在網上方法已成為現代藥物發現過程的一個關鍵部分。因為他們的起源、計算技術演示加速達到給定藥物選擇目標,並明顯促進藥物發現的多個階段(即藥物優化)[1]。因此,在網上藥物設計和發現在恒定狀態,由於快速發展:(i)計算機科學的進步導致生成強大的和可負擔得起的超級計算機,越來越多的網上工具、軟件和數據庫和開發更可靠的算法;(2)開發新的實驗過程的描述生物目標(例如x射線晶體學和核磁共振光譜法);(3)對藥物作用的分子基礎更清晰的認識。

在此我們分析最相關的計算機輔助藥物設計(CADD)突破。各種計算方法的多樣化的潛在應用在藥物發現過程(圖1)將討論最後的改進在網上工具和方法。

圖1所示。計算機輔助藥物設計(CADD)管道。

Ligand-based DrugDesign和基於結構的方法

藥效團模型,三維定量構效關係(3 d-qsar),比較分子場分析(CoMFA)和比較分子相似性指數分析(CoMSIA)仍然ligand-based(磅)方法快速虛擬篩選的首選(VS)程序。他們尤其強大的三維(3 d)結構研究蛋白質是未知的[2 - 4]。VS常常受雇於學術界和製藥公司確認新化學實體使用公共數據庫(例如鋅[5]),商業或專有3 d-databases可能屏幕上十億的化合物在很短的時間內,以降低藥物研發成本[6]。可用大量的積極的信息(即生物和結構數據)允許使用的大型數據集的特征化合物3 d-qsar模型的發展。這些都是至關重要的信息結構和/或相關化合物的物理化學性質的活動為了獲得更健壯的統計在網上模型預測活動的新化學實體[7]。CoMFA和CoMSIA是強大的工具來生成3 d-qsar模型關聯一組分子的生物活性及其三維形狀,靜電和氫鍵特征。這種相關性來源於一係列重疊構象,每個分子之一。每個構象分子字段計算和生成的3 d模型可以用於對協議通過使用例如SYBYL-X套件(Certara美國公司,普林斯頓,新澤西,新澤西)。

因此,專業知識在定量構效關係模型的生成和發展的統計軟件包采用公共可用的數據庫(考慮理論或實驗數據),修訂structure-relationships模型的實現成為可能。以下是報道重要的例子:

1. 三維定量structure-selectivity關係(3 d-qssrs)模型(8、9)。在這種方法中,通過階段軟件(薛定諤,LLC,紐約,紐約),經典3 d-qsar略修改以化合物的選擇性指數作為因變量,而不是活動對選定目標(大麻素受體2)。這使得開發一個全麵的structure-selectivity而不是結構活性模型。獲得的模型被成功用於合理設計高度選擇性的配體的大麻素受體2 (8 10);
2. 多目標定量結構活性關係(mtQSARs)模型。這些同時用於評估活動對不同生物目標化合物的使用大的和不相關的數據集[11];
3. 三維定量性質結構關係模型(3 d-qsprs) [12]。在細節部分可以集中在不同的子字段包括定量結構活性(QSRRs),毒性(QSTRs),色譜法(QSCRs),生物降解性(QSBRs),電化學(QSERs)關係[12]。

在過去的十年中,許多科學貢獻出現在文獻報告定量構效關係的方法改進。這些進步structure-relationships模型是非常有用的預測合理藥物設計和配體的不良影響等hERG K⁺通道的親和力。hERG K⁺通道是一個著名的antitarget負責cardiotoxic影響時的目標集中活躍的藥物。事實上,小分子之間的相互作用hERG K⁺通道是製藥公司所遇到的一個主要問題相關的藥物開發過程。近年來幾種銷售藥物包括阿司咪唑、氟呱利多,terfenadine, lidolazine, sertindole, cisapride,氯丙嗪撤回由於他們相關的活動hERG K⁺通道。在這種背景下,生成一個適當的基於3 d-qsar模型hERG K⁺通道阻滯劑可以幫助新的潛在生物活性藥物的合理設計缺乏hERG K⁺通道的親和力。

