摘要

本研究的目的是製備鹽酸托培鬆(TOL)雙氯芬酸鈉(DFS)雙層緩釋片，以有效治療急性肌骨痙攣或急性腰痛。采用Methocel K100M將TOL和DFS均配製為緩釋層。采用濕法製粒技術，製備了含450 mg TOL和100 mg DFS的不同含量的親水性基質雙層片劑。研究了親水基質(Methocel)和通道形成劑(乳糖)含量對TOL釋放的影響。緩釋層的溶出度研究表明，增加Methocel的用量可減少TOL的釋放。緩釋層溶出度研究表明，乳糖量的增加導致TOL釋放量的增加。溝道形成劑(乳糖)的加入促進了TOL緩釋層的釋放。因此，雙分子層緩釋片可能是一種潛在的控釋TOL和DFS的劑型。在兩種緩釋層中分別含有25 mg的Methocel K100 M (DFS)和125 mg的Methocel K100 M (TOL)的配方均表現出良好的藥物釋放效果。雙分子層片適用於防止這兩種藥物直接接觸，從而最大限度地發揮兩藥聯合治療急性肌骨痙攣或急性腰痛的療效。

關鍵字

Tolperisone鹽酸;雙氯芬酸鈉;持續釋放;雙層平板電腦;甲基纖維素;濕法造粒

簡介

鹽酸托培鬆(TOL)是一種中樞作用的肌肉鬆弛劑，用於治療急性和慢性肌肉痙攣、電痙攣治療、神經係統疾病和矯形手術、脊髓病、腦脊髓炎、頸椎病、脊椎關節病、頸腰椎綜合征、四肢血管大關節閉塞性動脈硬化關節病、糖尿病血栓閉塞性血管炎、雷諾綜合征等不同的病理疾病。它是最近在印度推出的治療急性和慢性背痛和神經性痙攣的藥物。鹽酸托培鬆是生物製藥分類係統(BCS)規定的一類藥物，具有高溶解度和高滲透性吸收的特點。鹽酸托培鬆從胃腸道被迅速完全吸收。口服給藥後0.9-1.0小時達到峰值血藥濃度，其消除半衰期為1.5 - 2.5小時。TOL在日本藥典中是正式的[1,2]。

DFS，或2-[(2,6 -二氯苯基)氨基]苯乙酸單鈉鹽，是一種具有強抗炎、鎮痛和退熱作用的非甾體抗炎藥。它是前列腺素合成酶的抑製劑。它有一種令人不快的味道，並引起胃部刺激。DFS主要從胃腸道吸收。化學上，DS是苯乙酸衍生物，pKa值為4.0;它幾乎不溶於酸性溶液，但溶於腸液和水。血中最大平均濃度為0.7 ~ 1.5 mg L^－1服用一劑後。口服生物利用度約為60%，排泄半衰期在2.0 h之間。因此，緩釋製劑最好避免頻繁給藥。DFS通常是每天一次的控釋片，用於治療疼痛的關節炎，以減少炎症，從而減輕疼痛。雙氯芬酸鈉在日本藥典、英國藥典、美國藥典和印度藥典中是正式的[3,4]。

采用均勻的聚合物基質體係，研製了簡單有效的控釋TOL和DFS雙分子層片在體外發布屬性。Methocel是製備口服控製給藥係統最常用和最成功的親水緩凝劑。由於美西賽爾在水中的微觀結構和宏觀結構具有很強的時間依賴性，藥物從親水基質中釋放的轉運現象非常複雜。與胃腸液接觸後，美土賽爾膨脹、凝膠，最後慢慢溶解。凝膠變成一個粘性層，作為一個保護屏障，以防止水的流入和藥物溶液的流出。

本研究的目的是製備鹽酸托培鬆雙氯芬酸鈉雙層緩釋片，有效治療急性肌骨痙攣或急性腰痛患者，以提高生物利用度，獲得最大的治療效益，適用於長期治療，患者對治療依從性更好[5,6]。

