文摘

本研究的目的是開發一個multiparticulate漂浮藥物輸送係統使用多孔矽酸鈣和海藻酸鈉,ranolazine站點特定的藥物釋放。Ranolazine是一個廣泛而高度可變的藥物藥物肝首先通過新陳代謝口服後,與係統2.5的環境中的生物有效性為76%,相對較短的血漿半衰期±0.5小時,所以需要長時間的發展釋放配方。藥物裝載florite珠是由吸附藥物,通過快速溶劑蒸發和進一步被用來製備藻酸鈣珠變力凝膠方法,使用3²的階乘設計。開發配方進行評估對收益、截留效率、圖像分析、表麵形貌、機械強度、表觀密度、浮力研究和解散的研究。開發配方顯示瞬時流動非常緩慢的藥物釋放在酸性介質。數量的多孔載體和海藻酸鈉溶液的濃度顯著影響性能的珠子。通過改變這兩個組件在製定浮動時間的珠子可以控製範圍6.30 h。從珠子在酸性環境中藥物釋放是Florite再保險的受數量的影響^®和海藻酸鈉濃度,初步模擬腸道環境中藥物釋放主要是由海藻酸鈉濃度控製。

關鍵字

倒載體;藻酸鈣珠子;Multiparticulate漂浮藥物輸送

介紹

地點和時間具體口服藥物輸送最近在製藥領域的極大興趣達到改善治療效果。Gastroretentive藥物輸送係統是一種方法來延長胃停留時間,從而針對特定站點藥物釋放在上消化道(GI)。浮動一類藥物輸送係統(fdd)和生物藥的廣泛使用的技術是gastroretention[1, 2]後者有限製的局部藥物濃度高,可能會導致過敏或潰瘍。

低密度多孔載體已經被研究人員使用的配方fdd [3,4]。多孔載體是低密度與開放的或封閉的孔隙結構和固體藥物負載提供大的接觸麵積。從完全親水疏水性不同航空公司,立即分散或溶解在水裏,完全疏水的浮在水麵上幾個小時。由於廣泛的有用的屬性,多孔載體在藥物已經使用了許多目的;這些包括開發新型藥物輸送係統就像漂浮的藥物輸送係統,持續給藥係統;改善不溶性藥物的溶解度;固定化酶等[5,6]。醫藥上利用多孔載體的例子包括多孔二氧化矽(Sylysia^®),聚丙烯泡沫粉(Accurel^®)、多孔矽酸鈣(Florite^®)、矽酸鎂aluminometa (Neusilin^®)、多孔陶瓷等Florite再保險^®(FLR)是一個多孔矽酸鈣曹[2·3·mSiO二氧化矽₂·nH₂O (1 < m < 2 2 < n < 3)],擁有很多毛孔特別尺寸0.15µm表麵FLR已經被用於吸附油和其他藥物,抗壓劑在製藥和改善溶解度(3、7、8)。大多數藥物都是優先吸收小腸上部的[9],因此,藥物釋放在網站更好的吸收可以提高藥物的治療效果。

Ranolazine防心絞痛的藥物,在2006年由美國食品及藥物管理局批準。是作為擴展發布平板電腦(Ranexa 500毫克/ 1通用)。Ranolazine廣泛在肝髒代謝和吸收是高度可變的。明顯的終端Ranolazine是7小時的半衰期。Ranolazine有相對較高的溶解度(42.08毫克/毫升鹽酸在0.1 N)在低pH值在胃裏(pH值1.2 - 3)。Ranolazine導致快速的高酸溶性財產藥物吸收和間隙,造成大的和不受歡迎的血漿濃度的波動Ranolazine和短期的行動,因此需要經常口服治療足夠的[13]。

本研究的目的是開發一個multiparticulate漂浮藥物輸送係統使用多孔矽酸鈣(Florite再保險^®)和海藻酸鈉為站點特定的藥物釋放ranolazine。藥物裝載珠是由吸附藥物florite (FLR)快速溶劑蒸發和進一步被用來製備藻酸鈣珠變力凝膠方法使用3²的階乘設計。開發配方進行評估對收益、截留效率、圖像分析、表麵形貌、機械強度、表觀密度、浮力研究和解散的研究。

