文摘

許多腫瘤細胞係表現出對穀氨酰胺的依賴在體外,這一現象稱為“穀氨酰胺上癮”。穀氨酰胺的處理的速率限製步驟線粒體由穀氨酰胺酶,控製一個穀氨酰胺轉化為穀氨酸氨基水解酶。在許多腫瘤細胞係kindney-type穀氨酰胺酶C (KGA),尤其是其同種型(GAC) upreglulated。因此,抑製KGA / GAC一直被視為一個有吸引力的策略,利用腫瘤細胞的穀氨酰胺為癌症治療成癮,它旨在剝奪他們從他們的代謝營養的能力顯然需要生存和增殖。在這簡短回顧我們討論進展KGA / GAC抑製劑的識別。

關鍵字

癌症;穀氨酰胺酶抑製劑;KGA;GLS1;廣汽;達到;GLS2;雙極性晶體管;化合物968;cb - 839

介紹

代謝正常和腫瘤細胞之間的差異是首次觀測到大約九十年前由奧托華寶。在他的1924年和1925年論文“Ueber den stoffwechel der tumoren”(關於腫瘤的代謝)和“Ueber den stoffwechsel der carcinomzelle”(約癌症細胞的新陳代謝)華寶是第一個顯示正常組織/細胞相比,腫瘤表現出增加葡萄糖攝取率和乳酸生產即使充足的氧氣可用[1,2]。三十一年報告後,這種現象稱為有氧糖酵解或Warburg效應,1955年,哈利鷹在他的論文中哺乳動物培養細胞的營養需求描述另一個有趣的觀察。海拉癌細胞有很高的穀氨酰胺的需求在體外最優增長相比正常小鼠成纖維細胞[3]。從那時起,研究穀氨酰胺在癌症細胞增殖的作用顯示,穀氨酰胺的高利用率和依賴,一個屬性稱為“穀氨酰胺上癮”,是許多腫瘤細胞的代謝特點在體外(4、5)。Warburg效應有關,失調的途徑以參與癌症和多種理論被用來解釋其生物有利於癌細胞[6、7]。然而,盡管相當大的進步在理解這一現象,成功地利用了癌症治療到目前為止一直局限於腫瘤成像(¹⁸正)[8]。穀氨酰胺上癮,像Warburg效應,也與失調通路參與癌症。生物原理提出了它的事實,葡萄糖快速實驗和轉化為乳酸,腫瘤細胞增加穀氨酰胺的使用/吸收產生a-ketoglutarate, anapleroticaly燃料克雷布斯循環,並且還生產中間體合成的脂質、核苷和其他生物分子的擴散和生存(圖1)(4、5)。癌細胞似乎醉心於穀氨酰胺,利用這個成癮被認為是一個非常有吸引力的癌症治療策略和吸引了太多的關注,特別是在過去的十年。

圖1:穀氨酰胺在克雷布斯循環使用的簡化圖回補和其他中間產品

抑製KGA / GAC:利用腫瘤的穀氨酰胺成癮的策略

穀氨酰胺酶是一種酰胺水解酶,穀氨酰胺轉化為穀氨酸在線粒體穀氨酰胺處理的第一步。人類基因組編碼兩個主要穀氨酰胺酶亞型,肝髒腎髒異構體(KGA / GLS1)和同種型達到/ GLS2)。達到編碼的GLS2在12號染色體基因,強烈表達肝髒和大腦更低的學位和胰腺[9]。KGA編碼的gl基因在染色體上2,比達到更廣泛的組織分布[9]。這兩種酶是催化地活躍的四聚體,但有不同的動力學行為由無機磷酸鹽的激活,K_米穀氨酰胺,和/或抑製穀氨酸[10]。在1969年的論文的穀氨酰胺酶含量的比例增長速率和鼠腫瘤的形態學,諾克斯et al。[11]表明,腎髒穀氨酰胺酶活性成正比增長老鼠體內的腫瘤。從那紙,累積的證據表明KGA,特別是腎髒穀氨酰胺酶同種型C (GAC)剪接變體,有糖基短71殘渣,可以治療的一個重要目標(12 - 14)。TCGA(癌症基因組圖譜)的數據表明,高gl基因表達在一些癌症。Upregulation KGA,尤其是廣汽,出現在許多人類腫瘤細胞係和與增殖率增加,在某些情況下與腫瘤進展(5、13、15 - 19)。觀察KGA / GAC upregulation也直接鏈接到轉錄因子和酶/途徑與具體參與癌症如Myc STAT-1, c-Jun, Erb2 RAF-RAS-MEK-ERK信號通路(20 - 25)。此外,抑製KGA表達可以抑製腫瘤細胞生長[26]。在這種背景下,影響腫瘤過程中穀氨酰胺的能力通過與小分子選擇性地抑製KGA / GAC一直被視為一個吸引人的和可能可行的抗癌治療的策略。

