文摘

逐步下降的認知和記憶功能,年輕的生命平均性能相比,大腦衰老的特點。關鍵事件的激活蛋白激酶C的易位胞質不同的細胞內網站和最近的研究證明了關鍵的幾個錨定蛋白在該機製中所扮演的角色。期間PKC-dependent途徑的缺陷激活衰老是由於缺陷機製易位的激酶,因為主要的錨定蛋白水平降低RACK-1(激活C受體激酶)。藥理戰略旨在修正的與年齡有關的記憶缺陷一直主要集中在使用直接或間接神經遞質受體激動劑。在這些活動的脫氫表雄酮(DHEA),孕烯醇酮(懷孕的)和硫酸鹽,都已經被廣泛地研究過了。一些類固醇合成在中央和周圍神經係統,主要由神經膠質細胞。這些被稱為neurosteroids。在大腦中,某些neurosteroids直接行動已被證明對神經遞質膜受體的功能。Neurosteroids也調節重要神經膠質髓鞘蛋白的合成等功能。neurosteroids髓修複的重要作用已經證明在齧齒動物坐骨神經,孕激素及其直接前體孕烯醇酮是由雪旺細胞合成的。

關鍵字

老化;記憶;蛋白激酶C;脫氫表雄酮;孕烯醇酮

介紹

1981年,Corpechot[1]介紹了術語“neurosteroid”(NS)名稱、硫酸脫氫表雄酮(DHEAS),類固醇化合物。脫氫表雄酮在大腦中被發現在高水平長去勢和腎上腺切除術後,後來證明是合成了大腦。雄烯二酮、孕烯醇酮硫酸鹽和脂質衍生物以及四氫化代謝物的孕酮和去氧皮質酮(DOC) neurosteroids。術語“刺激神經組織的類固醇”(NAS)指的是類固醇可能修改神經活動[2]。孕烯醇酮硫酸鹽(懷孕的)據報道,是最有效的memoryenhancing neurosteroids,它作為一種強有力的積極調製器的n -甲基- d受體(NMDARs)和γ-氨基丁酸受體的負麵調製器(GABA (a) R) [3]。

Neurosteroids大腦內產生。Neurosteroids cholesterol-derived分子和它們對營養和保護措施。神經炎症和神經退行性變的是由感染引起的人類和貓免疫缺陷病毒(艾滋病毒和FIV分別),最終可能導致神經赤字。宿主和病毒因素神經膠質和分泌的神經炎症浸潤白細胞介導的主要neuropathogenic機製在慢病毒感染。可以治療病毒或inflammation-mediated神經退化Neurosteroids [3]。

類固醇激素與胞內受體結合,發揮它們的影響作為基因表達的轉錄監管機構。調查報告稱,一些類固醇也綁定到特定的神經元興奮性神經遞質受體和改變可能產生nongenomic效果。類固醇擁有這些屬性被命名為“刺激神經組織的類固醇”。刺激神經組織的類固醇硫酸包括孕烯醇酮和孕烯醇酮、脫氫表雄酮(DHEA),和硫酸脫氫表雄酮(硫酸脫氫表雄酮(DHEA - s)和孕激素,以及一些3-reduced neurosteroids,包括allopregnenolone和tetrahydrodeoxycorticosterone (THDOC)。刺激神經組織的類固醇可以作為循環類固醇激素存在或者可能產生大腦內膽固醇。如果他們在大腦中產生,然後他們被稱為neurosteroids。酶P450側鏈裂解催化膽固醇孕烯醇酮的轉換。幾種酶的轉換其他neurosteroids孕烯醇酮。刺激神經組織的類固醇作為變構調節器在一些神經遞質受體,伽馬氨基丁酸(GABA)、門冬氨酸、穀氨酸和5-HT3受體。據報道,NASs發揮重要作用的病理生理學和/或藥物治療神經精神疾病的數量。 The immunosuppressive lentiviruses, including human, simian, and feline immunodeficiency viruses (HIV, SIV, and FIV, respectively) are reported by systemic immune disruption followed by immunosuppression, which leads to the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) with the concurrent development of neurological disorders, termed neurovirulence [4].

