文摘

摘要目的:本研究的目的是檢查唑吡坦(ZLP)口腔崩解片(ODTs)從不同的配方來描述他們的物理化學性質,因此,提供必要的處方和分發信息的準備。

方法:五5-mg-ZLP ODTs從五個不同的配方被用於這項研究。這些藥片受到重量和含量均勻度測試的質量指標。此外,他們被解散,潤濕時間、硬度、和解體檢查。

結果:含量均勻度的測試確保製劑包含一個統一的活性成分的數量。每個準備的重量是一樣的,包插入上市。在解散測試中,所有的準備工作都至少85%的溶解後15分鍾。硬度試驗表明,平均而言,所有的準備工作有硬度的至少30 n .潤濕時間和蛻變測試的結果表明,五準備不同機製的瓦解。

結論:我們的結果顯示五個配方之間的物理化學性質的差異。我們從這個研究得出的結論,製定差異可能影響解體,解散,ODTs吸收。為了提供更好的醫療照顧每一個病人,有必要藥劑師尋求有關藥物的藥品屬性的信息。

關鍵字

口腔崩解片;物理化學性質;解體;唑吡坦

介紹

在過去的幾年中,日本人口的老齡化已成為與心理問題,如抑鬱,壓力,失眠[1,2]。失眠可能是某種生活方式的結果,環境條件,或精神/身體疾病。它還可能發生作為藥物的不良反應。通常,失眠不是單一因素或疾病引起的而是由幾個重疊的因素。失眠是常見的老年人,但最近,其患病率上升的年輕人。

廣泛的品牌和仿製藥是用來治療失眠。一般包含相同數量的活性藥物成分(API)作為一個品牌藥物。如果衛生部、勞動和福利認證一般具有相同的功效和行動作為一個品牌藥物,它允許這個通用的製造和銷售。一般來說,一個通用的使用相同的API作為品牌藥物,減少昂貴的開發(因為API已經確認),因此在市場上更便宜。換句話說,泛型的傳播被認為是減少醫療費用由病人和控製政府支出醫療保險沒有降低醫療服務的質量。然而,在2015年,仿製藥占在日本隻有56.2%的藥品,這是一個低比例相比,在國外(3、4)。原因之一可能是醫務人員的關注對仿製藥的質量和供應這些藥物的信息一致。在這種情況下,衛生部、勞動、和福利設計了一個路線圖,促進泛型的使用。

采取傳統的口服劑型時需要關注患者發現吞咽困難,像老年人,以避免願望。此外,對於水剝奪病人由於疾病,有必要考慮水量時使用。解決這些問題,新劑型稱為口腔崩解片(ODTs)了。這個劑型包括片劑迅速分解,溶於唾液,因此容易吞咽不需要水[5]。此外,患者吞咽困難,暈動病、反複嘔吐,或精神障礙更喜歡ODTs因為不能吞下大量的水[6]。此外,這是一個合適的劑型藥物很容易通過口腔黏膜吸收或有直接的藥理作用。ODTs分為三種類型根據其編製方法:迅速崩解片[7],[8]型平板電腦,典型ODTs [9]。這三個不同類型的崩解劑的類型不同,不同類型的添加劑,和製造方法,這可能會影響平板電腦的解體。

苯二氮平類藥物被認為是首選的治療失眠了好幾年,直到出現新的benzodiazepinelike稱為非苯二氮卓類藥物如唑吡坦。唑吡坦(ZLP)是一個增強GABA imidazopyridine化合物_一個受體功能通過綁定到ω(ω)1受體亞型。ZLP廣泛應用於臨床實踐,因為它隻產生疲軟影響ω-2受體負責肌肉放鬆,因為患者不太可能出現公差或依賴ZLP反複使用,即使它是管理[10]。

唑吡坦是歸類為bc類。在日本,隻有五個公司出售通用形式的ZLP ODTs評估按照指南的仿製藥生物等效性測試。自從ZLP ODTs可以沒有水,平板電腦可以立即睡覺前的時間。然而,不同ZLP ODTs包含不同的添加劑,可能會導致他們的衰變時間和溶解度的差異。是很重要的檢查的特點ZLP ODTs從不同的配方,以提供合適的處方和分發信息的準備。然而,不同的特點ZLP ODTs尚未檢查。