材料和方法

材料

Ranolazine和海藻酸鈉是利用Zuventus醫療有限公司,印度。Florite再保險^®(FLR)天才從德山公司(山口,日本)。所有其他化學物質分析品位。

準備的珠子

準確稱重ranolazine量(375毫克)溶解在甲醇在250毫升圓底燒瓶FLR(187.5毫克)分散與震撼;隨後甲醇蒸發真空旋轉蒸發器。空白和藥物凝膠珠是由ionotropic加載方法。藥物吸附FLR粉(1:0.5比率)被添加到25毫升的海藻酸溶液在攪拌得到均勻分散。獲得的分散被擠壓在一個18 g(1.2毫米直徑)針下降明智(4毫升/分鍾)為10厘米的身高1%氯化鈣溶液得到凝膠珠被允許繼續在氯化鈣溶液在攪拌30分鍾。獲得的珠子是過濾和幹燥室溫37°C±5 24 h。3²階乘設計被用來研究海藻酸鈉和氯化鈣的作用特點,藥物加載珠子[14]。

析因設計

藻酸鈣珠子含有ranolazine準備基於3²析因設計。數量的FLR (X₁)使用吸附ranolazine和海藻酸鈉的濃度(X₂)被選為兩個獨立的變量。從初步研究三個層次決定每個變量的選擇和9個批次可能準備使用不同級別的變量多項式方程(Eq。1)被用來研究變量的影響在不同的評價反應(Y),(β係數的方程₀,β₁,β₂,β₁₂)相關的因素影響和交互。

Y =β₀+β₁X₁+β₂X₂+β₁₁X₂₁+β₂₂X₂₂+β₁₂X₁X₂(1)

在β₀9個批次的算術平均反應,β₁和β₂係數因子X₁和X₂和β₁₂X的相互作用係數₁和X₂。(X的交互₁X₂)顯示了因變量的變化,當兩個或多個因素同時發生了變化。

描述藥物加載的珠子

藥物內容和截留效率

準確稱重數量的珠子是鹽酸溶解在100毫升0.1 N和過濾膜過濾(0.45µ)。濾液稀釋,化驗用分光光度計在271 nm (JASCO V500,日本)。

截留效率計算,

$ $ {\ rm{截留效率=}}{{{rm \{實際藥物含量珠}}}\ / {{\ rm{理論藥物含量珠}}}}{\ rm 100} {X} ........... {\ rm {(2)}} $ $

表麵形貌

藥物裝載珠子的外部形態是由掃描電鏡(立體掃描S120,劍橋,英國)。樣本被安裝在雙麵臨膠帶和塗上薄gold-palladium層濺射鍍膜單位(英國東蘇塞克斯VG-Microtech, Uckfield)在500 x和表麵形貌進行了分析。平均直徑和不同的形狀等因素循環因素和圓度的珠子是由使用立體顯微鏡(模型BH-2、奧林巴斯、日本)。

機械強度

抗壓強度的五個珠子每一批決心使用汞負載細胞方法[14]。

浮力的珠子

確定浮動時間,珠子(20)被浸泡在900毫升0.1 N USP II型的鹽酸溶解裝置(Elecrtrolab、孟買印度)下的8小時攪拌(100 rpm)為37.5±0.5°c,在選定的時間間隔,攪拌停下來了珠子的數量是2分鍾。

差示掃描量熱法(DSC)

ranolazine微分掃描量熱法熱分析圖,安慰劑床和藥物加載珠子,獲得使用梅特勒-托利多DSC 821 e(瑞士)儀器配有冷卻器內。儀器校準了DSC溫度和焓使用標準銦。樣品被密封在多孔鋁鍋和加熱速度常數10°C /分鍾的溫度範圍0 - 200°C。係統與氮氣淨化100毫升/分鍾的速度保持惰性氣氛。

