細胞(15%和60%為4小時和24小時的治療,分別),說明預期的積極成果。沒有顯著增加(P > 0.05)染色體畸變率與汽車相比對照組在kbp - 5074治療細胞有或沒有S9,比例不超過2%。總之,沒有基因毒性kbp - 5074中提到的染色體畸變試驗濃度20µg /毫升與S9的缺失或存在治療4和5µg /毫升24小時治療缺乏S9實驗條件下。

在活的有機體內小鼠微核:沒有觀察到明顯的臨床毒性的跡象在任何雄性和雌性老鼠在研究過程中。PCE總比沒有顯著增加紅細胞與汽車相比對照組指出在所有劑量水平,表明沒有kbp的骨髓毒性- 5074固體分散注意到在所有劑量水平的測試。顯著增加(P≤0.05)在微核與汽車相比對照組的發病率在男女post-dose陽性對照組的24小時,說明預期的積極成果。微核發生率沒有顯著增加與汽車相比對照組指出在兩性kbp post-dose - 5074治療小鼠在24小時。顯著增加(P≤0.05)在微核的發病率在男女大劑量水平組測試文章48小時post-dose(表1)。沒有毒理學意義的增加被認為是消極的控製範圍內的值是3%為cd -老鼠發表。

集團	動物的數量	24小時post-dose		48小時post-dose
		微核男性/女性的數量	微核發生率男性/女性	微核男性/女性的數量	微核發生率男性/女性
1	5	1/0	0.1/0.0	2/2	0.2/0.2
2	5	5/5	0.5/0.5	- / -	- / -
3	5	2/1	0.2/0.1	- / -	- / -
4	5	1/0	0.1/0.0	9/11	0.9 * 1.1 * /
5	5	291/350	29.1 * 35.0 * /	- / -	- / -

表1:微核測試口頭kbp - 5074為男性和女性的cd -老鼠。
* P≤0.05 vs Group1車輛對照組。
組2、3、4小鼠口服劑量的kbp在60 - 5074,分別為200和600毫克/公斤。
5組小鼠接受環磷酰胺(積極的控製);
“-”:空白。

在大鼠和狗口服毒性研究

在SD大鼠急性口服毒性研究:沒有任何大鼠死亡率在整個研究。治療相關的異常的臨床觀察,包括綠色糞便軟凳和髒肛門區域被發現在9/10的男性和8/10的女性在劑量600毫克/公斤大約3 - 8小時後第一天和第二天的隨之複蘇。瞬態降低體重增幅在對待動物而負對照組4天,尤其是高女性在600毫克/公斤(近似7.5%體重損失)觀察從第八天逐漸複蘇,這與減少食品消費在600毫克/公斤1 - 3天第四天的逐步複蘇。沒有異常的宏觀研究結果指出在任何動物在終端驗屍15天。基於這些結果,最大耐受劑量(MTD)的KBP5074單一口服後雄性和雌性大鼠等於或大於600毫克/公斤。

四周在SD大鼠口服毒性研究:理由在這項研究中使用的劑量水平的選擇是基於結果的14天口服填喂法測距研究老鼠(補充數據;附錄A)。無論是死亡還是明顯的臨床毒性觀察控製的跡象,kbp - 5074治療動物。劑量的減少意味著體重和體重增加在雌性老鼠在6 - 20毫克/公斤/天相比,車輛控製。在雄性小鼠,觀察略有下降意味著身體在20毫克/公斤體重/天。顯著降低食品消費在雌性老鼠在6毫克/公斤/天,在雄性和雌性都20毫克/公斤/天在星期1。上述變化可逆桌上reatment-free複蘇時期。治療相關的臨床化學參數的變化在29天包括增加丙氨酸轉氨酶、血尿素氮在6 - 20毫克/公斤/天組、天冬氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶和鉀濃度20毫克/公斤/天集團(表2)。減少總蛋白、白蛋白、肌酐、鈉和氯含量指出20毫克/公斤/天集團在29天,但這些變化是可逆白天59。在任何臨床化學參數無顯著變化被觀察到在雄性老鼠20毫克/公斤/天29天。