材料與方法

材料

托培鬆鹽酸和雙氯芬酸鈉慷慨地提供作為禮品樣本，由Themis醫療保健有限公司。印度偉碧。Methocel (Methocel K4 M, Methocel K15 M和Methocel K100 M Premium級)從印度果阿的Colorcon Asia pst . Ltd.獲得。乳糖是來自印度艾哈邁達巴德的Finar化學有限公司的禮物樣品。硬脂酸鎂和Aerosil從印度孟買的Acme化學有限公司獲得。所有其他使用的化學試劑均為分析級。

實驗方法

鹽酸托培利鬆緩釋層的製備

采用濕法製粒技術製備不同的片劑配方(表1)。所有粉末都通過80目的篩網。將所需數量的鹽酸托培鬆、不同粘度等級的甲氧西索和乳糖充分混合，緩慢加入足夠體積的造粒劑蒸餾水。在獲得足夠的內聚性後，用20號篩進行篩分。濕塊通過20號篩，顆粒狀材料在40-45°C的烘箱中幹燥1.0小時。幹燥後，將保留在40號篩上的顆粒與10%的細粉(通過40號篩的顆粒)混合。最後分別加入氣矽和硬脂酸鎂作為滑翔劑和潤滑劑。在壓縮之前，對顆粒進行了幾項測試。

優化雙氯芬酸鈉緩釋層的製備

采用濕法製粒技術製備不同的片劑配方(表2)。所有粉末均通過80目篩分。將所需數量的雙氯芬酸鈉、美塞爾K100M和乳糖充分混合，慢慢加入足夠量的造粒劑蒸餾水。在獲得足夠的內聚性後，用20號篩進行篩分。濕塊通過20號篩，顆粒狀材料在40- 45°C的烘箱中幹燥1.0小時。幹燥後，將保留在40號篩上的顆粒與10%的細粉(通過40號篩的顆粒)混合。最後分別加入氣矽和硬脂酸鎂作為滑翔劑和潤滑劑。在壓縮之前，對顆粒進行了幾項測試。

配方“D”保持完整性，作為雙氯芬酸鈉緩釋層的優化水平，用於雙層片劑的研製。

雙分子層片的製備

首先將鹽酸托培鬆共混物顆粒引入模腔，輕微壓縮，然後將雙氯芬酸共混物引入模腔，最後在10工位旋轉壓片機上使用硬度最佳的板狀衝頭(18 cm × 9 cm)進行壓片，形成雙層片劑。將片劑壓縮以獲得6- 7kg /cm的硬度範圍²．製備雙分子層片並評估各種壓縮後參數和在體外溶解(表3)[7]。

表1:鹽酸托培鬆緩釋層的組成

表2:雙氯芬酸鈉緩釋層2的組成

表3:雙層片的配方

藥物輔料配伍性研究

傅裏葉變換紅外(FT-IR)光譜研究了藥物與聚合物在配方中的相容性。采用溴化鉀(KBr)盤法分別獲得了藥物單獨和含配方聚合物的FT-IR光譜，並與純藥物的標準FT-IR光譜進行了比較。

顆粒的表征

在壓縮之前，對顆粒的流動特性進行了評估，如堆積密度、抽密度、卡爾指數、豪斯納比和靜止角[8,9]。

雙層片的評價

對製備的基質片進行硬度、重量變化、易碎性、藥物含量、在體外藥物釋放研究。用Rimek-K-DHT 100測定片劑硬度。使用羅氏脆碎儀(Electrolab EF-2-USP)測試片劑的脆碎性。使用遊標卡尺(Mitutoyo CD-6，日本)測試片劑的厚度。根據I.P藥典進行體重變異試驗。

藥物含量

20片在砂漿中粉碎，相當於450 mg鹽酸托呱鬆和100 mg雙氯芬酸鈉的粉末轉移到容量瓶中100 ml 6.8 pH的磷酸鹽緩衝液中，並通過0.45 μ m Whatman濾紙過濾。在必要的稀釋後，用雙束紫外-可見分光光度計在276 nm測量雙氯芬酸鈉，在261 nm測量鹽酸托培利鬆。藥物含量采用聯立方程法計算[10,11]。