的信息目標在複雜的三維結構與配體,基於結構的藥物設計方法(某人)可用於推導某人藥效團模型包括排除卷(3 d空間部分的配體無法定位)。最常用的軟件生成某人藥效團模型:e-Pharmacophores,實現大師套件(薛定諤,LLC,紐約,紐約),LigandScout(強度:配體GmbH,維也納,奧地利),催化劑,實現發現工作室(Accelrys, Inc .,聖地亞哥,美國)和某人藥效團,在分子中實現操作環境(MOE)(化學計算組(20),蒙特利爾,QC,加拿大)。其中,e-Pharmacophores方法實現兩個配體的優點,基於結構的方法通過生成大力優化某人藥效團,可以用來快速屏幕數十億的化合物。事實上,某人模型用於大型化學數據庫篩選過程。報道LB方法,實驗過程和最近的進展改善CPU性能耦合到大型公共3 d-chemical庫的可用性,提高了這種計算方法。有趣的是,一個相關的進步在某人藥效團模型由多個某人藥效團模型的使用,建立用人提供感興趣的蛋白質的晶體結構在複雜多樣的配體,在VS協議。某人模型可以用作篩選化學連續過濾工具庫。或者,他們可以合並在一個包容性的某人藥效團模型考慮到最相關的相互作用的配體受體產生全麵的某人藥效基因[13]。在這兩種方式,多個某人藥效團模型可用於對鑒別新化學實體的或合理的配體設計或優化現有的衝擊。同樣,磅和某人方法可以組合獲得更可靠的混合計算協議。 Following this approach a performance increase in retrieving active molecules for a given target has been observed [2].