因此,在當前的研究中,我們審查ZLP ODTs從五個不同的配方,並檢查平板形狀、重量均勻,含量均勻度指標的質量。此外,我們接受ODTs解散測試,潤濕時間測試、硬度測試和解體測試以評估五個製劑的特點。

材料和方法

材料

酒石酸ZLP ODTs(5毫克)從五個不同的配方被用於本研究。使用的配方是:A: Sawai製藥有限公司,有限公司,B:小林Kako有限公司有限公司C:經營製藥有限公司,有限公司,D:榆樹衛材有限公司有限公司E: Nichi-Iko藥業有限公司有限公司ZLP晶體從Sawai藥業有限公司捐贈有限公司其他試劑的特殊商業級(Wako純化學工業有限公司)(表1)。

OD - 平板電腦	產品公司	OD-tablets的添加劑
一個	Sawai製藥有限公司。	微晶纖維素、氧化鎂、紅氧化鐵、三氯蔗糖、硬脂酸鎂,香蘭素,Hydroxypropylcellulose D-mannitol,鎂Aluminometasilicate,味道
B	小林Kako有限公司。	D-Mannitol、微晶纖維素、低取代Hydroxypropylcellulose,沉澱碳酸鈣、酒石酸,氫氧化鎂,三氯蔗糖, 黃氧化鐵,紅氧化鐵,味道,硬脂酸鎂
C	經營製藥有限公司。	D-Mannitol、滑石、黃氧化鐵,l -薄荷醇、阿斯巴甜(l -苯丙氨酸化合物),光無水矽酸、硬脂酸鎂、味道,其他三個組件
D	榆樹衛材有限公司。	黃氧化鐵、微晶纖維素、味道,紅色的氧化鐵,酒石酸,氫氧化鎂,三氯蔗糖、硬脂酸鎂、沉澱碳酸鈣、低取代Hydroxypropylcellulose, D -甘露醇
E	Nichi-Iko製藥有限公司。	D -甘露醇、纖維素、氧化鎂Hydroxypropylcellulose,阿斯巴甜(L -苯丙氨酸化合物),黃色的氧化鐵,紅色的氧化鐵,硬脂酸鎂,味道

表1:添加劑在ODTs列表

方法

檢查外觀:ODTs的直徑和厚度測量使用數字遊標卡尺(Shinwa規則有限公司)。

重量均勻性測試:所有配方受到uniformity-of-weight測試。重量測量使用電子天平(gh - 252, A&D有限公司)。

含量均勻度測試:含量均勻度測試是按照17日進行的^th版的日本藥典(JP)。一個示例解決方案是準備使用ODTs每個配方和一個標準的解決方案是使用標準樣品的酒石酸ZLP準備的。高效液相色譜法(HPLC)被用來計算ZLP酒石酸含量比例表示的酒石酸ZLP配方。內容被確定接受價值確定為17所描述的^th摩根大通的版本。根據摩根大通,驗收值應該是15%或更低,也就是說。,如果某一配方的接受價值不超過15%,這配方符合JP。

高效液相色譜法分析:高效液相色譜法進行依法解散測試ZLP酒石酸平板電腦的第一部分中指定JP使用高效液相色譜儀(高效液相色譜法,SPD-20A日本島津公司corp .)。試驗條件如下:Inertsil^®ODS-3列(4×150毫米,5μm);一列溫度35°C;一個流動相組成的磷酸的混合物,甲醇,乙腈(11:5:4);檢測波長254 nm;40µL和進樣體積。酒石酸ZLP保留時間設置,流量將1.7 mL / min。定量和檢測限製(QL和DL)達到0.0000022毫克/毫升,0.00000072毫克/毫升,分別。標準曲線的製備使用濃度的0.006306,0.012613,0.025225,0.0509,0.1018和0.2036毫克/毫升。