KGA / GAC抑製劑

文獻回顧表明,唐(圖2)和l2 - amino-4-oxo-5-chloropentanoic酸,是最早的化合物列為KGA抑製劑[27]。化合物作為穀氨酰胺模仿和滅活酶活性部位的共價結合。不過也不是KGA選擇性,與其他幾個目標除了穀氨酰胺酶[28 - 30]。在兩個,也來到了診所,但其發展停止是由於過度的毒性,顯然其廣泛的酶抑製譜的結果(31、32)。屏幕上的1280個成員圖書館(LOPAC藥物活性化合物^1280年)確定ebselen,阿樸嗎啡和chelerytrine代理可以抑製KGA / GAC(圖3).Unfortunately這些代理研究/治療的效用是有限的,因為他們與其他目標及其KGA / GACvs達到選擇性非常狹窄的[33]。在不同的屏幕,硫脲THDP-17(圖3)被確認為一個un-competitive KGA抑製劑[34]。KGA /廣汽vs達到選擇性數據尚未公布該代理。化合物968(圖3)確認為KGA / GAC抑製劑後從Cdc42蛋白拉實驗,溶解產物——(F28L)表達NIH 3 t3細胞孵化與鏈黴親和素珠子標記生物素化的N, N-dimethyl-bromophehyl 968年的一半,其活動的關鍵一部分(35、36)。研究表明,968年徒變構優先結合廣汽單體[37]。KGA /廣汽vs達到這種化合物的選擇性沒有被報道。然而,有數據表明,968也可以綁定LGA [38]。作為探針,化合物968已經出現在許多生物研究。它已被證明負擔增長抑製glutamine-addicted癌症細胞株生長抑製在活的有機體內在一個P493B淋巴瘤小鼠模型(35歲,36歲,39-43)。第一個真正選擇性KGA / GAC抑製劑報道是雙極性晶體管/ snx - 1770(圖4)。這種化合物,以及一個小的衍生品,首次出現在美國專利申請2002/0115698 A1。初始動能和生物物理的研究表明,該化合物是一個高度選擇性變構KGA抑製劑,在綁定導致形成不活躍KGA四聚體[44]。晶體的工作,使用KGA和廣汽,證實了雙極性晶體管變構綁定模式,表明這種化合物結合兩個交互KGA / GAC二聚體之間的界麵,2:4化學計量學,和穩定的一個重要靈活循環之間殘留Glu320-Pro327活性部位附近(圖4)(24歲,45歲,46)。結合地區的雙極性晶體管,KGA / GAC和達到不同氨基酸隻有2。具體來說,Phe318和Phe322 KGA / GAC在LGA Tyr251和Ser255分別代替。這些差異,尤其是Phe322 / Ser255差異是關鍵的雙極性晶體管綁定KGA / GAC。KGA / GAC突變體研究表明Phe318 /酪氨酸Phe322 / Ser雙突變體或KGA Phe322 / Ser單一突變無法綁定雙極性晶體管,但他們保留了催化活性,而Phe318 /酪氨酸單突變體催化地活躍並綁定雙極性晶體管(24歲,45歲)。雙極性晶體管被證明能影響細胞生長抑製穀氨酰胺上癮癌症細胞係在體外和腫瘤生長抑製實驗動物(19日,22日,39歲,47-52)。盡管展示活動的雙極性晶體管沒有預先的診所,因為可憐的藥物如[52]屬性。臨床前製定工作,旨在克服其可憐的屬性是最近出版的,證明了雙極性晶體管封裝在保利(lactic-coglycolic酸)聚(乙二醇)(PLGA-PEG)納米粒子改善複合交付和腫瘤吸收和提供改進的腫瘤生長抑製比un-encapsulated雙極性晶體管在JH090胰腺腫瘤模型[52]。藥物化學的努力旨在擴大特區(結構活性關係)也在雙極性晶體管和產生雙極性晶體管衍生物或類似物/模仿和改進效能和藥物類屬性已經被我們的實驗室和其他報道和選定的化合物從這些努力所示(圖5)[53-56]。雙極性晶體管衍生品和雙極性晶體管類似物/模仿也聲稱在最近出版的專利申請(57 - 65)。在更廣泛的一類BPTES-like化合物,最先進的cb - 839(圖6)[66]。這種化合物是一種更有效的比雙極性晶體管KGA / GAC抑製劑。它將以類似的方式,有活動對各種癌症細胞係和腫瘤生長抑製效果的ctg - 0052, JIMT-1 Caki-1和其他腫瘤模型[18歲,56歲,66 - 69]。cb - 839是目前在I / II期臨床試驗結合其他代理(NCT02071927、NCT02071888 NCT02861300, NCT02771626, NCT02071862, NCT03047993和NCT03057600)。作為一個代理cb - 839似乎表現出可接受的安全性盡管相對較高,600毫克,一天兩次食物,所需劑量方案維護持續治療血漿水平和減輕的高吸收變化(70、71)。 Early clinical reports suggest that the CB-839/azacytine combination for acute myeloid leukemia (AML), the CB-839 combination with everolimus for renal cell carcinoma (RCC), the CB-839/pomalidomide and dexamethasone combination for multiple myeloma (MM) and the CB-839/paclitaxel combination for triple negative breast cancer, warrant further study [72-75].