挑戰分子對接和蛋白質藥物設計的靈活性

關於分子對接技術,重要進展在過去幾年已報告相對於在網上方法能夠適應配體結合位點的生物目標對接算法和得分函數可以生成結構receptor-ligand情結;他們可能排名化合物,可以使用特定算法估計結合能/親和力。因此,分子對接是最常用的工具直接屏幕大型化學數據庫的結合位點選擇生物目標和可應用於各種不同的臨床相關的蛋白質從人類、寄生蟲、病毒或其它生物。上述程序,定義為高通量對接(HTD),到目前為止可以應用於各種不同的目標(14、15)。這是可能由於最近的計算能力的進步,分子模擬算法,可用實驗3 d蛋白質結構的越來越多,和強勁的分子模型依次使用小說產生的同源性建模技術(即使用多個模板生成的模型)。最近,分子對接也被應用於一種新穎的方法來識別和驗證活性化合物的潛在目標(目標釣魚)[16]。考慮到大量的晶體結構,平行的優勢表型篩選方法、HTD生物活性化合物的對相關目標,耦合評價的結合自由能,可以幫助確定一個未知的目標對於一個給定的具有生物活性的化合物。古典對接項目,如滑移(薛定諤,LLC,紐約,紐約),Autodock,遺傳優化配體對接(黃金)(英國劍橋,劍橋晶體數據中心)可以用於目標釣魚過程。此外一個自動化的過程,即虛擬篩選工作流(甚短波),用於執行多個對接考慮不同的蛋白質結合的評價選擇的配體的結合能實現大師套件(薛定諤,LLC,紐約,紐約)。同時,不同的在線工具可用於識別潛在目標對於一個給定的小分子(我。e SwissTargetPrediction [17])。 These tools consider the similarity of the molecule without targets with compounds known to be active against specific ones. Despite the great improvement in amount and quality of data available in the Protein Data Bank (PDB), in terms of number of proteins, resolution of crystals, and in general in terms of reliability of the protein structures, several drawbacks for target fishing have been recently reported (i.e. improper pose predictions, scoring failures, binding site-ligand protonation interdependence, problems associated with generation of heterogeneous collection of binding cavities) [18]. Furthermore, modified molecular docking simulations aimed at improving the performance of standard molecular docking methods, continue to appear in the literature. A technique called “ensemble docking” was recently developed with the purpose of including protein flexibility in molecular docking calculation using multiple protein conformations. Consecutive docking calculations of each ligand into different conformations of a target receptor, represent a valuable method to mimic the dynamic nature of the biological target. In general, the performance of the “ensemble docking” technique is superior to that reported for docking into a single receptor conformation [19]. Another modified docking technique aimed at taking into account the protein flexibility is the Induced Fit Docking (IFD). This latter encompasses various steps such as ligands and proteins preparation and molecular docking, and induces conformational changes in the binding site to accommodate the ligand. In fact, this technique exhaustively identifies potential binding modes and related conformational changes by side-chain sampling, and backbone minimization in a selected radius around the poses found during the initial docking stage of the protocol [20]. Interestingly, a modified IFD protocol combining molecular docking with a rule-based approach to intrinsic reactivity has been developed for predicting potential sites of metabolism (soft spots) for a given ligand. This technique is useful for designing optimized derivatives which bear functionalities able to mask the identified soft spots. The IFD procedure calculates the accessibility degree of compounds to the cytochromes P450 (CYP) reactive center. The reactivity rules have been parametrized in P450 Site of Metabolism Prediction software (Schrödinger, LLC, New York, NY). The reactivity is predicted with a linear free energy approach based on the Hammett and Taft scheme, where the reactivity of a given atom is the sum of a baseline reactivity rate and a series of perturbations determined by the connectivity. This procedure is very useful for designing ligands with improved metabolic stability [21]. Further advances in docking calculations have been recently carried out by estimating從頭開始指控一個給定的配體為提高對接預測。量子Mechanical-Polarized配體對接(QPLD)工作流,實現大師套件(薛定諤,LLC,紐約,紐約)[22],旨在改善部分費用分配到原子的配位體對接由代之以指控來自量子力學(QM)計算。執行計算應用混合量子和分子力學(QM / MM)方法,蛋白質被認為是毫米的地區和配體被定義為QM地區。這樣,極化電荷的受體配體的考慮,執行和配體的re-docking考慮這些QM指控。QPLD代表一個最近的應用程序混合QM / MM計分法,已迅速成為最流行的工具為研究生物分子係統的化學反應,允許bondformation的建模和破壞[23]。然而,高計算成本執行高層QM計算限製這些方法的適用性。點擊識別通過對接技術,進行了很多改進的得分函數熵的基礎上,去溶劑化效應,和目標特異性

