文摘

目的:鹽皮質激素受體拮抗劑(mra)已經證明降低心力衰竭患者的死亡率的風險和減少蛋白尿患者的慢性腎髒疾病(CKD)。然而,使用現有的mra在心髒腎髒疾病是有限的,由於潛在的威脅生命的血鉀過高。本研究的目的是確定kbp的選擇性- 5074綁定到先生和評估kbp的功效- 5074在實驗性高血壓和腎病的衰減兩個常用的動物模型。

結果:kbp - 5074有選擇性地綁定到重組人類先生與體外敵對活動(IC50: 2.7海裏)比其他mra優越。本研究表明,kbp - 5074最好藥理活性比eplerenone(參考基準分子)Dahl鹽敏感(DSS)鼠和高血壓病患者自發性高血壓鼠(SHRSP)模型和腎病。這些活動包括降低血壓,降低尿白蛋白排泄,減少kidney-body重量和heart-body重量比率,減少腎小動脈橫斷麵區域或腎損傷分數,醛固酮配體先生和提升。kbp - 5074還顯示有更好的安全性相對於eplerenone沒有副作用鉀、膽固醇、甘油三酯和肌酐水平在動物毒理學研究。

結論:kbp - 5074展示優質的受體選擇性和親和力體外先生相比其他mra。基於DSS的結果和SHRSP鼠模型,kbp - 5074可能會成為一個有前途的新一代非甾體MRA治療CKD和cardiorenal疾病。

關鍵字

Cardiorenal疾病;慢性腎髒疾病;Dahl鹽敏感大鼠模型;鹽皮質激素受體拮抗劑;中風易自發高血壓大鼠模型;收縮壓

介紹

越來越多的證據表明,over-activation醛固酮/鹽皮質激素受體(MR)通路cardiorenal疾病的發病機理中起著重要的作用。鹽皮質激素受體拮抗劑(mra)已經被證明是減少死亡率的風險患者的心髒失敗和減少蛋白尿患者的慢性腎髒疾病(CKD)。皮特[1]回顧了關於mra在心力衰竭的安全狀態減少射血率。然而,使用現有的mra cardiorenal疾病一直低於最優很大程度上是由於擔心他們的安全,在很大程度上由於害怕血鉀過高和腎髒功能障礙[2]。雖然在慢性腎病的治療已經取得了相當大的進展,開發新的治療仍然是至關重要的。鹽皮質激素受體(MR),類固醇受體家族的一員,已被證明在扮演重要的病理生理學作用,腎髒疾病的進展。先生的抑製信號大大降低蛋白尿患者的慢性腎髒疾病(CKD) [3]。CKD是一種嚴重的,進步的致命性的疾病,其特點是隨著時間的推移逐漸失去腎功能。CKD影響超過2900萬人僅在美國,隨著年齡的增長變得越來越普遍,是由許多病理的侮辱。CKD與重要的發病率和死亡率,並與不良健康狀況密切相關[4]。 Adults with diabetes or hypertension are at greater risks of developing CKD and cardiovascular diseases. Individuals at the highest risk of progressive CKD are defined by a sustained decline in estimated glomerular filtration rate and/or the presence of significant albuminuria/proteinuria. While some classes of drugs have been observed to ameliorate renal function decline, none are curative treatments or completely attenuate progression of renal function deterioration in patients with CKD. The majority individuals with CKD have an increased risk of cardiovascular diseases and die before they reach the end-stage renal disease.

醛固酮作用於腎皮質收集管道影響鈉和水的重吸收,以換取鉀。先生不超標的醛固酮會導致充血性心力衰竭、高血壓和慢性腎病而阻斷醛固酮與現有mra由於血鉀過高的風險是有限的(2、5)。Eplerenone是甾類MRA和高度選擇性醛固酮受體阻斷劑用於治療高血壓和心力衰竭和作為參考基準分子在這個研究。然而,對抗先生eplerenone引起劑量增加血清鉀濃度[6]。因此,eplerenone接收保鉀利尿劑的患者中是不可取的,尤其是在腎功能不全患者,糖尿病和微量白蛋白尿[7]。初步數據顯示,kbp - 5074有選擇性地綁定到重組人類先生在體外與藥理比eplerenone作為一個潛在的新藥治療CKD和cardiorenal疾病。本研究的主要目標是確定kbp的選擇性- 5074綁定到先生在體外和評估kbp的功效- 5074在衰減高血壓SHRSP(易中風自發高血壓大鼠)和DSS (Dahl鹽敏感高血壓、腎病大鼠模型。

