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阿黴素的反轉效應在齧齒動物瘧疾寄生蟲瘧原蟲vinckei蒿乙醚抵抗

拉梅什錢德拉*宮SK

寄生蟲學分工,中央藥物研究所,印度

*通訊作者:拉梅什錢德拉,寄生蟲學,CSIR-Central藥物研究所,勒克瑙,北方邦226031年,印度,電子郵件:rameshcdri1@gmail.com


文摘

青蒿素為基礎的聯合療法可以有效地扭轉瘧疾寄生蟲的耐藥性逆轉劑。在這裏,我們第一次顯示蒿乙醚(ART)耐藥性逆轉瘧原蟲vinckei通過使用阿黴素(DOXO)。我們假設氧化應激分解代謝可能會幹擾DOXO,從而增加藝術的功效。我們展示DOXO的協同作用的效果與藝術完全抑製寄生蟲血症治療後到第十天。此外,結果還顯示更高的藝術活動增強指數(AEI)。這些研究提出藝術藥物組合的可能性,這可能有助於減少耐藥性發展的機會。

關鍵字

α/β蒿乙醚;活動增強指數;阿黴素組合;瘧原蟲vinckei;耐藥逆轉

介紹

青蒿素及其衍生物是真正了不起的瘧疾藥物和保健的標準大約四分之一世紀。這是最有效的抗瘧藥,抗氯喹惡性瘧原蟲[1]。行動的機製,包括內過氧化物橋梁的破壞和生成高活性自由基活化的寄生鐵。激活體內寄生蟲與寄生蟲蛋白質形成一個共價鍵殺死寄生蟲[2,3]。以青蒿素為基礎的聯合療法(ACTs)[4 - 6]現在已經成為照顧瘧疾的標準化療,對現有抗瘧藥瘧原蟲的抗藥性(7、8)。α/β蒿乙醚是一種半合成青蒿素的導數,作為血液schizontocidal代理在血液中的紅血球的瘧疾階段。藝術是在印度注冊[9],現在被用於二線治療氯喹耐藥性瘧疾p . falciparim包括腦型瘧疾[10 - 12]。這是最有效的對chroroquine抵抗p . yoelii [13]p . vinckei[14],惡性瘧原蟲(1、11、12)。基於藝術的結合研究了薑黃素在p berghi [15]。藝術和磺胺多辛-乙胺嘧啶惡性瘧原蟲是最有效的綜合治療[16]。有限的研究一直在進行,提出藝術耐藥性逆轉,從而可以更有前途。在這裏,我們第一次顯示了藝術耐藥性逆轉p . vinckei通過使用抗癌藥物阿黴素(DOXO)。DOXO是蒽環黴素抗生素,已被用作抗癌藥物,經常被應用於臨床化療藥物[17]。DOXO的作用機製涉及氧化應激,抑製DNA聚合酶、DNA拓撲異構酶ⅱ,DNA甲基轉移酶(18 - 20)。

材料和方法
老鼠和寄生蟲

瑞士白化小鼠體重26克得到部門的實驗動物,中央藥物研究所,印度勒克瑙。老鼠躲在動物設施研究所和維護商業顆粒飲食和水隨意在標準的住房條件。道德準則處理、護理和使用實驗動物在進行這項研究的隨訪。我們使用穩定PvAR寄生蟲在這項研究中所描述的(21、22)之前)。穩定耐選擇的藝術瘧原蟲vinckei(PvAR)是由藥物的壓力,顯示> 24倍抗性的研究(23、24)。然而,培養液為每個實驗獲得感染的老鼠不及時治療一段。

研究藥物和逆轉

耐藥性逆轉藥理代理人所進行的研究結合的藝術。六個老鼠每藥物組合接種了intraperitonial (i.p)注入1×106感染紅細胞[24]。治療開始4 h後,持續了隨後的4天[24]。DOXO得到來自Dabur製藥有限公司、印度。抗瘧藥物青蒿素衍生物α/β藝術獲得藥物化學部門,CDRI。藝術是由肌肉溶解在地麵果油和管理(壢)注入。當夥伴藥物稀釋在水溶液和管理ip路線。寄生蟲血症是記錄在天4、7、10、14、17和藝術治療組相比。

ED的確定10/ ED50/ ED90年

組小鼠接種1×106寄生細胞和治療管理了4天。顯微鏡幻燈片觀察4天。抑製寄生蟲血症是統計與車輛控製進行比較。艾德50/ ED90年值計算了非線性回歸分析[23]。寄生蟲血症在薄監測血液塗片、固定在甲醇和沾染色(默克公司、德國)30分鍾。幻燈片在自來水清洗,幹燥和檢查每張幻燈片在至少20個領域使用100倍顯微鏡來確定感染紅細胞的百分比[23]。