圖2::唐的結構及其活動的催化域KGA (cKGA) [30]。B:cKGA-DON co-crystal (PDB: 3 voy)顯示共價附件Ser 286活性部位

圖3:ebselen結構,阿樸嗎啡、白屈菜赤堿THDP-17和968年和他們的活動報道(分別為33、34和36)。

圖4::雙極性晶體管的結構及其穀氨酰胺酶選擇性概要[45]。B和C:晶體結構複雜的雙極性晶體管的GAC (PDB: 3 uo9)

圖5:選定的例子報道藥用化學努力旨在改進雙極性晶體管

圖6::cb - 839的結構及其穀氨酰胺酶選擇性概要(52、53)。B:菲亞特與廣汽的cb - 839在複雜的晶體結構(PDB: 5 hl1)

討論

選擇性KGA / GAC抑製劑的強有力地抑製穀氨酰胺上癮癌細胞的生長和抑製腫瘤的生長在活的有機體內是有據可查的。臨床前的在活的有機體內使用這些化合物的經驗,然而,表明,單一的代理,他們隻能達到抑製腫瘤的生長,而不是腫瘤回歸或停滯,正如預期的那樣考慮到由於穀氨酰胺的重要性在克雷布斯循環回補,核苷和其他重要中間體的合成細胞生存和增殖(35,44歲,53歲,62,66,69,76,77]。KGA / GAC抑製劑無力負擔腫瘤停滯或回歸成一個代理可能占腫瘤是異構的事實,他們可以使用替代燃料,如醋酸和脂質,最近的發現表明,腫瘤細胞的代謝行為在體外和在活的有機體內可以截然不同(78 - 83)。考慮到所有這一切看起來,在癌症治療中,KGA / GAC抑製劑將最有用的結合其他代理,而不是作為一個獨立的治療。KGA / GAC抑製劑的臨床探索組合方案與現有的化療藥物和/或抑製劑補充途徑表明協同的確是可能的(41,43歲,62,66,69,84 - 92]。例如,可用的基礎在活的有機體內cb - 839數據顯示,與everolimus組合,紫杉醇,pomalidomide,研究者用,5-AZA和anti-PD-L1 / anti-PD-1抗體增強療效和能產生腫瘤停滯/回歸(66,69,85,90,92,93]。這帶來了希望,這樣的組合可能轉化為診所。早期臨床報告在這方麵鼓勵[72 - 75]。然而,宣告成功還為時過早。正在進行的和未來的臨床試驗將進一步證實了這些方案的效用和效用KGA / GAC抑製劑對癌症治療。

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文章類型:迷你回顧

引用:麥克德莫特L(2017)腎型穀氨酰胺酶抑製劑治療癌症。概述。J藥物Res Dev 3 (2): doi 1009.133 http://dx.doi.org/10.16966/2470

版權:麥克德莫特©2017 L,這是一個開放的文章下分布式知識共享歸屬許可條款,允許無限製的使用,分布和繁殖在任何媒介,被認為提供了原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:07年2月2017年

接受日期:07年4月2017年

發表日期:2017年4月13日