材料和方法

化學的描述kbp - 5074

化學名稱:2-chloro-4 - [(3 s 3 ar) 3-cyclopentyl-7 - (4 - hydroxypiperidine-1-carbonyl) 3, 3, 4, 5-tetrahydro-2H-pyrazolo [3、4 f] quinolin-2-yl]苄腈

相對分子質量:504.02克/摩爾

外觀:黃色或黃綠色結晶粉末

在體外綁定活動kbp - 5074

kbp的敵對的綁定活動- 5074 4核受體超家族成員是由英傑公司公司,麥迪遜,威斯康辛州,美國。自主選擇屏幕^®細胞的核受體分析服務使用GeneBLAzer^®Beta-lactamase記者技術提供一個可靠、快速、敏感的方法,分析影響細胞內的測試化合物在幾個重要的核受體(NRs)。的GeneBLAzer®驗證分析的關係,已經被測試和記錄顯示高水平的性能。

實驗動物和住房

動物被安置在humility-regulated (RH 60±5%),溫度調節(23±1.5°C)和12小時光照cycle-regulated房間(7點- 19點)。動物有免費的食物和飲用水。動物性食物(特定病原體免費老鼠飼料是動物飼料營養購買高科技公司,有限公司(南通,中國)和飲用水堅持gb14924.2 - 2001的國際指導方針,gb14924.3 - 2011和gb14925 - 2010。經過一個星期的檢疫、動物被隨機分為指定組進行研究。所有動物程序依法進行IACUC指南(IACUC au - 2013 - 013)和標準操作程序的實驗動物保健和使用KBP生物科學公司,有限公司(濟南,中國)。

Dahl鹽敏感(DSS)大鼠模型

90名男性Dahl鹽敏感的老鼠,8 - 9周大,被分成八個組(對照組,n = 10;模型組,n = 12;賦形劑組,n = 12;Eplerenone組,n = 12;kbp - 5074: 0.3毫克/公斤/天組,n = 11;kbp - 5074: 1毫克/公斤/天組,n = 11;kbp - 5074: 3毫克/公斤/天組,n = 11;kbp - 5074: 10毫克/公斤/天組,n = 11)。所有的老鼠都標有身份證號碼的尾巴,和籠子標有ID在籠子裏卡。對照組的老鼠喂食低鈉食物(0.4%)和作為消極的控製。 Other rats were fed with high salt chow (4% sodium chloride) for the induction of high blood pressure. From day 1 of high salt chow feeding, rats in treatment groups were dosed orally via gavage with solid dispersions of KBP-5074 in vehicle (sterile water for injection) at 0.3, 1, 3 and 10 mg/kg/day, twice a day (0.15, 0.5, 1.5 and 5 mg/kg/dose). Rats in the Model group received sterile water for injection (Vehicle). Excipient group animals received oral gavage of the excipients used in the formulation of different KBP-5074 dosing concentrations. For comparison, eplerenone was dosed at 120 mg/kg/day mixed in rat chow. The treatment lasted for 44 days. SBP was monitored using tail-cuff method, once a week for 6 weeks. Additional measurement was done on day 39. 24-hour urine samples were collected using metabolism cage once a week. Samples were then analyzed for albumin using Urine Albumin Detection Kit. On day 42, blood samples at 0 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, and 24 h post the last dose were collected from the tail vein of animals in KBP-5074-treated groups.

病患者自發性高血壓鼠(SHRSP)模型

kbp - 5074的影響收縮壓(SBP)和腎功能評估在病患者自發性高血壓鼠(SHRSP)模型。70雄性老鼠(10 - 12周大)被分成六組。(1)正常對照組(n = 10;(2)疾病模型組,n = 12;(3)Eplerenone 100毫克/公斤/天組,n = 12;(4)kbp - 5074 5毫克/公斤/天組,n = 12;(5)kbp 15毫克/公斤/天- 5074組,n = 12;(6)kbp 50 - 5074毫克/公斤/天組,n = 12。對待動物喂養高鹽(4%氯化鈉)特定病原體免費(SPF)的鼠糧。開始學習第一天,所有治療大鼠(12 /性/組)與固體口服一天兩次的色散kbp - 5074 0(車輛控製、注射用蒸餾水),5、15到50毫克/公斤/天。 For comparison, eplerenone was mixed in SPF rat chow and administered to a group of 12 male rats at 100 mg/kg/ day. A separate normal control group (n=10) were fed low sodium (0.4% sodium chloride) diet. The treatment lasted for 35 days. SBP was measured once a week for 5 weeks using the tail-cuff method. Urine samples (24- hour) were collected using metabolism cage once a week for 5 weeks.