(鈣化醇)是一種脂溶性維生素D seco-steroid合成皮膚(激素)或攝入的食物(如維生素)。維生素D是生物活性但它經曆bioactivation肝髒和腎髒的雙羥基化和形式1、25-dihydroxyvitamin D (1、25 D骨化三醇,soltriol)的生物活性形式的維生素D。維生素D函數通過調節礦物質體內平衡,組織增殖、分化和凋亡,以及心血管和免疫係統。1、25 D調節眾多目標基因的表達通過核維生素D受體(VDR),屬於一種常見的類固醇受體家族,還包括類固醇、糖皮質激素和視黃酸受體。維生素D的機製包括綁定1、25 D, VDR發生構象變化和維生素D結合響應DNA元素在目標基因的啟動子區域,控製他們的轉錄。論述放射自顯影法可用於研究維生素D的大腦目標及其體內histopharmacology高分辨率和靈敏度。據報道有維生素D的高親和性結合到大腦。證據的存在維生素D,其受體(VDR)和酶bioactivation /代謝在大腦神經元,神經膠質細胞、腦巨噬細胞、脊髓和周圍神經係統證實了其作為自分泌或旁分泌刺激神經組織的類固醇[5]。

內源性大麻素在中樞神經係統調節與感覺相關的信息流在神經網絡集成和內存處理。內源性大麻素的角色認知功能已經在使用SR141716A行為研究,報道的選擇性拮抗劑大麻素受體1 (CB1R)是主要的大麻素受體在中樞神經係統。CB1Rs的高密度和高出現在海馬體神經的水平。外生大麻類也調整內存、海馬神經元活動和突觸可塑性。大麻素受體激動劑減少長期勢差和抑鬱和阻止神經遞質釋放,尤其是乙酰膽堿(ACh)。的septohippocampal膽堿能預測報告的主要神經遞質係統編碼學習和記憶。據報道,低劑量的大麻類刺激,而高劑量抑製,這些函數[6]。

類固醇合成膽固醇在中樞神經係統而不是從性腺和腎上腺被定義為neurosteroids。Neurosteroids發揮保護作用的神經元。Neurosteroids治療神經係統的疾病如神經退行性疾病。Neurosteroids合成在中樞神經係統調節腦細胞的屬性和功能。孕烯醇酮和孕烯醇酮硫酸鹽在記憶和學習起著重要的作用。孕酮3-alpha-hydroxy代謝物的麻醉效果。

也被報道,孕激素可以防止類似行為。脫氫表雄酮的抗抑鬱和神經保護效應也被報道。睾酮和雌二醇作為神經保護藥物。

神經遞質和生長因子參與學習

許多神經遞質受體和生長因子影響突觸可塑性和記憶。CaMKII鈣激活通過磷酸化,磷酸化AMPA受體和增加他們的數量在突觸後膜。改變AMPA受體在神經突觸的數量和活動建議的機製,或顯示在LTP突觸功能或有限公司需要CaMKII海馬LTP和激酶扮演重要的角色在本地存儲記憶的突觸。神經遞質受體metabotropic穀氨酸、毒蕈堿的膽堿能、多巴胺和腎上腺素能受體與MAPK通過PKA或PKC激活。這些受體通路之間的聯係和MAPK級聯轉錄激活可能是負責常用藥物對認知的影響。例如,抗膽堿能或穀氨酸阻斷藥物會損害記憶,而興奮劑或抗抑鬱藥,提高血清素的影響,多巴胺、去甲腎上腺素可以提高認知。

中樞神經係統(CNS)處理信息的幫助下像神經遞質化學信使,neuromediators神經調質,neuroregulators,親神經的因素,行為專門調解神經傳遞。一些例子的神經傳遞素和腎上腺素,腎上腺素,多巴胺,伽馬氨基丁酸(GABA),穀氨酸,乙酰膽堿,地理5羥色胺(5 HT)應承擔的,肽:內啡肽,seretonin,糖原和——血管活性腸多肽(VIP)等一些例子的神經調質是前列腺素(後衛)、嘌呤和神經肽受體和交互調節中樞神經係統功能[7]。一氧化氮(NO)也是一個重要的大腦的神經遞質。沒有誘發實驗動物的認知行為。人類與動物學習和記憶障礙發生在大腦中由於缺陷沒有活動也報道。它發生的病理條件下,如癲癇、壓力、糖尿病和治療藥物的副作用[8]。