粉末x射線衍射

純的晶體性質ranolazine,空白和藥物加載珠子使用x射線衍射儀研究了(PW 1729、飛利浦、荷蘭)。樣品輻照,使單色化銅Kα輻射(1.542Ǻ)和分析在2θ之間5°50°。使用的電壓和電流分別為30 kV和30 mA。範圍和速度圖2×10³CPS和10毫米/學位2θ,分別。

紅外光譜法

紅外光譜的藥物,FLR,海藻酸鈉和藥物加載珠子樣本了Jasco V5300傅裏葉變換紅外光譜(FTIR) (Jasco、東京、日本)。球準備在KBr新聞(光譜實驗室,孟買,印度)使用的混合樣品和KBr ~ 1:10的比例。光譜被記錄的波數範圍4000到400厘米−1。

體外藥物釋放研究

解散的研究藥物加載執行珠子在0.1 N使用USP II型鹽酸溶解試驗裝置(Electrolab,孟買,印度)。藥物相當於100毫克的珠子被安置在900毫升的溶解介質與旋轉攪拌槳在100 rpm,溫度調整到37±0.2°c,在選定的時間間隔,樣品被解散,取而代之的是新鮮的媒介。樣品通過繪畫紙濾紙過濾,然後分析了紫外分光光度計(JASCO-V500、日本)在271海裏。

藥物內容和截留效率

藻酸鈣珠子提供一個簡單的multiparticulate大分子藥物輸送係統和藥物,因為它是高pH值依賴腫脹和藥物釋放的特點(15、16)。限製的數量體積FLR僅限於最多0.6 g 375毫克的Ranolazine的吸附。進行了初步研究獲得珠子使用0.1 - -2% (w / v)海藻酸鈉溶液和1 - 5% (w / v)氯化鈣溶液交聯的媒介。是觀察到0.5 - -2% (w / v)海藻酸鈉溶液含有375毫克/毫升的藥物吸附FLR,擠壓在1% (w / v)氯化鈣溶液生產珠子與瞬時流動能力。海藻酸也嚐試獲得珠子含有純藥物沒有FLR使用高於配方和工藝參數,但脆性光盤的生產球形珠子。另一方麵,珠子含有純FLR很容易形成使用相同的步驟。這表明親水的本質FLR引起更大的固體顆粒之間的接觸和海藻酸鈉珠形成所需的解決方案,而疏水性ranolazine不允許最佳藥物粒子的接觸和海藻酸鈉的解決方案。本研究中使用的海藻酸鈉溶液的濃度也低於通常被研究者(2%,w / v或以上)準備藻朊酸鹽藥物珠子(17、18)。不同批次的產量和截留效率的珠子被發現在86.11 - -88.65和68 - 92%,分別為(表1),觀察百分比收益率的珠子增加增加FLR的數量和海藻酸鈉的濃度可能由於增加粒子在珠子的焊接和封裝。

表1:不同批次的成分(因子水平)、產量和百分比截留效率
* X₁水平(200毫克(1),400毫克(0)600毫克(+ 1)]
†X₂(1)水平(0.5%,1% (0),1.5% (+ 1)]

圖像分析和形態學的珠子

所有批次的珠球圓度和循環係數接近1.0(表2)。掃描電子顯微鏡圖像的珠子說明球形薄和不完整的藻酸鈣表麵層(圖1)。也包含更高數量的珠子FLR球形,平滑浮出水麵而珠子含有較小數量的FLR(圖1),海藻酸濃度保持不變。這也是支持的圓度和循環因素的數據批處理8珠子顯示最低循環因素和高圓度(表2)。珠子少FLR數量顯示表麵沉積ranolazine晶體表麵非常稀疏的珠子含有更高的FLR數量。珠子的大小從2.0變化到2.6毫米為不同批次。保持其他因素不變,珠子大小被發現在FLR數量增加與增加配方和海藻酸鈉的濃度下降但前顯示重大影響(圖2)也描繪的符號和價值係數(表3)。這種珠大小的增加可能導致由於FLR低密度。