在體外藥物釋放研究

的在體外采用8位USP 24型II(槳型)Electrolab TDL-08L溶出度試驗儀對所製雙分子層片進行24小時釋藥研究。以700ml 0.1 N的HCl為溶解介質，在溶解介質中加入200 ml 0.2 mol/L的三堿磷酸鈉，在6.8 pH下溶解2h。溫度保持在37°C±0.5°C。攪拌速度保持在每分鍾50轉。按規定時間間隔取10ml樣品，適當稀釋後用whatman濾紙(0.45 μ size)過濾。每次取樣後更換10ml合適的溶解介質，調整溶解液的體積。樣品在指定波長(雙氯芬酸鈉為0.1N HCl，濃度為269 nm，托培力鬆為261.60 nm，雙氯芬酸鈉為276 nm，托培力鬆為261 nm, pH為6.8 nm)適當稀釋後，用紫外分光光度計(Shimadzu 1800，日本)進行分析。利用相應的同步校準曲線計算各樣品中藥物含量，並與參考標準品[12]進行比較。

釋放動力學

的速率和機理在體外通過將溶出度數據擬合為零級(藥物累計釋放量與時間的關係)、一級(藥物累計剩餘百分比與時間的關係)、Higuchi(藥物累計釋放百分比與時間的平方根關係)和Korsmeyer-Peppas(藥物累計釋放百分比與時間的關係)方程模型[13-15]來分析製備的雙分子層片的藥物釋放量。

加速穩定性研究

優化後的雙分子層片儲存在40±2°C和75% RH的可編程環境試驗室內(Remi Instruments，孟買，印度)。在1、2和3個月的時間間隔內提取雙分子層片，並評估壓縮後參數，如脆性、硬度、藥物含量和在體外藥物釋放。

結果與討論

藥物輔料配伍性研究

FTIR掃描用Shimadzu (8400s) FTIR光譜儀記錄，KBr為陰性對照(空白)。然後在400-4000 cm的掃描範圍內對樣品進行分析^－1．采用傅裏葉變換紅外光譜法研究了鹽酸托培鬆和雙氯芬酸鈉與聚合物的相互作用。采用傅裏葉變換紅外光譜儀(FT-IR)，采用KBr混合法測定了純藥物和製劑的紅外光譜。發現藥物和聚合物混合物的FTIR光譜中這些主峰沒有變化。因此，從圖1、表4和表5可以看出，藥物與聚合物沒有相互作用。

顆粒的表征

從堆積密度的數值來看，該配方具有良好的填料性能。所有配方(t1 ~ t9, D)的鬆塊密度為0.360 ~ 0.464g/ml，絲錐密度為0.413 ~ 0.528 g/ml。休息角度在26°範圍內觀察。80΄到29°。Carr指數在9.70% ~ 13.33%範圍內變化，說明各配方的顆粒共混物具有良好的流動性能和優良的壓縮性，Hausner比在1.10 ~ 1.15範圍內(表6)。結果表明，各項參數均在範圍內。

雙分子層片的評價

對雙分子層片(td1 ~ td9批次)的重量變化、硬度、易碎性、藥物含量等參數進行檢測，見表7。雙分子層片質量變化在(100±5%)範圍內。雙分子層片的脆性(0.51 ~ 0.64%)小於1%。硬度為6.7±0.12 ~ 6.9±0.27 kg/cm2，雙分子片中DFS和TOL的藥物含量分別為98.25±0.12 ~ 101.50±0.28和98.17±0.24 ~ 101.11±0.12。

表4:純鹽酸托培鬆的官能團和頻率

表5:雙氯芬酸鈉的官能團和頻率

表6:顆粒的表征

在體外藥物釋放

聚合物含量高的製劑比聚合物含量低的製劑釋藥時間長。隨著乳糖含量的增加，片內通道的形成增加，釋放時間縮短。

為了研究聚合物含量對藥物釋放的影響，每種藥物分別采用不同含量的Methocel K100 M和導通劑乳糖，研製了9種不同的配方。圖2顯示了不同含量的甲氧西林K100 M和乳糖的效果;75/10、75/20、75/30、100/10、100/20、100/30、125/10、125/20和125/30(甲氧西林K100 M/乳糖% w/w)對鹽酸托培鬆釋放率的影響。的結果在體外藥物釋放研究見表8和圖2。