集團	劑量水平(毫克/公斤/天)	老鼠的數量		K +(更易/ L)男性	K +(更易/ L)的女性
1	0	10	的意思是	4.98	4.43
			SE	0.10	0.13
2	2	10	的意思是	5.12	4.43
			SE	0.09	0.13
3	6	10	的意思是	5.05	4.78
			SE	0.15	0.19
4	20.	10	的意思是	5.17	5.06 *
			SE	0.13	0.21

表2:總結血漿鉀濃度的老鼠在29天。
* P≤0.05與控製(組1)。

劑量增加等離子體kbp - 5074濃度測定在雄性和雌性大鼠口服後2、6和20毫克/公斤/天(補充數據;附錄B)。等離子體水平的kbp - 5074似乎在雌性老鼠高出2 - 3倍。藥代動力學分析顯示dose-proportional增加C_馬克斯和AUC_(0-24h)kbp的值- 5074之間的1天、28天的範圍2到20毫克/公斤/天(圖1 - 4、表3)。沒有明顯的藥物積累後28天的連續計量。

圖1:C_馬克斯在雄性老鼠kbp的值- 5074 1天、28天的評分。

圖2:C_馬克斯在雌性老鼠kbp的值- 5074 1天、28天的評分。

圖3:AUC_(0-24h)在雄性老鼠kbp的值- 5074 1天、28天的評分。

圖4:AUC_(0-24h)在雌性老鼠kbp的值- 5074 1天、28天的評分。

劑量(毫克/公斤/天)	日期	性	C馬克斯(ng / mL)	AUC(0-24h) (h * ng / mL)	AUC(0-24h) 類風濕性關節炎“透明國際”o
2	第一天	男性	257年	2552年
		女	383年	5832年
	28天	男性	353年	2548年
		女	653年	8753年
6	第一天	男性	698年	6596年	2.58
		女	1095年	18384年	3.15
	28天	男性	1327年	10393年	4.08
		女	2010年	24047年	2.75
20.	第一天	男性	2273年	25191年	9.87
		女	3980年	64717年	11.1
	28天	男性	3347年	25858年	10.2
		女	5230年	81093年	9.26

表3:kbp - 5074毒性動力學四周毒性研究老鼠。

增加腎髒重量(相對於身體和大腦重量)在場女性給6和20毫克/公斤/天劑量增加前列腺重量相對於身體和大腦重量出現在男性29天。這些變化是可逆的,沒有相應的組織病理學研究。可逆腎上腺肥大球狀帶出席輕微到中度嚴重程度在所有20毫克/公斤/ day-treated雄性和雌性老鼠和以最小的嚴重性6毫克/公斤/ day-treated女性。不可逆的輕微到中度萎縮的男性乳腺發生在三個男性20毫克/公斤/天組和一個男性從每個組2和6毫克/公斤/天。萎縮的男性乳腺rat-specific發現通常出現在應對荷爾蒙的改變(雄激素減少或增加催乳素刺激)。雄性大鼠乳腺激素破壞和獨特敏感萎縮已報道在回應antiandrogenic活動或高泌乳素血症(11 - 13)。雄性大鼠乳腺萎縮可能並不代表。它缺乏臨床意義,並不認為是臨床相關。這支持了其他研究人員的假設乳腺中觀察到大鼠的形態變化可能不會將在人類和其他動物物種[14]。沒有治療相關的毒性研究結果指出有下列參數:臨床觀察,用檢眼鏡檢查的考試,血液學,凝血和尿液。 In summary, the NOAEL of KBP-5074 was 6 mg/kg/day after 28 days of dosing in rats. The corresponding AUC_(0-24h)和C_馬克斯kbp的h - 5074 * 28天為10393.35 ng / ml,男性1326.67 ng / ml, * h或24046.75 ng / ml和2010.00 ng / ml的女性,分別(表3)。