Enhanced-Sampling分子動力學方法和粗粒度的分子動力學在藥物設計

調查中的設施和一般生物係統的動力學和熱力學,分子動力學(MD)模擬代表的一個主要的計算資源,因為他們的介紹在70年代末(24、25)。MD程序計算分子體係的行為被認為是時間,提供大量的數據波動和構象變化的蛋白質和核酸[26]。目前,幾個項目執行MD模擬是可用的。其中,ACEMD (Accelera有限公司、倫敦、英國),哈佛大學高分子化學力學(CHARMM),協助與能量優化模型建立(琥珀)(加州大學,舊金山,CA),格羅寧根機化學模擬(GROMACS)、納米分子動力學(NAMD)(理論和計算生物物理小組,伊利諾伊大學香檳分校烏爾班納,IL)和德斯蒙德(d . e . Shaw的研究中,紐約,紐約),是最受歡迎的。目前,可以模擬複雜係統(整個蛋白質)在溶液中顯式溶劑,膜嵌入蛋白質,或大核小體和核糖體的大分子複合物[-]。後者的改進技術,研究分子係統的大小以及在模擬執行的程度(即µs女士和/或模擬)(30、31)很大程度上是由於使用高性能計算,並行計算機體係結構和可訪問性更高效的算法。MD模擬的提高也導致更精確的力場的發展,能夠在一個詳細的評估方式下的係統調查為了繁殖係統的每個粒子的屬性(32、33)。最近的例子是改善CHARMM, AutoDock4_鋅液體模擬和優化的潛力(OPLS)力場。這些進步主要關注:(i)改進的精度為內在生成多肽構象樂團骨幹無序肽和蛋白質(CHARMM) [34];(2)潛在的專業描述zinc-coordinating配體的相互作用,描述的精力充沛和幾何組件交互(AutoDock4_鋅)[35];(3)添加off-atom收費網站代表鹵鍵和芳基氮孤和完整的肽改裝二麵角參數更好的模型的原生結構蛋白(OPLS) [36]。更精確的力的發展領域的進步成為可能更準確預測的結合自由能。後者是非常有用的在鉛優化步驟(37、38)。盡管先進的MD模擬,計算成本過高的時間計算,經常鼓勵科學家運行足夠數量的副本評估方法的重現性。繞過傳統MD模擬的時間尺度的限製,開發新的硬件資源。因此,MD模擬目前由圖形處理單元(gpu),增加的速度計算一個數量級。此外,新處理器為這些MD模擬已經特別設計,建立超級計算機能夠完成每天微秒仿真[39]。欲望執行長的模擬,一個現實的時間內,激發了各種增強采樣實踐的發展,采用約束加快發展的一個係統。例如,有幾種方法,如metadynamics[40],加速MD[41],和粗粒度MD (CGMD)[42],改變係統的正常發展與history-dependent偏壓潛在沿著軌跡,後跟一個正確選擇組集體變量。 In CGMD the accessible timescales of MD simulations are increased and the actual degrees of freedom of the system are reduced by linking atoms into aggregate particles. Although this technique has proven useful to study biomolecular systems, it is plagued by reduced resolution since could not succeed in capturing subtle but relevant properties such as the H-bonds system in solvents. MD simulations can treat proteins and ligands in a flexible manner, allowing the relaxation of the binding site around the ligand considering the effect of explicit water molecules. More accurate MD-based methods are available for estimating the binding free energy (thermodynamic integration (TI), linear interaction energy (LIE), free energy perturbation (FEP), and molecular mechanics/Poisson-Boltzmann surface area (MM/PBSA)). As above-mentioned, the accuracy in the estimation of the binding free energy using MD simulations can increase the efficiency of the drug discovery process [43,44]. A great improvement of the MD technique is represented by High Throughput Molecular Dynamics (HTMD), a novel technique based on the simulation throughput which allows understanding of drug interaction with biological targets with a high degree of resolution and accuracy. The method is a massive-scale MD simulation and can be used to screen chemical databases. This method showed, in the hit discovery step, higher performances than the HTD [45].

結論

總之,巨大的技術進步在硬件和軟件資源,算法設計以及進步發展的新的實驗程序描述生物目標,使計算機輔助方法(結合特定的生物調查)最有價值的方法限製了臨床前研究的時間和成本。此外,CADD方法用於減少使用動物在活的有機體內測試,幫助更有效和更安全的藥物的設計和對已知藥物的重新定位。CADD代表一個關鍵儀器協助藥物化學家在藥物設計中,發現、開發和hit-optimization步驟在藥物發現過程。

確認

作者要感謝歐洲研究中心的藥物發現和開發(NatSynDrugs)的支持。我們也感謝朱塞佩•Campiani教授普Butini教授,教授桑德拉吉瑪和瑪格麗塔博士布林迪西的富有成果的討論在精化的手稿。抗菌化療(BSAC)的英國社會是善良的承認(批準號GA2016_087R某人)。

的利益衝突

作者聲明沒有競爭的經濟利益有關的出版。

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文章類型:迷你回顧

引用:化學G, Brogi年代(2017)突破藥物發現的計算方法。J藥物Res Dev 3 (1): doi 1009.129 http://dx.doi.org/10.16966/2470

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出版的曆史:

收到日期:2016年11月23日

接受日期:2017年1月19日

發表日期:2017年1月25日