由於藥物從片劑表麵迅速溶解，所有批次都表現出藥物最初的爆裂釋放。處方批次T7在23 h結束時藥物釋放率為100.27%。最後，優化後雙氯芬酸鈉層的溶出度數據見表8和圖2。雙氯芬酸鈉雙層片均有良好的釋放度。在TD1 ~ TD9製劑批次中，雙氯芬酸鈉層平均給藥22 h時釋藥量為101.38%。

溶解譜的動力學處理

為描述基質片的釋藥動力學，釋放數據根據Korsmeyer et al.[15]方程分析為

Mt / M∞= K^tn

在那裏,Mt / M∞=溶質釋放分數;t =釋放時間;K=藥物/聚合物體係的動力學常數特性;N =表征軌跡釋放機製的指數。

基於各種數學模型，釋放指數“n”的大小表示釋放機製(即非菲克擴散或異常輸運)。本研究中n值在0.45 ~ 0.85之間，表明非菲克擴散機製或異常輸運。所有配方均為Korsmeyer peppas釋藥模型(表9)。

托培鬆HCL層析因批的統計分析

3²采用析因設計，研究自變量Methocel100M (X1)和乳糖(X2)對因變量t的影響₅₀和t₉₀分別為藥物釋放50%和90%所需的時間，Q₁,問₁₂,問₁₈,問₂₂，擴散指數(n)。擬合的響應回歸方程t₅₀和t₉₀,問₁,問₁₂,問₁₈,問₂₂擴散指數(n)分別如下式所示。

圖1:雙層片劑配方的紅外光譜分析

表7:雙層片的評價

表8:TD1-TD9批次雙層片累計釋藥百分比

方程:

t 50 = 7.895+ 1.88 (X₁) - 0.513 (x₂) + 0.436 (x₁X₁)- 0.043 (x₂X₂)- 0.010 (x₁X₂）
t 90 = 15.794+ 3.83 (X₁) - 0.876 (x₂) + 0.793 (x₁X₁)- 0.086 (₂X₂)- 0.010 (x₁X₂）
Q1 = 16.0677 - 0.698 (x₁+ 0.698 (x₂+ 0.058 (x₁X₁)+ 0.058 (₂X₂)- 0.22 (x₁X₂）
Q12 = 69.31 - 15.128 (x₁(x₂(x₁X₁)- 0.11 (_{2 X2)- 1.712 (x1X2）
Q18 = 100.41- 10.366 (x1(x2) - 10.446 (x .1X1) + 0.133 (2X2+ 1.59 (x1X2）
Q22 = 100.30 - 0.561 (x1(x2) - 0.308 (x1X1)- 0.208 (2X2(x1X2）
n = 0.660+ 0.0074 (X1)- 0.013 (x2) - 0.013 (x1X1)- 0.0004 (2X2+ 0.009 (x1X2）}

t₅₀和t,₉₀,問₁,問₁₂,問₁₈,問₂₂9個批次(T1-T9)的擴散指數(n)響應差異較大(表10)。在接受Q時，Methocel K100M和乳糖的係數均顯著(p<0.05)₂₂，從而證實了這兩個變量對所選響應的顯著影響。

使用統計軟件Version 8.5生成響應麵圖(托培鬆HCl層)，觀察t等自變量對研究響應的影響₅₀t₉₀問₁,問₁₂,問₁₈,問₂₂，和n。響應麵圖顯示，各種自變量組合的Methocel K100 M (X₁)和乳糖(X₂)可滿足任何特定的要求，同時考慮到劑型所涉及的各種因素(圖3至9)。