在小獵犬狗急性口服毒性研究:沒有任何動物死亡率在整個研究。沒有觀察到明顯的異常的三個治療組在整個研究除了嘔吐後15分鍾內指出劑量組雌性動物,2(60毫克/公斤),雌性動物在3組(200毫克/公斤)在第二天和兩隻動物在4組(600毫克/公斤)天2、3和/或5;另外,軟凳在雄性動物指出組3天(200毫克/公斤)2和3。沒有明顯的異常被發現在下列研究:體重、食物消費、體溫、心電圖、血液學、凝固、臨床化學。沒有發現嚴重病變15天安排驗屍。總之,沒有明顯毒性後被指出在任何狗kbp - 5074固體分散管理通過在單劑量口服填喂法60,200,或600毫克/公斤。KBP5074 MTD的結論是等於或大於600毫克/公斤。

在小獵犬狗四周口服毒性研究:理由選擇劑量水平的研究結果的基礎上7天口服填喂法測距研究狗(補充數據;附錄C)。沒有死亡或毒性的臨床症狀觀察在任何控製或治療動物在研究過程中。身體體重略有下降趨勢指出在動物口服後kbp在6 - 5074,20毫克/公斤/天第七天至28天,天21到28天的雌性動物。體重的變化是逐漸複蘇指出四周複蘇時期。明顯減少食品消費在雄性動物在20毫克/公斤/天從13到27天。這些變化與身體重量的減少有關。沒有明顯的體溫變化,心電圖,尿液分析,用檢眼鏡檢查的檢查、血液學、凝固和臨床化學參數在整個研究的任何動物。在等離子體濃度沒有顯著差異口服kbp - 5074男性和女性狗相比pre-dose(6天)和對照組(表4)。

集團	劑量水平(毫克/公斤/天)		一天6 K+(更易/ L)男性	天29 K+(更易與升 男性	57天 K+(更易/ L)男性	一天6 K+(更易/ L)女性	29天 K+(更易/ L)女性	57天 K+(更易/ L)女性
1	0	的意思是	5.08	4.61	5.19	4.51	4.41	4.63
		SE	0.09	0.03	0.41	0.12	0.07	0.12
		n	6	6	2	6	6	2
2	2	的意思是	5.03	4.64	5.11	4.44	4.25	4.47
		SE	0.11	0.14	0.15	0.03	0.03	0.19
		n	6	6	2	6	6	2
3	6	的意思是	4.99	4.84	4.90	4.70	4.57	5.14
		SE	0.15	0.08	0.02	0.13	0.13	0.20
		n	6	6	2	6	6	2
4	20.	的意思是	4.90	4.83	4.96	4.68	4.64	4.97
		SE	0.10	0.14	0.12	0.06	0.11	0.31
		n	6	6	2	6	6	2

表4:血漿鉀濃度在男性和女性的小獵犬的狗。

等離子kbp - 5074濃度口服後雄性和雌性狗2,6 - 20毫克/公斤/天1天、28天的評分是如圖5 - 7所示。無顯著差異的kbp - 5074等離子體觀察係統性接觸男性和女性之間的狗(補充數據;附錄D)。因此,等離子體在雄性和雌性KBP5074數據彙集了毒性動力學參數的計算(表5),意思是C_馬克斯和AUC_(0-24h)kbp的值- 5074增加dose-proportionally之間的劑量的範圍2 - 20毫克/公斤/天。沒有明顯的藥物觀察積累後28天的連續計量。KBP5074的積累因素分別為0.83,1.10和1.05,2,6 - 20毫克/公斤/天,分別為(表5)。

圖5:kbp - 5074等離子體濃度在雄性和雌性狗2毫克/公斤/天。

圖6:kbp - 5074等離子體濃度在雄性和雌性狗6毫克/公斤/天。

圖7:kbp - 5074等離子體濃度在雄性和雌性狗20毫克/公斤/天。

劑量毫克/公斤/天	時間		C馬克斯(ng / mL)	AUC(0-24h)(h * ng / mL)	人工智能	C馬克斯比	AUC(0-24h)比
2	第一天	n	12	12
		的意思是	530年	3032年
		SD	173年	800年
	28天	n	12	12
		的意思是	364年	2520年	0.83
		SD	199年	1232年
6	第一天	n	12	12
		的意思是	885年	7413年		1.67	2.45
		SD	309年	3512年
	28天	n	12	12
		的意思是	759年	8188年	1.10	2.09	3.25
		SD	499年	6646年
20.	第一天	n	12	12
		的意思是	2770年	27661年		5.23	9.12
		SD	1733年	23440年
	28天	n	12	12
		的意思是	2700年	29000年	1.05	7.42	11.51
		SD	1158年	16637年