血液采集、終端犧牲和組織病理學

44天在SHRSP DSS 35天鼠模型和大鼠模型,收集血液樣本血漿或血清製備。老鼠被戊巴比妥鈉麻醉,使用25針插入腹主動脈抽血。收集血液樣本立即轉移到真空采血管管與抗凝血劑的等離子體或管不抗凝血因子血清準備。血漿和尿液化學(例如,肌酐、血尿素氮和電解質)進行了分析與自動診斷臨床化學分析儀(日本日立7168)根據標準操作程序。使用大鼠尿白蛋白測定白蛋白酶聯免疫試劑盒(Bethyl實驗室,Inc .,蒙哥馬利,德克薩斯州,美國)。尿總蛋白測定BCA試劑盒(σ,聖路易斯,密蘇裏州,美國)。血漿醛固酮測定使用RIA工具核醫學研究所,山東醫科大學(濟南,山東,中國)。在研究結束時,腎髒和心髒收集和組織病理學檢查緩衝福爾馬林固定在10%。腎髒損害作用分析是基於腎小球腎炎的程度(增殖、新月體/硬化),蛋白質嚴重,間質炎症反應和血管周圍炎性浸潤。分析了心髒損傷的測量左心室壁厚。 Kidneys and hearts were processed for histopathology staining, including hematoxylin and eosin (H&E), periodic acid Schiff (PAS) for the detection of glycogen, and Masson trichrome staining for the detection of collagen fibers in tissues.

統計分析

所有的數據都表示為均值±SEM,除非另有指示。統計比較組之間的參數用單向方差分析其次是圖基測試;被認為具有統計顯著性p值< 0.05。數據分析是使用圖墊Prism 5.0軟件進行的。

結果

在體外綁定活動kbp - 5074

kbp的敵對的綁定活動- 5074 4核受體超家族成員比較Eplerenone和螺內酯。在體外研究顯示,集成電路₅₀(2.7海裏)kbp - 5074對鹽皮質激素受體(MR)的最低相對於其他化合物在表1進行測試。kbp - 5074有選擇性地綁定到並封鎖了綁定的醛固酮先生,先生和kbp - 5074沒有親和力糖皮質激素、孕激素和雄激素受體。

複合	鹽皮質激素受體(nM)	糖皮質激素受體(nM)	孕激素受體(nM)	雄激素受體(nM)
kbp - 5074	2.70	2410年	122年	沒有活動
Eplerenonea	268年	> 10000	> 10000	2090年
Spironolactoneb	14.3	1950年	906年	30.7

表1:先生拮抗劑活動(IC₅₀)和選擇性
^一個Eplerenone先生是一個更有選擇性拮抗劑銷售用於治療高血壓。
^b螺內酯是一個古老的醛固酮拮抗劑額外長達屬性和主要用作利尿劑,抗高血壓。

kbp的功效- 5074 DSS鼠模型

功效在預防海拔SBP的DSS鼠模型:41天的高鹽飲食喂養後,動物DSS鼠模型和賦形劑對照組顯示SBP持續增加。對待動物與kbp - 5074改善SBP的增加。DSS模型組大鼠相比,41天,kbp - 5074治療組為0.3,1、3和10毫克/公斤SBP顯著減9%,19%,分別為22%和22%(圖1)。

圖1:kbp - 5074阻止SBP的海拔DSS老鼠

功效在預防尿白蛋白DSS海拔高度的老鼠模型:鹽喂養36天後,DSS老鼠顯示連續增加尿白蛋白排泄。動物對待賦形劑或eplerenone更高水平的白蛋白排泄比DSS模型組大鼠尿液中。老鼠給kbp - 5074在0.3毫克/公斤/天顯示沒有明顯衰減的高架白蛋白排泄。治療kbp - 5074在1、3和10毫克/公斤/天顯著降低24小時尿白蛋白排泄35%,分別為48%和57%(圖2)。