解散測試:依法解散測試進行槳方法17^th版的摩根大通和仿製藥生物等效性試驗指南[11]。解散測試執行使用溶解裝置(正常- 593關係,富山Sangyo有限公司有限公司)的溫度37±0.5°C,攪拌在900毫升蒸餾水50 rpm或人工唾液(12 - 14)(人工唾液成分:組件的濃度(g / L), pH值4.8,0.4克氯化鈉,氯化鉀0.4克,0.795 g CaCl₂.2H₂啊,0.78克不₂阿寶₄.2H₂啊,0.005 g Na₂S.9H₂啊,和1.0 g公司(NH2) 2(尿素)在1000毫升)。10毫升的樣品溶液收集0後,5、10、15日和30分鍾。關於蒸餾水,示例解決方案是0.45 -µm過濾膜過濾器。然後,5毫升的過濾樣品稀釋至25毫升20毫升的甲醇作為示例解決方案。確定的內容在每個樣品溶液用紫外可見分光光度計(uv - 2500 pc,日本島津公司corp .)。

檢測波長的246和238.5海裏被用於蒸餾水和人工唾液,分別。

潤濕時間測試[15]:這個實驗模擬唾液接觸ODTs的作用。磁盤繪畫紙濾紙折疊一次完全是放置在一個90 - mm -培養皿,沉浸在10毫升蒸餾水或人工唾液。平板電腦小心地放置在濾紙的分界線(t = 0)和完全潤濕測量的時間。

硬度測試:每個配方的硬度測量的方向直徑使用孟山都片劑硬度測試儀(Minato醫藥有限公司)。

蛻變測試:為了測量衰變時間對於每一個配方,解體使用蛻變測試人員執行測試(odt - 101,富山Sangyo有限公司有限公司)[16]。這個裝置允許自動調整水平的測試中。20-g-ODT樣本放置在不鏽鋼多孔板在37°±0.5螢石攪拌在900毫升蒸餾水50 rpm。

統計分析:結果平均值±標準偏差。統計學意義是由Tukey-Kramer評估測試。

結果與討論

檢查外觀

五種類型的直徑和形狀的平板電腦檢查(表2),準備一個有一個直徑of6.52±0.02毫米,準備B 6.59±0.03毫米直徑,製備C 7.13±0.03毫米直徑,製備D 6.58±0.01毫米直徑,和準備E 6.57±0.04毫米直徑。準備2.65±0.25毫米的厚度,製備B 2.74±0.01毫米的厚度,製備C 3.42±0.02毫米的厚度,製備D 2.75±0.02毫米的厚度,和準備E 2.57±0.02毫米的厚度。一切準備工作就緒一側。

重量均勻性測試

準備平均體重為90.3±0.5毫克,準備B平均體重為96.1±0.5毫克,製備C平均體重為137.1±0.5毫克,製備D平均體重為96.1±0.5毫克,和準備E平均體重為90.6±0.7毫克(表2)。每一個準備的重量是一樣的,包插入上市。

OD-tablets	一個	B	C	D	E
外觀的配方
直徑*(毫米)	6.52±0.02	6.59±0.03	7.13±0.03	6.58±0.01	6.57±0.04
厚度*(毫米)	2.65±0.25	2.74±0.01	3.42±0.02	2.75±0.02	2.57±0.02
重量*(毫克)	90.3±0.5	96.1±0.5	137.1±0.5	96.1±0.5	90.6±0.7
酒石酸唑吡坦含量(%)	103.3±2.7	102.9±2.0	101.7±3.1	103.9±0.9	102.3±1.6
驗收價值	9.7	7.8	9.0	6.1	6.1

表2:ODTs的形狀、重量和含量均勻度
*每個值代表均值±道。(n = 10)。

含量均勻度測試

這個測試是為了確保所有準備工作在一個批處理包含相同數量的API。準備平均含量為103.3±2.7毫克,準備B平均含量為102.9±2.0毫克,製備C平均含量為101.7±3.1毫克,製備D平均101.7±3.1毫克,內容和準備E平均含量為102.36±1.6毫克(表2)。ZLP內容在所有的準備工作是100%左右。準備準備有一個接受的價值9.7%,B有一個接受的價值7.8%,製備C驗收值為9.0%,製備D接受6.1%的價值,和準備E有接受6.1%的價值。所有準備工作都接受價值低於15%,因此,根據摩根大通,所有的準備工作了。這些結果表明,該API內容相當於所有的準備。