表5:kbp - 5074 TK四周口服毒性研究的參數在小獵犬的狗。
AI = (AUC_(0-24h)D28 /劑量)/ (AUC)_(0-24h)D1 /劑量);
C_馬克斯率= C_馬克斯/ C_maxlow劑量;
AUC_(0-24h)率= AUC_(0-24h)/ AUC_{(0-24h)低劑量}。

在第一天,AUC的意思_(0-24h)和C_馬克斯分別為1:2.45:9.12 1:1.67:5.23,。在28天,AUC的意思_(0-24h)和C_馬克斯分別比1:3.25:11.51和1:2.09:7.42。稍微增加胸腺淋巴枯竭的嚴重程度在幾個動物≥6毫克/公斤/天,非特異性的體重增加腎上腺≥6毫克/公斤/天觀察主要在女性和壓力是一致的。增加前列腺重量(絕對和相對於身體和大腦重量)在雄性給≥6毫克/公斤/天與增加睾丸重量和成熟程度,被認為是性成熟的變化有關,而不是與kbp - 5074。總之,kbp的科學——5074年男性和女性的狗6和2毫克/公斤/天,分別。相應的AUC_(0-24h)和C_馬克斯kbp - 5074 6毫克/公斤/天男性28天·h 3087 ng / ml 287 ng / ml和2毫克/公斤/天雌性28天·h 2877 ng / ml和460 ng / ml,分別

安全藥理學研究

影響中樞神經係統功能在SD大鼠口服填喂法:結果表明,單劑量口服填喂法kbp - 5074固體分散在劑量的SD大鼠1,3 - 10毫克/公斤沒有任何毒品影響中樞神經係統功能與控製在4、24和48 h後劑量。單個填喂法的科學kbp - 5074固體分散管理對SD大鼠中樞神經係統影響≥10毫克/公斤(最高劑量),這表明kbp - 5074似乎沒有任何潛在的中樞神經係統的影響。

對心血管和呼吸功能的影響在有意識的小獵犬的狗:沒有治療相關的統計變化、趨勢的變化,或在這些參數觀察個人數據異常劑量範圍相比pre-dose(1小時)和車輛控製值(表6和7)。此外,沒有性別差異反應觀察到由於測試文章。結果表明,單劑量口服填喂法kbp - 5074固體分散有意識的小獵犬狗劑量的0.6,3 - 15毫克/公斤沒有造成任何毒品對心血管和呼吸係統功能的影響。kbp的科學- 5074固體分散在心血管和呼吸係統功能的有意識的狗≥15毫克/公斤(大劑量),這表明kbp - 5074證明沒有潛在的心血管和肺的效果。

劑量/ 時間點	0	0.6毫克/公斤	3毫克/公斤	15毫克/公斤
1 h	71.4±14.6 *	65.0±15.2	70.9±17.0	72.1±10.8
0.5 h	75.1±18.1	67.9±16.9	72.8±13.9	77.9±12.2
1 h	67.3±11.6	64.6±11.3	69.8±11.1	72.4±5.3
2 h	75.1±15.3	73.3±14.0	74.9±16.6	76.0±12.0
3 h	71.5±13.3	72.8±13.9	66.0±5.1	79.5±17.7
4 h	73.8±17.2	77.8±18.1	81.8±15.6	82.1±19.7
6小時	74.6±14.0	76.5±18.2	76.0±18.6	82.3±18.3
8 h	91.6±11.3	92.0±10.0	88.1±15.1	92.9±8.7
12小時	95.1±10.6	88.0±14.9	87.9±13.2	96.5±10.9
24小時	77.3±25.9	73.5±14.2	77.0±18.4	72.0±14.7