圖2:kbp - 5074抑製尿白蛋白的海拔在DSS老鼠。

功效在預防海拔DSS尿總蛋白的老鼠模型(圖3和圖4):圖4顯示,36天,DSS中總蛋白質含量顯著增加大鼠模型組相對於對照組低鈉。治療與賦形劑和eplerenone導致抬高總蛋白排泄的尿液。KBP - 5074治療導致明顯減少尿總蛋白相對於DSS老鼠模型組。減少尿總蛋白不存在劑量依賴的相關性。3毫克/公斤/天,kbp的海拔- 5074顯著改善尿總蛋白排泄與DSS鼠模型組相比(圖3)。

圖3:kbp的功效- 5074在預防海拔DSS urinetotal蛋白質的老鼠。

圖4:老鼠尿化學分析DSS。

在DSS大鼠尿液化學分析:圖4顯示了DSS模型組大鼠相比有明顯尿肌酐水平升高控製(低鈉飲食)。kbp - 5074治療沒有衰減肌酐升高。沒有觀察到尿鉀水平的變化在DSS老鼠口服後kbp - 5074。尿鈉和氯化物含量DSS老鼠都顯著升高(p < 0.001)相對於對照組低鈉。治療kbp - 5074和板凳標記分子eplerenone顯示沒有鈉高程的改進。同樣,包子水平顯著增加在DSS的老鼠相對於控製(低鈉飲食)組。口服KBP - 5074 10毫克/公斤/天36天顯示沒有包子高程的衰減。尿白蛋白/肌酐比值(UACR) 36天顯示從21.58毫克/毫克劑量減少到14.89,8.91,8.12和6.28毫克/毫克為0.3,1、3和10毫克/公斤/天kbp - 5074治療組,分別。

在DSS老鼠血液化學分析:圖5顯示了沒有觀察到海拔血肌酐水平DSS老鼠與低鈉相比對照組。然而,kbp - 5074治療導致減少趨勢的肌酐水平劑量組除了10毫克/公斤/天組(圖基測試,p < 0.05)。肌酐升高的改良kbp - 5074顯然不是劑量相關性。DSS的老鼠沒有麵包和鈉的變化。kbp - 5074治療導致沒有麵包和血清鈉水平的變化。kbp - 5074或eplerenone治療導致的血液鉀濃度與DSS相比對照組(21%,p < 0.001)。沒有觀察到血液中氯含量的變化賦形劑對照組和DSS的老鼠相比,低鈉飲食的老鼠。eplerenone和不同kbp - 5074治療劑量導致大約增加4% (p < 0.001),血氯水平與DSS鼠模型組相比。

圖5:血液化學分析DSS老鼠的研究。

在DSS大鼠血漿醛固酮:醛固酮的同源配體鹽皮質激素受體(MR)。阻斷醛固酮的綁定,將導致高度自由流通中醛固酮,可能由於反饋調節。血漿醛固酮水平的研究綜述了(44)在圖6。KBP - 5074治療導致血漿醛固酮dosedependent方式的重要高程。醛固酮的百分比增加0.3,1、3和10毫克/公斤/天分別為47%,61%,分別為165%和692%。

圖6:海拔DSS的醛固酮大鼠口服後kbp - 5074。

Kidney-body DSS大鼠體重和心髒重量比率:腎髒和心髒體重比反映了這些器官病理或生理變化。增加比率表明,炎症和/或器官的纖維化。在研究結束時(44),收集器官和器官和身體重量。綜述了器官/體重比值在圖7中。在DSS模型組大鼠,腎和heart-body重量比率增加(p < 0.001)。KBP - 5074治療導致kidney-body重量比的重要存在劑量依賴的相關性降低。的抑製百分比為0.3,1、3和10毫克/公斤/天分別為7%,15%,分別為16%和23%。同樣,kbp - 5074治療導致明顯降低heart-body體重的比率。然而,顯然是不存在劑量依賴的相關性降低。