乙酰膽堿:睡眠和體溫調節

Neurosteroids cholesterol-derived分子合成在大腦內,發揮營養和保護措施。神經炎症和神經退行性變的是由感染引起的人類和貓免疫缺陷病毒(艾滋病毒和FIV分別)原因,導致神經赤字。刺激神經組織的類固醇可以作為變構調節器在一些神經遞質受體,including-aminobutyric酸(GABA)、門冬氨酸穀氨酸,5-HT3, -和NMDA受體是最至關重要的[4]。

neurosteroid一詞並不意味著一個特定類的類固醇,但僅指合成神經係統的網站。孕激素,例如,這是一個生產和卵巢和腎上腺分泌的激素,被認為是neurosteroid如果是合成大腦內或周圍神經。類固醇生成開始與膽固醇的轉化細胞色素P450scc孕烯醇酮。這一步是steroidogenic細胞內分泌腺體的特征,包括睾丸、卵巢和腎上腺。孕烯醇酮水平更高比血液在大腦中。這可能是由於大腦保留循環激素,孕烯醇酮持續的大腦天後閹割和腎上腺切除術。也報道了細胞色素P450scc表示在整個大腦白質。

Neurosteroids:生物學意義

對於神經功能和它們也保護大腦免受減少循環類固醇水平。血液孕烯醇酮和孕激素水平非常低的男性和他們的神經係統可能取決於當地生產這些類固醇。孕激素合成了膠質細胞起著重要的作用在神經再生雄性齧齒動物。也報道,孕激素抑製神經元煙堿乙酰膽堿受體,激活下丘腦催產素受體,而其5 a, 3 cc-reduced代謝物,3、5 octhprogesterone,激活的氯通道-複雜。在實驗老鼠,注意到當地注入硫酸化孕烯醇酮,GABAA受體的抑製劑,進入下橄欖核magnocellularis提高內存性能。注入3、5 a -tetrahydroprogesterone GABAA受體的激活劑,具有相反的效果。孕烯醇酮和類固醇代謝來自老鼠也有記憶增強效應[9]。

生物合成的Neurosteroids中樞神經係統

Neurosteroids syntehsized從膽固醇新創由神經元和神經膠質細胞。steroidogenic酶包括P450scc 3β-hydroxysteroid脫氫酶/Δ5-Δ4-isomerase(3β-hsd) P450 17α-liyase 17-β-hydroxysteroid脫氫酶(17β-hsd)和P450芳香化酶表達的哺乳動物和非哺乳類脊椎動物的中樞神經係統。孕烯醇酮脫氫表雄酮的前身是由膽固醇P450scc的存在。孕激素是由3β-hsd孕烯醇酮。睾丸激素是由孕酮和脫氫表雄酮。雌二醇是由睾丸激素的P450芳香化酶[2]。

Neurosteroids在神經退行性疾病的變化

neurosteroid水平變化及其steroidogenic酶負責physiopathological條件表達式。芳香化酶表達增加腦損傷在mamalian和鳥類。據報道,情感抑鬱症患者的腦脊液孕烯醇酮的濃度卻降低了。孕激素合成的局部損傷的發生和發展是與小腦病變[10]。