表6:總結kbp - 5074狗對心率的影響。
*次/分鍾,(X SD±, N = 8)。

劑量時間點	0	0.6毫克/公斤	3毫克/公斤	15毫克/公斤
1 h	92.22±10.13 *	92.93±6.22	95.41±5.32	96.49±6.38
0.5 h	91.75±6.93	90.58±4.12	90.05±6.18	90.38±5.83
1 h	91.53±5.95	90.09±6.50	89.87±7.42	90.97±5.35
2 h	96.71±10.55	97.99±7.99	91.98±5.49	98.08±6.87
3 h	94.07±9.89	92.83±8.41	95.37±5.10	90.18±5.13
4 h	95.92±5.32	93.32±11.09	93.54±6.80	97.66±9.49
6小時	89.71±9.16	92.76±6.67	91.90±5.66	91.66±10.99
8 h	93.81±6.91	92.58±6.78	94.14±5.50	94.74±10.21
12小時	88.46±10.28	93.33±6.20	95.30±6.92	94.67±11.13
24小時	94.57±9.73	94.14±9.21	94.33±9.64	95.21±4.78

表7:總結kbp - 5074狗對平均動脈血壓的影響。
*毫米汞柱(X SD±, N = 8)。

在體外hERG試驗:kbp - 5074的濃度測試(1 - 30µM),抑製了電流通過克隆hERG鉀離子通道穩定表達的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞。平均抑製在最高濃度為34.2%,集成電路測試₅₀值≥17µM。

討論和結論

在體外基因毒性研究表明,kbp - 5074是誘變和致染色體斷裂的。此外,kbp - 5074小鼠微核測試顯示沒有顯著增加的發病率觀察微核在24小時post-dose雄性和雌性老鼠與對照組相比。然而,顯著增加(P≤0.05)的發生率高劑量組的微核是指出兩性post-dose 48小時。的增加被認為是沒有毒理學意義,因為增加3%範圍內的內部控製曆史數據的發布意味著自發微核頻率cd -老鼠[15]。基於這些體外和體內試驗結果,得出結論kbp - 5074不會構成基因毒性或致癌性危害人類。

kbp - 5074年急性口服毒性劑量600毫克/公斤沒有表現出明顯的臨床毒性的跡象在SD大鼠和小獵犬的狗。得出的最大耐受劑量(MTD)的kbp - 5074等於或大於600毫克/公斤的老鼠和狗。在關鍵INDenabling四周口服老鼠的研究中,沒有明顯的臨床症狀的雄性和雌性大鼠毒性觀察。在任何臨床化學參數無顯著變化觀察口服後kbp - 5074劑量20毫克/公斤/天的雄性老鼠在29天。然而,海拔在雌性大鼠血漿鉀濃度觀察20毫克/公斤/天,29天。鉀的水平上的性別差異是由於血漿kbp - 5074濃度高出2 - 3倍後,雌性比雄性大鼠口服。在四周的狗的研究中,沒有明顯的臨床毒性的跡象,體溫的變化,心電圖,尿液分析,用檢眼鏡檢查的檢查、血液學和臨床化學參數(包括鉀)被發現在任何動物劑量20毫克/公斤/天。KBP5074的血漿濃度在雄性和雌性狗相當於那些觀察到在同一劑量口服後在雄性老鼠和雌性大鼠顯著低於相應的劑量水平。沒有性別差異中觀察到的毒性動力學參數kbp - 5074在雄性和雌性狗口服劑量20毫克/公斤/天。

Eplerenone是第二個(安體舒通)口服醛固酮拮抗劑用於治療動脈高血壓和心力衰竭。治療eplerenone一直與降低血壓和改善心力衰竭患者的生存期。然而,最常見的和不受歡迎的副作用螺內酯,即高鉀血症還與eplerenone報道[16]。最近,三個非甾體類mra據報道展示了一種改進的治療指數血鉀過高相比甾族的mra。Esaxerenone (cs - 3150)是另一種口服非甾體MRA目前正在臨床試驗治療原發性高血壓和cardiorenal疾病(17、18)。在DSS高血壓的大鼠模型,cs - 3150阻止SBP的增加在一個沒有血鉀過高的劑量依賴性的方式[18]。Finerenone是第三代MRA顯示顯著減少UACR沒有CKD患者血鉀過高[19]。值得注意的是觀察血漿鉀水平的提高隻有在雌性老鼠kbp口服後在20毫克/公斤/天- 5074 4周。有一個明顯的性別差異在TK /代謝kbp - 5074的老鼠。C_馬克斯女性和AUC顯著高於男性。血漿鉀濃度的變化是可逆treatmentfree後恢複期。