圖7:Kidney-body重量和heart-body老鼠體重比率DSS。

組織病理學評價DSS老鼠腎髒和心髒:總結在圖8中,患病的動物有超過1-fold腎損傷評分高於正常控製(p < 0.001)。KBP - 5074顯示治療預防腎損傷的強勁趨勢。在0.3毫克/公斤/天,沒有觀察腎損傷的預防。1毫克/公斤,腎損傷評分明顯低於患病的動物(p < 0.001)。腎損傷的平均得分在3和10毫克/公斤/天低於患病的動物。然而,差異無統計學意義。Eplerenone顯示沒有腎損傷的預防。在心髒損傷分析,患病動物左心室壁厚增加的趨勢。kbp - 5074治療導致劑量依賴性預防心髒壁厚的增加。為0.3,1、3和10毫克/公斤/天,減少左心室壁厚的4% (p > 0.05), 6% (p < 0.05), 7% (p < 0.05)和6% (p < 0.05),分別。 Eplerenone showed a 5% reduction (p>0.05) of heart wall thickness increase (Figure 8). Photomicrographs of kidneys and hearts stained with H&E, Masson or PAS were included in Appendix A (Supplementary Data File).

圖8:組織病理學評價腎髒和心髒。

在SHRSP kbp - 5074模型的有效性

防止SHRSP海拔SBP老鼠功效:33天高鹽飲食喂養後,動物在汽車組顯示持續增加,收縮壓。對待動物與kbp - 5074抑製血壓的增加。疾病模型組相比,33天,kbp在5 - 5074治療組,15個,50毫克/公斤/天阻止了海拔血壓的13% (p < 0.01), 12% (p < 0.01)和20% (p < 0.001)分別(圖9)。板凳標記分子eplerenone顯示沒有明顯衰減的血壓升高。

圖9:kbp的功效- 5074在預防海拔SHRSP老鼠的血壓。

功效對SHRSP鼠尿白蛋白排泄:尿白蛋白的水平是4周每周監控一次。老鼠接受車輛顯示連續增加尿白蛋白排泄到29天。在老鼠服kbp在5 - 5074,15日和50毫克/公斤/天的海拔降低尿白蛋白排泄。尿白蛋白的還原率為63% (p < 0.05), 62% (p < 0.05)和51% (p > 0.05) kbp口服後在5 - 5074,15 - 50毫克/公斤/天,分別。板凳標記分子eplerenone早期沒有降低尿白蛋白排泄時間點,但減少了39%的尿白蛋白排泄29天(圖10)。

圖10:kbp的功效- 5074對SHRSP大鼠尿白蛋白排泄。

kbp - 5074對尿液化學的影響:在研究結束時,尿肌酐,包子,氯、鈉、鉀、尿白蛋白/肌酐比值進行了分析。尿白蛋白/肌酐比值(UACR) SHRSP動物高出2.4倍正常動物(p > 0.05)。治療kbp在5 - 5074,15 - 50毫克/公斤/天導致66% (p < 0.05), 64% (p < 0.05)和53% (p > 0.05)減少白蛋白/肌酐比值,分別。治療的板凳標記分子eplerenone導致趨勢減少34% (p < 0.05)。尿排泄的發髻,鈉,鉀,氯在SHRSP增加動物。治療kbp - 5074或eplerenone沒有減少上述參數的增加。尿肌酐SHRSP動物正常動物相比沒有變化(圖11)。

圖11:kbp的影響- 5074對SHRSP老鼠尿化學。

kbp - 5074對血液化學的影響:比較正常大鼠,SHRSP動物顯示,血肌酐無顯著變化,包子,鈉、鉀和氯水平在29天。治療與kbp - 5074或板凳標記分子eplerenone還顯示這些血液化學參數無顯著影響(圖12)。

圖12:kbp - 5074血液化學活動。

血漿醛固酮:阻斷醛固酮的綁定,將導致高度自由的醛固酮在流通,可能由於反饋調節。動物血漿醛固酮水平的最後總結了研究(35天)如圖13所示。治療kbp - 5074 5和15毫克/公斤/天顯示在這個模型中血漿醛固酮水平沒有影響。在50毫克/公斤/天,血漿醛固酮水平顯著增加(圖基測試,p < 0.01)。板凳標記分子eplerenone並不影響kbp的膳食管理後醛固酮水平在100 - 5074毫克/公斤/天35天。

圖13:血漿醛固酮在SHRSP老鼠口服後增加kbp在50 - 5074毫克/公斤/天。

Kidney-body重量和Heart-body體重比率SHRSP鼠模型:在終止SHRSP研究35天,腎髒和心髒身體重量和收獲和器官重量測定。總結了organ-body重量比率圖14。kbp - 5074治療導致顯著減少kidneybody體重的比率相比SHRSP模型組。的百分比減少口服後5日,15日和50毫克/公斤/天是12%,14%和16% (p < 0.001),分別。同樣,kbp - 5074治療導致heart-body重量比的顯著下降(p < 0.001)相比SHRSP模型組。的百分比減少5點15到50毫克/公斤/天6%,分別為3%和8% (p < 0.01),(圖14)。