預防和治療神經退行性疾病中使用Neurosteroids

據報道,neurosteriods展覽神經,髓鞘、凋亡和抗炎作用。使用17β-estradiol和孕酮保護大腦免受脫髓鞘,刺激remyelination。在髓鞘形成孕激素起著重要的作用。雌三醇、孕激素抑製一氧化氮的小膠質生產是有毒的少突膠質細胞。也被報道,孕激素可以防止類似抑鬱的行為在帕金森病大鼠模型。孕酮和allopregnanolone政府減少細胞死亡,神經膠質過多症和創傷性腦損傷後功能的赤字。Allopregnanolone施加一個實驗性疼痛模型中的鎮痛效果。在新生兒管理、雌二醇促進髓鞘的形成。雌二醇治療有助於提高缺血性損傷後恢複。懷孕期間荷爾蒙變化對多發性硬化的保護作用。 Additionally, estriol treatment with the pregnancy doses has been found to be effective in treatment of non-pregnant female multiple sclerosis patients. Administration of 17-beta-estradiol protects oligodendrocytes from cytotoxicity in a dosedependent manner. Dehydroepiandrosterone protects hippocampal neurons against neurotoxication [10].

發現Neurosteroidogenesis的浦肯野細胞作為主要網站

Neurosteroids形成膽固醇的浦肯野細胞。3-hydroxy-5-steroid孕烯醇酮,是一種主要由外圍steroidogenic腺分泌類固醇激素的前體,如性腺和腎上腺。孕烯醇酮是由膽固醇的乳溝sidechain P450scc,病原線粒體酶最初發現於外圍steroidogenic腺體細胞。因此,它是至關重要的演示P450scc的浦肯野細胞的存在。免疫反應性的細胞體和纖維的分布和somata的位置重合,浦肯野細胞的樹突。P450scc在浦肯野細胞的存在證實了西方免疫印跡分析。這表明,神經元的位置P450scc [10]。

結論

neurosteroids合成在哺乳動物的中樞神經係統和非哺乳類脊椎動物的報告。Neurosteroids調節腦細胞的屬性和功能。Neurosteroids有許多行為包括髓鞘、抗凋亡、抗炎和抗抑鬱藥。刺激神經組織的類固醇是用於預防和治療各種神經退行性疾病如多發性硬化、帕金森病、自身免疫性腦脊髓炎、創傷性腦損傷和腦缺血損傷[11]。

據報道,大腦neurosteroids第四代neuromessengers,神經元內的合成。這些neurosteroids通過神經遞質受體引起急性neuron-neuron通信的調製。第一代neuromessengers等神經遞質穀氨酸,GABA和乙酰膽堿。第二代neuromessengers兒茶酚胺,如多巴胺和5 -羥色胺。第三代neuromessengers神經肽如腦啡肽、血管活性腸肽作用,和物質p .盡管1 st-3rd代neuromessengers存儲在突觸囊泡,並迅速從presynapses胞吐,neurosteroids產生在線粒體和微粒體由Ca^{2 +}信號,並公布的被動擴散作為旁分泌信使。硫酸脫氫表雄酮強化了GABA-induced Cl -當前但脫氫表雄酮(DHEAS)抑製Neurosteroids報告是有效的在學習和記憶的動物[12]。

逐步下降的認知和記憶功能,年輕的生命平均性能相比,大腦衰老的特點。性能的變化可能依賴於改變神經遞質作用於注意力和記憶痕跡形成的活動(乙酰膽堿、兒茶酚胺和穀氨酸)或轉導機製的失敗與受體激活。的基本細胞變化與大腦衰老相關的變更機製涉及的活動phospholipid-dependent鈣蛋白激酶C (PKC)。最近,一直在注意一些類固醇激素的記憶增強屬性,即“neurosteroids”。在這些活動的脫氫表雄酮(DHEA),孕烯醇酮(懷孕的)和硫酸鹽,仔細研究。這些刺激神經組織的類固醇可以調節神經元的功能通過並發對transmitter-gated離子通道和基因表達的影響。脫氫表雄酮的可能性,其他neurosteroids,可以直接調節PKC信號轉導的與年齡有關的障礙提供實驗證據,脫氫表雄酮可以恢複RACK-1錨定蛋白表達的改變[13]。

引用

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條信息

文章類型:研究文章

引用:哈雷P,哈雷N, Yadav Neurosteroids G(2016)最新進展:一個回顧。J藥物Res Dev 2 (2): doi 1009.115 http://dx.doi.org/10.16966/2470

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出版的曆史:

收到日期:2016年2月05

接受日期:2016年3月21日

發表日期:2016年3月24日