kbp的中樞神經係統效應- 5074是由一個單劑量口服填喂法評估kbp - 5074劑量的SD大鼠1、3和10毫克/公斤。結果表明,單一填喂法劑量kbp - 5074劑量10毫克/公斤沒有導致任何毒品對中樞神經係統功能的影響比控製在4、24和48 h後劑量。科學是確定為≥10毫克/公斤。kbp的影響- 5074在心血管和呼吸係統是由一個單劑量口服填喂法評估KBP5074有意識的小獵犬狗在劑量的0.6,3和15毫克/公斤。結果表明,單一口服填喂法kbp - 5074劑量有意識的小獵犬狗15毫克/公斤沒有造成任何毒品影響心血管和呼吸係統功能和科學結論是≥15毫克/公斤。的集成電路₅₀kbp - 5074在體外hERG化驗≥17µM,≥1000倍比它高在體外敵對的活動(集成電路₅₀重組人類先生:2.7海裏)[1]。雷德芬[20]回顧了臨床心髒電生理學和帶條de同構關係廣泛的藥物和得出結論,安全利潤> 30 - 100倍在藥物開發將是足夠的。

總之,得出kbp - 5074的臨床前安全性支持First-in-Human(富士康)研究基於上述研究的結果。kbp - 5074誘導毒性劑量依賴性和可逆停止治療後。第一個提出臨床研究是第一階段,單一劑量提升(SAD)在健康受試者的研究來評估安全、耐受性和藥物動力學kbp - 5074升級後單劑量口服管理kbp - 5074。擬議的這個悲傷的臨床劑量研究0.5,1.0,2.5,10和20毫克。kbp的科學——5074在雄性和雌性大鼠6毫克/公斤/天在四周的研究中,翻譯成一個人類等效劑量(HED) 0.97毫克/公斤。kbp的科學——5074年男性和女性的狗在四周研究測定6和2毫克/公斤/天,分別。相應的人類等效劑量(HED) 3.33和1.11毫克/公斤,分別。假設平均每個主題的體重60公斤每使用轉換因子(公裏)FDA指南推薦的行業[21],提出的安全邊際的臨床劑量0.5 - 20毫克將範圍從2.9 - 115倍,使用0.97毫克/公斤的HED來自四周鼠的研究。kbp的安全利潤- 5074基於四周狗學習甚至會更高,因為科學和HED值高於來自四周鼠的研究