圖14:腎髒和心髒的體重比率顯著降低SHRSP老鼠口服後kbp - 5074。

組織病理學評價腎髒和心髒SHRSP老鼠:小動脈的形態變化影響器官和組織反映了病態的動脈重塑有助於高血壓的發展和並發症。在研究結束時,橫截麵麵積的腎髒小動脈和心髒)方法使用徠卡相機Qv3軟件分析。隨機選擇的四個小動脈的平均截麵尺寸在圖15給出了每個部分。SHRSP動物腎動脈橫截麵麵積增加5% (p < 0.001)。治療kbp在5 - 5074,15 - 50毫克/公斤/天導致小得多的腎動脈crosssectional區(分別為6%、9%和10%)比SHRSP模型組(p < 0.001)。此外,治療kbp - 5074 15歲和50毫克/公斤/天還顯示明顯腎動脈截麵積小於2%和3% eplerenone(分別p < 0.05, p < 0.001)。心裏沒有任何區別小動脈橫斷麵地區被觀察到在任何組。

圖15:腎髒和心髒小動脈橫截麵區域。

心髒和腎髒標本切片和染色),不是和馬森。總的來說,腎髒和心髒SHRSP模型組顯示小血管壁厚度增加以及增加血管周的差距,擴大心肌和纖維素樣。kbp - 5074治療導致的趨勢降低血管周的差距,心肌和纖維素樣。顯微照片的心髒和腎髒組織病理學部分是附錄B所示(補充數據文件)。

討論和結論

醛固酮是一種類固醇激素主要在腎小球腎上腺皮質區。它涉及多年發揮重要作用在心血管和腎髒疾病的病理生理學。醛固酮濃度升高已經記錄在患者高血壓和心力衰竭,導致使用醛固酮拮抗劑治療這些條件(8、9)。本研究表明,kbp - 5074封鎖了綁定的醛固酮鹽皮質激素受體(MR),和綁定有選擇地先生IC₅₀2.7納米。kbp - 5074還演示了優越在體外拮抗劑活動反對eplerenone相比先生和螺內酯。製藥的對抗先生可以預防器官損傷引起的醛固酮水平升高的患者經曆心髒衰竭,慢性腎病,高血壓。而傳統steroid-based先生拮抗劑有效減少死亡率,延長病人生存,他們的廣泛應用是受到明顯的副作用,尤其是血鉀過高[10]。CKD患者血鉀過高的患病率明顯高於一般人群。最近的評論報道,血鉀過高發生在CKD高達40 - 50%人口比一般人群的2 - 3% [11]。目前的治療CKD包括螺內酯和eplerenone有效的利尿劑和抗高血壓患者血鉀過高的風險。目前還沒有安全MRA-based療法可用於患者中度到重度腎功能損害(例如,估計腎小球濾過率< 30 mL / min / 1.73米²)由於危及生命的血鉀過高的風險。出於這個原因,一個新對手先生與提高療效和減少不良反應的努力將有助於解決這個問題尚未被滿足的醫療需求。最近,灣94 - 8862 (Finerenone)據報道,顯著改善SHRSP老鼠的生存10毫克/公斤/天相比,eplerenone或螺內酯。減少尿蛋白/肌酐比值finerenone治療後提出了一個對腎髒健康有益的影響。這是支持的組織病理學分析證明finerenone治療血管減少、腎小球,tubule-interstitial損傷。臨床試驗正在進行調查的有效性和安全性灣94 - 8862治療cardiorenal疾病[12]。Esaxerenone (cs - 3150)是另一種口服非甾體MRA目前正在臨床試驗治療原發性高血壓和cardiorenal疾病(13、14)。在DSS老鼠,cs - 3150阻止SBP的增加沒有血鉀過高劑量依賴性的方式。CS - 3150也抑製高鹽飲食引起的蛋白尿和腎髒肥大[14]。