解散測試

進行解散測試來確定製劑的生物等效性。在純淨水進行解散測試結果如圖1所示。結果表明,15分鍾後,所有的準備工作都溶解了至少85%。5分鍾後,準備A, B, D和E溶解了80%,隻有準備C溶解了70%,也就是說。、製備C溶解率明顯低於其他準備工作。解散和人工唾液測試是重複而不是純淨水為了確定唾液有助於ODTs的解體。在人工唾液進行解散測試結果如圖2所示。結果表明,15分鍾後,所有的準備工作都溶解了至少85%。但是,與純淨水測試,這個測試的所有準備工作已經5分鍾後溶解90%。隻有製備C溶解程度明顯低於其他準備在15到30分鍾,準備和E包含大約90毫克的羥丙基纖維素(HPC)作為添加劑,準備B和D包含大約96毫克的low-substituted羥丙基纖維素(作為),即,準備和E包含相同的添加劑和準備B和D包含相同的添加劑,因此,每組準備預計有相似的特征。基於當前的發現,在粘結劑等添加劑有差異,崩解劑,和增溶劑之間的準備,導致某些平板電腦比其他人更容易溶解。這就解釋了準備解散的概要文件之間的差異。

圖1所示。產量-時間解散的酒石酸唑吡坦ODTs
每個點代表均值±道。(n = 3)
符號表示如下;○,B:△C:◆, D:×E:□。
官方批準圖基進行測試(p < 0.05)。
*顯著差異之間的觀察和C, B和C, C和D, 5和10分鍾後(p < 0.05)。之間沒有差異觀察A和B, A和D, A和E、B和D, B和E、C、E、D和E。
* *之間的顯著差異觀察和C, A和E、B和C, B和E、C和D, D和E每30分鍾後(p < 0.05)。沒有觀察到的差異之間的A和B, A和D、B和D,或C和E。

圖2。產量-時間解散的酒石酸唑吡坦ODTs在人工唾液
每個點代表均值±道。(n = 3)
符號表示如下;○,B:△C:◆, D:×E:□。
官方批準圖基進行測試(p < 0.05)。
*顯著差異之間的觀察和C, A和E、B和C, B和D, B和E、C和D, C和E每10分鍾後(p < 0.05)。之間沒有差異觀察A和B, A和D、D和E。
* *之間的顯著差異觀察和C, B和C, C和D, C和E在15和30分鍾(p < 0.05)。之間沒有差異觀察A和B, A和D, A和E、B和D, B和E、D和E。