粉末x射線衍射(PXRD)

PXRD ranolazine顯示特征峰的~ 16.2°,21.2°,23.2°,24.5°(2θ)。這個峰值為16.2°(2θ)被用來比較PXRD模式的藥物微粒(圖3)。在峰值強度顯著降低PXRD模式中觀察到的微粒與純藥物相比,但這沒有明顯減少不同還原得到安慰劑珠子。它可能歸因於FLR稀釋效應,在DSC研究還表示。

差示掃描量熱法(DSC)

熱性能的藥物,安慰劑珠子和藥物加載珠子用DSC研究了(圖4)。Ranolazine顯示急劇融化電熱(A)為124.63°C。DSC安慰劑的珠子沒有吸熱(C)峰值達到200°C。熱的藥物加載(B)顯示廣泛的電熱從118.92°C到122.05°C(圖4)。規範化的焓ranolazine (−170.02 J / g)也顯示減少與純藥物(−61.40 J / g)。的轉變和寬宏大量吸熱峰可能是由於部分結晶度降低。木下光男等相關這一現象之間的氫鍵C = O組藥物和sylanol群FLR。

紅外光譜法

從紅外光譜研究重要官能團的特征吸收帶的純藥物和藥物微球進行標識。紅外光譜在1688.2厘米¹(C = O酮拉伸),1655.8厘米¹(C = O羧酸拉伸),1437.8厘米¹(C = C段芳香),1335.8厘米¹(h), 1295.1厘米¹(氮)和1257.5厘米¹伸展)。紅外光譜譜圖5所示表明ranolazine沒有改變的特點樂隊成功封裝後沒有任何改變他們的立場,表明沒有化學藥物之間的相互作用和FLR和海藻酸鈉。

圖1:掃描電鏡照片的珠子;)空白安慰劑珠B)藥物加載珠C)和D)倒FLR E)藥物加載倒珠(截麵)F)不完整的層海藻酸鈉。

表2:由於不同的評價珠子批次(n = 6) *循環因素,__機械強度,‡浮動時間。§安慰劑試驗

圖2:表麵響應圖平均直徑

圖3:PXRD分析純藥物(Ranolazine);空白的珠子和藥物加載珠子

圖4:DSC熱分析圖)純Ranolazine B)的藥物加載空白安慰劑珠子珠子C)

機械強度

珠準備用1.0% (w / v)和1.5% (w / v)海藻酸鈉溶液顯示更高的抗碎強度從693年到917年g可能由於增加更大的粘結強度增加的海藻酸的濃度。高機械強度的珠子是很重要的,以避免破壞和扭曲的珠子在膠囊填充或正常處理特別是在大型批量生產的時間。這也反映在係數(β的值₂),表3所示。FLR數量(β的相反的效果₁與海藻酸濃度(β)和交互₁₂)抗壓強度的珠子可以歸因於增加珠大小增加FLR數量保持海藻酸溶液濃度恒定,可能導致成弱和海藻酸不足綁定的固體顆粒(圖6)。相比珠子批FLR 8包含83.34%的總粉加載包含純FLR顯示小的珠子大小和更高的機械強度。這表明珠子的大小和機械強度不僅受FLR粉末裝載在珠子的數量也由疏水性。疏水性的藥物可能不允許更強的固體顆粒之間的粘結和海藻酸進入大的珠子大小和機械強度的降低。控製批量的珠子沒有疏水組件(藥物)可能形成海藻酸更強的債券,因此,小珠子產生更高的機械強度。這也是支持的失敗在準備珠子純藥物。