KBP的藥物動力學和藥效學關係——5074年口服DSS老鼠在我們的研究評估。反向相關性係統性藥物暴露(AUC)和SBP尿排泄的白蛋白(24小時)和kidney-body重量比觀察。減少超過50% SBP和減少大約50%的kidney-body重量比以及缺乏蛋白尿觀察口服後kbp - 5074。此外,相關性kbp - 5074和血漿醛固酮濃度的增加。口服kbp - 5074 DSS老鼠導致血漿醛固酮水平顯著提高。Eplerenone顯然沒有對醛固酮水平顯著影響膳食管理100毫克/公斤/天後44天DSS的老鼠。Eplerenone是口服藥物作為陽性對照組大鼠通過飲食路線通過混合Eplerenone鼠糧的目標劑量攝入的老鼠是接近100毫克/公斤/天(15 - 17)。來自默克研究實驗室的研究[18]報道,膳食管理eplerenone 100毫克/公斤/天導致沒有顯著增加血清醛固酮或鉀濃度DSS老鼠。是合理的管理eplerenone這種給藥方案未能達到所需的有效血濃度刺激醛固酮釋放。

SHRSP老鼠的特點是嚴重的高血壓和相關的內皮功能障礙和血管損傷。的確切分子機製導致這些過程尚不清楚但醛固酮似乎發揮了作用。阻斷醛固酮的綁定,將導致體循環海拔遊離醛固酮濃度,可能由於反饋調節。醛固酮結合的先生有一個重要的監管作用,體液和電解質的平衡。醛固酮也會影響各種不同的細胞功能,如氧化應激、炎症和器官纖維化(19、20)。哈維et al。[21]表明,對SHRSP動物血漿醛固酮增加。醛固酮口服後觀察的重要高程kbp - 5074對SHRSP老鼠在我們的研究中。同時,kbp - 5074顯示腎髒和心髒損傷的改善存在劑量依賴的相關性,並減少kidney-body重量和heart-body重量增加的比率。此外,增加的預防腎小動脈橫斷麵區域和無蛋白尿後觀察kbp - 5074政府SHRSP老鼠。kbp的影響- 5074後口服SHRSP和DSS老鼠一直非常相似。 Neither hyperkalemia nor other overt clinical signs of toxicity were observed after oral administration of KBP-5074 to SHRSP and DSS rats.

Zhang et al。[22]最近顯示kbp - 5074是安全的和welltolerated在第一階段單個和多個提升劑量藥物動力學和安全在健康受試者的研究。初步與輕度至中度障礙受試者的第二階段的結果顯示,kbp - 5074演示了醛固酮相似的藥理作用,SBP UACR和鉀水平SHRSP和DSS中高血壓的大鼠模型。臨床前研究在動物和早期臨床數據在健康誌願者和CKD患者證明kbp - 5074治療導致血壓降低,表明kbp - 5074的潛在作用的管理高血壓和cardiorenal疾病。同時,kbp - 5074管理高血壓大鼠產生減少UACR kidney-body重量比,和腎小動脈橫截麵麵積或腎損傷分數,暗示kbp - 5074可能有潛在的腎保護作用。此外,kbp - 5074增加醛固酮水平,提供證據,其藥理作用機理通過綁定。

總之,kbp - 5074為先生展示了優質的受體選擇性和親和力在體外相比其他mra。kbp的更大的力量——5074年先生可能轉化為一種有效的臨床劑量的1毫克/天[22]相比臨床批準eplerenone 50毫克/天的劑量。這個低劑量,結合受體選擇性大,預計將導致更少的副作用與其他種mra與觀察。臨床前和臨床數據可用日期顯示kbp - 5074可能成為一個有前途的新一代非甾體MRA與最小脫靶效應(如血鉀過高),同時保持強有力的功效治療CKD和cardiorenal疾病。

確認

作者想表達自己的真誠感謝博士弗雷德·楊對稿件進行了手稿。這項研究沒有收到任何特定的贈款資助機構在公眾,商業,或notfor-profit行業。結果本文提出了部分國家腎髒基金會作為海報抽象春季臨床會議,波士頓,2016年。

補充數據

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條信息

文章類型:研究文章

引用:鼠糧CP、劉小棕褐色XJ,黃古銀(2017)藥理kbp - 5074,一種新的非甾體類鹽皮質激素受體拮抗劑Cardiorenal疾病的治療。J藥物Res Dev 3 (2): doi 1009.137 http://dx.doi.org/10.16966/2470

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出版的曆史:

收到日期:2017年7月21日

接受日期:2017年8月29日

發表日期:2017年8月31日