潤濕時間測試

解散測試結果顯示,隻有準備解散C有不同的配置文件比其他準備工作。因此,我們可以得出結論,製備C可能分解在不同的方式,例如,水可以進入一個不同的方式。注意力都集中在這種差異,因此潤濕時間(吸水率)進行了測試。這個測試的結果顯示,製備純化水吸收45.8±4.7 s,準備B吸收在12.0±3.0年代純淨水,純淨水製備C吸收在17.1±1.6年代,製備D吸收純淨水在12.1±3.1年代,和準備E吸收在52.8±2.8年代純淨水。準備B和D花了幾乎相同的時間來吸收水(圖3),而準備,C, E大大延長了時間。ODTs通常由以下四個分解機製:1)水分進入平板電腦即使少量的唾液,和整個平板電腦突然反應過來。2)當足夠多的水存在,平板的表麵逐漸分解為平板電腦吸收水,水分進入,直到它到達平板電腦的核心。然後,突然分解核心。3)平板的表麵變得柔軟。平板電腦最初延遲解體,但是一旦水分達到平板電腦的核心,它突然反應過來。 4) The entire tablet gradually disintegrates from its surface to its core at the same speed. These mechanisms of disintegration presumably lead to differences in water absorption rates. Preparations A and E gradually absorbed water starting at the surface of the tablet, where a thick layer of solution was formed, hampering the entry of water to the center of the tablet, while preparations B, C, and D allowed water to pass through the surface of their tablets. Preparations A and E contain the binder HPC, which is a cellulose derivative in which hydroxyl groups have been substituted by hydroxylpropyl groups. HPC readily dissolves in water. However, preparations B and D contain L-HPC, which has fewer hydroxypropyl groups and is thus less water-soluble than HPC. This explains why water absorption by these preparations differed. When examining water absorption by an ODT, the test solution used should be similar to saliva in order to mimic the buccal environment. Thus, a water absorption test using artificial saliva was conducted. The test results showed that preparation A absorbed water in 34.0 ± 3.1 s, preparation B absorbed water in 8.8 ± 1.1 s, preparation C absorbed water in 16.6 ± 1.7s, preparation D absorbed water in 7.5 ± 0.9 s, and preparation E absorbed water in 46.1 ± 3.9 s. Preparations A, B, D, and E absorbed moisture from artificial saliva in a shorter time than they did from purified water. Only preparation C took nearly the same time to absorb water and moisture from saliva. HPC is a nonionic additive that is exceptionally compatible with different salts and drugs, so a preparation containing HPC will presumably absorb moisture from artificial saliva faster than purified water. Based on the previous results, we can conclude that preparations A and E disintegrate as follows: The tablet absorbs water, swells, and then disintegrates, while preparations B, C, and D have a porous structure, so they absorb water via capillarity and then disintegrate.

圖3 - 1:水的吸收酒石酸唑吡坦OD-tablets
圖基測試給官方批準(p < 0.05)。
*之間的顯著差異被認為A和B, A和C和D,和E (p < 0.05)。
* *之間的顯著差異被認為B和C, B和E (p < 0.05)。
* * * C和D之間的顯著差異被認為,C和E (p < 0.05)。
* * * * D和E之間還是有顯著差異(p < 0.05)。

圖3 - 2。人工唾液吸收酒石酸唑吡坦OD-tablets
圖基測試給官方批準(p < 0.05)。
*之間的顯著差異被認為A和B, A和C和D,和E (p < 0.05)。
* *之間的顯著差異被認為B和C, B和E (p < 0.05)。
* * * C和D之間的顯著差異被認為,C和E (p < 0.05)。
* * * * D和E之間還是有顯著差異(p < 0.05)

硬度試驗

平板電腦添加劑不僅影響其吸水率,但也其硬度。因此,每個準備是進行硬度試驗(圖4)。硬度試驗的結果顯示,製備的硬度為30.6±2.8 N,準備B硬度為34.3±1.8 N,製備C硬度為43.7±2.4 N,製備D硬度為30.8±1.2 N,和準備E有硬度平均41.7±2.0 N,所有準備工作都至少30 N的硬度通常,硬度水平的30 N或更高意味著平板電腦可以容忍的影響在製造過程中或運輸[17],這意味著準備了適當的硬度。準備C和E明顯比其他的準備工作。鑒於這一發現,製備C的硬度可能扮演了一個角色在5分鍾內低程度的解散。即使準備和E包含相同的添加劑,其硬度水平不同。這可能是由於不同的添加劑或壓片過程製定的(方法)。

蛻變測試

在政府,在嘴裏ODTs瓦解。蛻變測試是為了確定在多大程度上進行吸水率和硬度影響平板解體。蛻變測試的結果顯示,準備在24.6±1.9年代解體,準備B在29.7±2.0年代解體,製備C在22.6±1.2年代解體,製備D在23.0±2.9年代解體,和準備E升到42.4±2.0 s(圖4),準備一個B, C, D花了大約25 s分解,同時準備E了42個年代,即。,明顯比其他長時間準備瓦解。美國藥典(USP)建議30年代的衰變時間ODTs [18]。硬度試驗表明,準備E是困難,阻礙了水進入平板電腦,和吸水試驗表明,形成一層厚厚的解決方案在平板表麵,延遲解體。像準備E,準備還包含HPC,但準備柔和,讓水更容易進入平板電腦。此外,HPC允許平板瓦解之前形成一層厚厚的解決方案。雖然製備C是困難的,但它在短時間內瓦解。製備C包含一些添加劑,沒有發現其他的準備工作,例如,它包含了滑石、膠體二氧化矽、硬脂酸鎂為潤滑劑。這三個潤滑劑的原因大概準備C分解用的時間少,盡管其硬度。 It disintegrated when water entered the tablet, but its ingredients delayed dissolution (Table 3).