優化雙分子層片的穩定性研究

選擇最佳配方(TD7)，包裝在鋁箔中，並根據ICH指南進行穩定性研究，溫度為40±2°C和75±5% RH(濕度控製烤箱)。每隔1、2和3個月抽取樣品。

對樣品進行硬度、易碎性、測定和體外釋放度評價。結果表明，各參數無明顯變化。研究表明，TD7的配方是穩定的(表11)。

對配方的硬度、易碎性和藥物含量進行了穩定性研究在體外藥物釋放見(表11)。3個月後藥物含量和體外釋放量隨時間變化與初始相比無顯著性差異。

總結與結論

利用聚合物基質裝置控製各種治療藥物的釋放在緩釋劑型的開發中變得越來越重要。該裝置可以是可膨脹的親水單片係統、侵蝕控製單片係統或不可侵蝕係統。本研究以甲氧西索為基質形成材料，乳糖為通道形成劑，研製了鹽酸托呱鬆雙氯芬酸鈉雙層片，每日一次。濕法製粒的片劑在藥物釋放上有明顯的延緩作用。在控釋係統中加入導槽劑，以改變孔隙率和藥物釋放。在含有乳糖的雙分子層中，由於乳糖的溶解和基質中允許藥物溶解和擴散的通道的形成，藥物釋放得以實現。3.²采用全因子設計研究了甲氧西林K100 M (X₁)和導道劑乳糖比例(X₂)為自變量，藥物釋放所需時間為50% (t₅₀)，藥物釋放所需時間90% (t₉₀)， 1、12、18、22 h釋藥百分比和擴散指數(n)均有較大偏差。

表9:製劑批次藥物釋放動力學研究

表10:因變量結果

表11:雙分子層片加速穩定性研究參數結果

通過FT-IR光譜分析研究了藥物輔料的配伍性，結果表明，本研究中藥物與輔料之間不存在相互作用，為雙層片劑配方的開發提供了依據。所製雙分子層片各配方中藥物含量均勻。對所有雙層片劑配方的壓縮前和壓縮後參數進行了評估，得到的結果令人滿意。與Methocel K4 M和Methocel K15 M相比，Methocel K100 M更能延緩藥物的釋放，發現聚合物濃度影響藥物從配方中的釋放。的結果在體外雙分子層片的釋藥譜顯示，聚合物含量增加，釋藥速率降低。研究發現，乳糖含量的增加會增加藥物釋放速率。雙氯芬酸鈉的釋藥時間可達22小時。

圖2:在體外TD1-TD9雙分子層表的釋藥研究

圖3:t50的響應曲麵圖

采用3²的階乘設計。每批雙分子層片具有良好的壓縮前和壓縮後特性。在所有析因設計批次中，T7批次(鹽酸托培鬆)具有更理想的特性，在23 h釋藥研究中，雙分子層緩釋片的釋藥率為100.27%。擴散指數為0.660，說明釋藥為異常非菲克性釋藥，釋藥前h釋藥率為15.15%。我們發現TD7效果最好，釋放特性良好。此外，優化批T7的溶出度曲線與理論釋藥曲線相似，相似係數大於50 (f₂=86.74)，差異因子小於15 (f₁=2.08)，反映了優化程序在用Methocel K100M成功研製鹽酸托培鬆雙層緩釋片中的可行性。雙層片的釋藥時間分別為鹽酸托培鬆(23小時)和雙氯芬酸鈉(22小時)。經觀察，優化後的TD7具有理想的釋藥動力學，在加速條件下可穩定釋放3個月。

圖4:t90響應麵圖

圖5:Q1的響應曲麵圖

圖6:Q12的響應曲麵圖

圖7:Q18的響應曲麵圖

圖8:Q22的響應曲麵圖

圖9:n的響應曲麵

我們的數據顯示，鹽酸托培鬆雙氯芬酸雙層片可能是治療急性肌肉骨骼痙攣或急性腰痛的合適方法，因為它們允許兩種藥物連續釋放。

致謝

作者感謝Themis Medicare、Colorcon Asia、Finar Chemicals和Acme Chemicals分別提供鹽酸托培鬆、雙氯芬酸鈉、不同等級的甲氧西林、乳糖和氣矽氧烷以及硬脂酸鎂的禮品樣品。作者感謝Shri B. M. Shah藥學教育和研究學院(Modasa，印度)的校長(Mukesh R. Patel博士)提供必要的設施。

權益聲明書

作者報告說沒有經濟利益衝突。作者單獨負責論文的內容和寫作。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Jethara SI, Patel MR(2015)鹽酸托培鬆雙氯芬酸鈉緩釋片的設計與開發。J藥品開發1(2):http://dx.doi.org/10.16966/2470-1009.107

版權:©2015 Jethara SI等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可的條款發布，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是要注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:10月12日

接受日期:11月20日

發表日期:2015年11月25日