評價藥物作用

活動增強指數(AEI)確定合作夥伴的協同作用藥物[25,26])之前,所述計算如下:90年單獨的藝術/ ED90年藝術的藥物結合的伴侶。AEI > 1表明活動的增強,AEI的< 1表明活動減少。AEI的小於2.0被認為是無關緊要的。

結果與討論

我們之前的研究表明,更高的抗氧化酶,穀胱甘肽可能與藝術的阻力p . vinckei(23、24))。我們假設穀胱甘肽與氧化應激分解代謝可能會幹擾DOXO,導致增加藝術的功效PvAR寄生蟲。調查DOXO抗腫瘤藥物的組合效果,我們有注射感染小鼠僅結合藝術4天PvAR被感染的老鼠。DOXO被感染的老鼠在劑量水平5毫克/公斤結合3毫克/公斤的藝術[23]。寄生蟲血症是記錄在天4、7、10、14並與集團獨自處理藝術。結果表明,沒有一個發達寄生蟲血症小鼠到第十天在結合組和2老鼠成為專利14天。所有老鼠成為專利10天(表1)。然而,老鼠接受DOXO或藝術僅顯示寄生蟲血症4天。這個結果表明DOXO協同作用的影響小鼠接受藝術就是明證的擴展的抑製寄生蟲血症比單獨治療組(表1)。

評估AEI的藝術,我們首先確定50/ ED90年藝術本身的結果分別為4.49和17.23毫克/公斤(表2)。我們接下來評估ED10/ ED50/ ED90年DOXO,即四連環劑量水平。4、2、1,0.5毫克/公斤和車輛控製每組連續四天的治療。結果表明,艾德10/ ED50/ ED90年0.39對PvAR DOXO應變值,分別為2.02和3.65毫克/公斤(表2)。接下來,我們評估50/ ED90年藝術的結合DOXO。我們選擇了兩個sub-curative劑量的DOXO 0.4和2毫克/公斤,艾德10和艾德50如果單獨使用(表2),每組分別感染PvAR寄生蟲和藝術治療劑量水平,3、1、0.3 & 0.1毫克/公斤連續四天結合0.4或2毫克/公斤DOXO。結果得出結論50/ ED90年藝術從4.49和17.23毫克/公斤降到了3.19和7.92在0.4毫克/公斤強力黴素,和0.07和1.90劑量2毫克/公斤DOXO(表2)。藝術活動增強指數(AEI)明顯高於2.17和9.07結合DOXO分別為0.4和2毫克/公斤(表2)。

這些結果進一步表明抗瘧活性的協同效應p . vinckeiDOXO和藝術結合,因為沒有感染的老鼠發達到第十天,藝術的EAI指數更高。青蒿素的作用機製,包括內過氧化物橋梁的破壞和生成高活性自由基能殺死瘧原蟲(27、28))。我們之前的研究表明,更高的抗氧化酶,穀胱甘肽可能與藝術的阻力p . vinckei(24日,23)。DOXO增強氧化應激和青蒿素的協同作用惡性瘧原蟲[29、30])。Dihydroartemisinin青蒿素的導數,也有協同抗癌活動結合阿黴素在乳腺癌細胞[31]。DOXO降低了穀胱甘肽,穀胱甘肽還原酶的水平體外培養的老鼠心髒細胞[32]。這表明表明ART-DOXO施加他們的化療效果通過增加氧化應激。這種協同效應可以在很大程度上解釋了藝術和DOXO使用耐殺死寄生蟲[33]。總的來說,這項研究給更好的主意藝術藥物組合的可能性,這可能有助於延長生命的藥物和承諾導致減少阻力的機會青蒿素及其衍生物的發展。

表1:響應DOXO結合藝術與PvAR應變在瑞士老鼠

#數字在括號表示老鼠顯示nil寄生蟲血症

表2:艾德50/ ED90年藝術和DOXO單獨/組合,也顯示活動增強指數的藝術

確認

作者感謝CDRI主任繼續支持和鼓勵。技術援助呈現由株式會社辛格先生是感激地承認。研究獎學金的獎勵(RC)作者之一CSIR,新德裏也承認。

引用
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引用:錢德拉R,宮殿SK(2015)反轉效應的阿黴素在齧齒動物瘧疾寄生蟲瘧原蟲vinckei蒿乙醚阻力。J藥物Res Dev 1 (1): doi 1009.104 http://dx.doi.org/10.16966/2470

版權:©2015錢德拉R, et al。這是一個開放的文章下分布式知識共享歸屬許可條款,允許無限製的使用、分配、和繁殖在任何媒介,被認為提供了原作者和來源。

出版的曆史:

  • 收到日期:2015年5月26日

  • 接受日期:2015年7月29日

  • 發表日期:2015年8月08