OD-tablets		一個	B	C	D	E
潤濕時間*(年代)	水	45.8±4.7	12.0±3.0	17.1±1.6	12.1±3.1	52.8±2.8
	人工唾液	34.0±3.1	8.8±1.1	16.6±1.7	7.5±0.9	46.1±3.9
硬度* *(N)		30.6±2.8	34.3±1.8	43.7±2.4	30.8±1.2	46.1±2.0
解體時間* * *(年代)		24.6±1.9	29.7±2.0	22.6±1.2	23.0±2.9	42.4±2.0

表3:潤濕時間、硬度和解體ODTs的時代。
*每個值代表均值±道。(n = 10)。官方批準圖基進行測試(p < 0.05)。之間的顯著差異觀察A和B, A和C, A和D, A和E、B和C, B和E、C和D, C和E, D和E (p < 0.05)。B和D之間沒有差異觀察。
* *每個值代表均值±道。(n = 11)。官方批準圖基進行測試(p < 0.05)。之間的顯著差異觀察A和B, A和C, A和E、B和C, B和D, B和E、C和D, D和E (p < 0.05)。沒有觀察到的差異和D之間或C和D。
* * *每個值代表均值±道。(n = 11)。官方批準圖基進行測試(p < 0.05)。之間的顯著差異觀察A和B, A和E、B和C, B和D, B和E、C、E、D和E (p < 0.05)。之間沒有差異觀察A和C, A和D、C和D。

圖4。硬度之間的相關性和衰變時間硬度:■,衰變時間:○

結論

在這項研究中,五種不同配方的ZLP ODTs受到吸水試驗、硬度試驗、解體測試。我們的結果表明,五個準備不同機製的瓦解;準備和E逐漸瓦解以恒定的速度從平板的表麵開始,準備B和D迅速從內部瓦解後水進入平板電腦,和準備C解體一旦水分達到了平板電腦的核心。

我們的研究結果表明,製劑A, B, C和D在30年代解體。因此,這些準備工作可以在睡前沒有水,他們將促進睡眠沒有不適。此外,它們有利於患者吞咽困難,那些容易窒息時用水服藥。總之,這四個準備使用方便、簡單。相比之下,準備E了42 s瓦解,這長時間可能導致患者感覺不適。當前的結果通過檢查平板電腦從一個很多;因此,其他許多需要檢查。藥劑師需要與病人麵對麵和確定病人的狀態來推薦他一般能夠滿足他的需要。在未來,當藥劑師給病人提供信息,他們應該負責推薦合適的藥物治療的病人的依從性和遵從性。要仔細考慮,藥劑師需要有一個基本的了解製藥藥物的性質,他們需要定期更新他們的信息能夠為患者提供更好的醫療服務。

確認

作者想大大承認捐ZLP水晶Sawai製藥有限公司,有限公司

的利益衝突

本研究進行了公平和公正和道德因素考慮在內。作者沒有提到的任何公司或其他商業實體的關係。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:井上Y, Shimojyo Tunvichien年代,Niiyama D, Kanamoto我(2017)研究不同配方的唑吡坦口腔崩解片的特點。J藥物Res Dev 3 (1): doi 1009.128 http://dx.doi.org/10.16966/2470

版權:井上©2017 Y,等。這是一個開放的文章下分布式知識共享歸屬許可條款,允許無限製的使用、分配、和繁殖在任何媒介,被認為提供了原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2016年11月21日

接受日期:2017年1月17日

發表日期:2017年1月23日