浮力的珠子

浮力的珠子直接相關的性能floating-pulsatile藥物輸送係統滯後時間以來珠相當於他們的浮動時間。瞬時體外漂浮行為觀察所有批次的珠子,也許由於低表觀密度由多孔的性質提供FLR(表2)。浮動時間作為浮動參數確定;浮動時間是時間,直到所有的珠子漂浮在媒介。浮動時間主要是由表觀密度的珠子,這將是影響FLR量和海藻酸鈉溶液的濃度。浮動時間大於6 h珠子的批次包含海藻酸高FLR數量和低濃度(表2)。浮動珠子的行為可以解釋的基礎上解釋由湯等人,聚合物形成液橋在毛孔上表麵FLR和不完全侵入毛孔成果轉化為空氣困在顆粒。同樣在我們的研究中,與FLR珠子數量的增加(在相同濃度海藻酸)浮動時間增加和下沉率減少,可能是因為空氣困毛孔珠子的數量增加而增加FLR數量。自控製批量不包括ranolazine;無孔的,密集的固體組件,因此控製批珠子將更高比例的FLR相比,藥物含珠,導致較低的表觀密度控製的批處理(圖7)。結果表明,珠子FLR數量的增加,使海藻酸濃度恒定(1%,w / v),表觀密度的珠子增加和浮動時間減少,除了控製批量,表觀密度最低的但是浮動時間比浮動較小。這表明疏水部分珠子不僅影響大小和機械強度也浮動行為的珠子。疏水性ranolazine可能限製了水介質的湧入的毛孔FLR因此延誤取消空氣被水介質。

表3:回歸係數的不同響應變量__機械強度,‡浮動時間。#藥物釋放

圖5:紅外光譜圖的)藥物加載珠子B)純Ranolazine C) FLR D)海藻酸鈉

圖6:表麵響應情節的機械強度

體外藥物釋放

在酸性pH值相對較小的藥物釋放是由於缺少解體和腫脹的海藻酸珠子[18]。FLR的藥物釋放量直接相關和負相關的海藻酸鈉濃度增加(表3),藥物釋放FLR數量增加和減少海藻酸濃度,可能是兩個因素的結果;FLR提供的大表麵積減少藥物吸附和表麵塗層的海藻酸/珠子,從而增加有效表麵積的表麵沉積藥物溶解介質。0.1 N鹽酸中藥物釋放準備批次在各自的浮動時間變化從2.2%降至26.2%。珠子的所有批次顯示快速瓦解和藥物釋放在SIF可能由於海藻酸pH值依賴的腫脹和溶解度ranolazine [19]。小腸轉運時間的藥物配方或一頓飯幾乎是常數約為3 h[19]盡管所有批次的藥物釋放珠子是安靜的快速,珠子表現出顯著的影響在初始成分的藥物釋放3小時後(圖8)。這標誌著海藻酸濃度對初始藥物釋放的影響3小時可能歸因於形成更強和更厚的凝膠形成海藻酸濃度的增加,限製藥物擴散穿過珠子。

結論

小說類型的持續釋放multiparticulate漂浮藥物輸送係統基於低密度多孔矽酸鈣作為藥物載體和pH值反應交聯海藻酸聚合物了。開發配方顯示瞬時流動非常緩慢的藥物釋放在酸性介質。數量的多孔載體和海藻酸鈉溶液的濃度顯著影響性能的珠子。通過改變這兩個組件在製定浮動時間的珠子可以控製範圍6.30 h。從珠子在酸性環境中藥物釋放是Florite再保險的受數量的影響^®和海藻酸鈉濃度,初步模擬腸道環境中藥物釋放主要是由海藻酸鈉濃度控製。

圖7:表麵響應塊浮動時間。

圖8:不同藥物的藥物釋放藻酸鈣珠子批量加載

確認

作者非常感謝Sanjay梅塔先生和Samit Mehta theirencouragement和支持的研究。

引用

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Gunjal Shinde M P, V Gharge, Gurjar M(2015)流程變量對封裝Ranolazine新穎的多孔矽酸鈣。J藥物Res開發1 (2):http://dx.doi.org/10.16966/ 2470 - 1009.105

版權:©2015 Shinde等。這是一個開放的文章下分布式知識共享歸屬許可條款,允許無限製的使用,分布和繁殖在任何媒介,被認為提供了原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2015年5月26日

接受日期:2015年7月29日

發表日期:2015年8月08