確認

初步結果本文提出了社會的毒理學年會在德州3月11日,2018年。這項研究沒有收到任何特定的贈款資助機構在公眾,商業,或非營利部門。作者宣稱沒有利益衝突。

補充數據

補充信息(附錄A, B, C和D)可以找到這篇文章連同這個文件。

引用

1. 鼠糧CP、劉小棕褐色XJ,黃古銀(2017)藥理kbp - 5074,一種新的非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑Cardiorenal疾病的治療。J藥物Res Dev 3: 137。(Ref。]
2. Rossignol P, Dobre D, McMurray JJ, Swedberg K,克魯姆H, et al。(2014)發病率、決定因素和預後的重要性高鉀血症和腎功能惡化在心力衰竭患者接受的鹽皮質激素受體拮抗劑eplerenone或安慰劑除了最佳藥物治療。中國保監會心髒失敗7:51-58。(Ref。]
3. Chatterjee年代,Moeller C, N,國王Bolorunduro O, Lichstein E, et al。(2012) Eplerenone並不優於老和較便宜的醛固酮拮抗劑。地中海125:817 - 825。(Ref。]
4. Chrysostomou,貝克爾G(2001)安體舒通除了ACE抑製減少慢性腎髒疾病患者的蛋白尿。鄭傳經地中海J 345: 925 - 926。(Ref。]
5. 田中Togawa,三好J Ishizaki H, M, Takakura, et al .(1999)漸進損傷小鼠的腎髒和生殖器官缺乏ρGDI-alpha。致癌基因18:5373 - 5380。(Ref。]
6. 威廉姆斯GH,伯吉斯E, Kolloch再保險,Ruilope LM, Niegowska J, et al .(2004)係統性eplerenone與卡托普利作為單藥治療高血壓的療效。是心功能雜誌93:990 - 996。(Ref。]
7. 溫伯格MH, Roniker B, Krause SL, Weiss RJ (2002) Eplerenone,選擇性醛固酮受體阻斷劑,在輕度到中度高血壓。是J Hypertens 15: 709 - 716。(Ref。]
8. 布朗NJ Eplerenone (2003)。發行量107:2512 - 2518。(Ref。]
9. 我協調三方指南(2012)指導基因毒性測試和數據解釋藥品供人類使用S2 (R1)。(Ref。]
10. 我協調三方指南(2000)對人類醫藥S7A安全藥理學研究。(Ref。]
11. 時RH(1991)兩性異形的正常大鼠乳腺。獸醫病理學研究28:139 - 145。(Ref。]
12. 盧卡斯約Rudmann DG, Credille公裏,伊AR,彼得,et al。(2007)大鼠乳腺:形態學變化的指標係統激素外源性物質引起的擾動。Toxicol中草藥35:199 - 207。(Ref。]
13. Rudmann D,卡迪夫R, Chouinard L,古德曼D, Kuttler K, et al。(2012)增殖和非增生性病變的老鼠和老鼠乳腺,Zymbal,包皮的,陰蒂腺體。Toxicol中草藥40:S7-S39。(Ref。]
14. Rudmann DG,科恩IR,羅賓斯先生,Coutant DE, Henck JW(2005)雄激素依賴小鼠乳腺男性化的選擇性雌激素受體調節劑LY2066948鹽酸。Toxicol中草藥33:711 - 719。(Ref。]
15. Salamone MF,寶貝KH(1994)骨髓微核測定:發表的一篇評論及其使用的鼠標股票意味著自發微核頻率。環境摩爾誘變劑23:239 - 273。(Ref。]
16. Lainscak M, Pellicca F, Rosano G、C,維托Schiariti M, et al。(2015)鹽皮質激素受體拮抗劑的安全性:螺內酯和eplerenone。Int心功能雜誌200:25 - 29。(Ref。]
17. Homma Arai K, T, Morikawa Y,生方N,鶴岡H(2015)藥理的cs - 3150,一本小說,高度有效的和選擇性非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑。761年歐元J雜誌:226 - 234。(Ref。]
18. Homma Arai K,鶴岡H, T (2015) cs - 3150,一種新的非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑,防止高血壓和cardiorenal在達爾食鹽過敏高血壓大鼠損傷。769年歐元J雜誌:266 - 273。(Ref。]
19. 哈勒H,伯特倫,斯塔爾K,梅恩J (2016) Finerenone:一個新的沒有血鉀過高的鹽皮質激素受體拮抗劑:慢性腎病患者的機會。咕咕叫Hypertens代表18:41。(Ref。]
20. 雷德芬WS, Carlsson L,戴維斯,林奇,麥肯齊,et al。(2003)臨床心髒電生理學之間的關係,臨床QT間隔延長和帶條德對社會廣泛的藥物:藥物開發臨時安全裕度的證據。Cardiovasc Res 58: 32-45。(Ref。]
21. 美國衛生和人類服務部,食品和藥物管理局(2005)指導工業:估算最大安全的起始劑量的初步臨床試驗治療成人健康的誌願者。(Ref。]

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條信息

文章類型:研究文章

引用:楊糧CP、劉小棕褐色XJ, F,黃古銀(2018)臨床前開發kbp - 5074,一種新的非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑Cardiorenal疾病的治療。J藥物Res Dev 4 (2): dx.doi.org/10.16966/2470 - 1009.143

版權:©2018糧CP,等。這是一個開放的文章下分布式知識共享歸屬許可條款,允許無限製的使用,分布和繁殖在任何媒介,被認為提供了原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:04 2018年6月,

接受日期:6月27日,2018年

發表日期:2018年7月3日,