摘要

背景:慢性疲勞綜合征/肌痛性腦脊髓炎(CFS/ME)是一種致殘性疾病，發病機製不明，由各種流感樣症狀組成，包括嚴重疲勞。rintatolimod(聚I:聚C)的應用初步分析₁₂U)在一項針對CFS/ME的III期、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中顯示，以運動耐量(ET)為主要終點的疲勞減輕具有統計學意義(p<0.05)，使用改進的Bruce方案，重度CFS/ME患者(Karnofsky性能評分(KPS)為40-60，體力消耗減少。

方法和發現:為了更好地確定瑞他多莫德的反應者，主要終點和次要終點在事後作為預先指定的研究基線ET持續時間>9分鍾的函數進行了重新檢查。使用預先指定的基線運動層次(基線ET持續時間>9分鍾)，對意圖治療(ITT)人群(n=208)在40周時使用ET≥25%和≥50%水平下與基線相比運動表現的改善進行分析。對於這組患者(n=126)， 33% (n=20)和12% (n=8)的rintatolimod組與安慰劑組相比，ET持續時間分別改善≥25% (p=0.004)，而23% (n=14)的rintatolimod組與安慰劑組相比，ET持續時間分別改善≥50% (p=0.003)。這對應於接受瑞他多莫德的患者在改善反應≥25%和≥50%時分別增加≥186和≥373秒。基線>9分鍾隊列在40周時ET改善≥25%、變化<25%和惡化≥25%的頻率分布分析顯示，rintatolimod組淨改善18.3%，安慰劑組惡化4.6% (p=0.015)。使用≥25%至≥50% 5%增量的連續應答者分析表明，與安慰劑相比，瑞他多莫德組的ET效果得到了穩健的臨床增強。KPS和Vitality (SF-36亞量表)生活質量次要終點作為相同ET二分類的功能，在瑞他多莫特隊列中顯示了類似的臨床顯著改善。Rintatolimod在CFS/ME人群中通常耐受良好。

結論:使用改進的Bruce ET方案，減少體力消耗，可以明確識別嚴重CFS/ME綜合征患者對瑞他多莫德的反應。Rintatolimod對能夠完成>9分鍾改良布魯斯ET試驗的患者的ET和生活質量指標有顯著增強。在初始ET最差的患者中，與安慰劑相比，林多莫德也減少了ET的惡化。針對CFS/ME患者修改的Bruce方案中的運動耐力>9分鍾提供了一種方法來識別最有可能對林多莫德有反應的患者。

關鍵字

Rintatolimod;PolyI: C₁₂U;慢性疲勞綜合征;肌痛性腦脊髓炎;III期臨床試驗;運動耐量;卡爾諾夫斯基績效評分(KPS);簡寫36;生活品質

簡介

慢性疲勞綜合征/肌痛性腦脊髓炎(CFS/ME)是一種使人衰弱的疾病，通常以精神和身體的無力性疲勞為特征，臥床休息和流感樣症狀並不能改善[1-3]。與安慰劑[6]相比，係統性給予選擇性TLR3 dsRNA激動劑rintatolimod(每周兩次，持續40周)後，嚴重CFS/ME的III期臨床試驗患者在主要終點運動耐量(ET)方麵顯示出顯著改善。一些患者對林多莫德的治療反應顯著，而另一些患者則沒有反應。我們的假設是基線運動耐受性可以用來預測ET對瑞他多莫德的反應。本報告表明，ET反應的事後分析揭示了對瑞他多莫德的不同反應，清楚地識別了三類患者。第一個定義是ET和次要終點的顯著改善。第二類對rintatolimod無顯著有效反應。第三類患者，雖然服用rintatolimod後病情惡化，但與對照組相比，其惡化速度有所降低。

方法

試驗設計

該研究是一項前瞻性、雙盲、三期試驗，在美國的12個中心進行，具有相等的平行隊列，以評估rintatolimod在CFS/ME中的安全性和有效性(試驗注冊:ClinicalTrials.gov NCT00215800)。研究入組的納入和排除標準在補充表S1中詳細說明，同時滿足CDC對CFS的原始[1]和修訂[2]臨床定義。研究細節，包括所有研究患者的流程圖可以在原始研究報告[6]中找到。研究的設計，包括終點，在收到FDA授權開始研究之前由FDA審查。試驗的人口學特征概要見補充表S2。許多CFS/ME患者無法進行通常用於評估心功能的標準Bruce次最大運動方案，因此主要終點采用針對CFS/ME患者的改良Bruce跑步機方案適應從基線到第40周ET的變化(補充表S3)。該方案在能量需求方麵類似於通常用於嚴重受損的CFS/ME患者的老年[7]的修改布魯斯方案，可以在沒有受傷風險的情況下執行。作為ET二分類函數分析的次要終點是與生活質量監測儀性能相關的生活質量、卡爾諾夫斯基性能評分(KPS)(補充表S4)和活力(SF-36子量表)。患者根據跑步機持續時間(≤9分鍾vs. >9分鍾)進行分層，並隨機接受rintatolimod或安慰劑。

統計分析

數據分析采用SAS (Version 9.2)統計軟件(Cary, NC)。所有統計分析報告的概率值都是雙麵的。本臨床研究的樣本量是基於使用雙尾檢驗檢測隨機治療組之間患者內ET(秒)變化的差異，1型錯誤率為5%。使用單因素(治療分配)協方差檢驗分析(ANCOVA)分析主要終點(患者在跑步機持續時間內的變化，第40周減去基線)，並將兩個基線ET試驗的平均值作為協變量。雖然該研究的設計考慮了患者隨時間的重複測量，但評估療效的統計模型基於基於第40周患者內部變化的裏程碑式分析。采用2樣本t檢驗比較兩個隨機治療組的基線ET。采用雙尾卡方檢驗比較隨機治療組間ET在第40周達到≥25%和≥50%的患者比例(患者內部變化或受試者內部變化)。定義什麼構成臨床有意義的ET患者內改善是基於基線期間進行的兩次ET檢查的患者內變異性。跑步機試驗的變異性顯示，在超過90%的患者中，25%的最低水平超過了患者內部的變異性。醫學文獻也支持≥25%的改善或惡化[8-11]。 Twice the 25% minimum level of change or a ≥ 50% change in ET was considered a major clinical response [8,10]. A continuous responder analysis was performed using 5% increments from ≥ 25% to ≥ 50% ET improvement. A frequency distribution of the number of patients with ≥ 25% improvement, <25% change, and ≥ 25% worsening in ET from baseline at 40 weeks was analyzed using probability values derived from the 2-sided Chi-Square test, or 2-tailed Fishers’s Exact test (used if any cell had less than five observations). Secondary endpoints were analyzed based on the distribution of the dependent variable. The normality of the distributions was examined using the Shapiro-Wilk test.

ITT人群包括所有接受研究藥物並在治療階段至少進行過一次ET研究參數的患者。最後一次ET觀察用於未能完成第40周隨訪的患者。該方案還預先指定了一個完整的組，由所有參加40周第一期試驗的患者組成。

結果

如前所述，在一項III期臨床試驗[6]中，rintatolimod對ET產生了客觀改善。對ET的意向治療(ITT)分析(n=208)顯示，在完成全部40周的患者(n=194)中，患者內安慰劑調整後的平均ET增強21.3% (p=0.047, ANCOVA以基線為協變量)，安慰劑調整後的平均ET增強24.6% (p=0.019)。對結果進行了獨立的統計分析，參數p值0.047通過非參數分析得到p=0.013，使用van der Waerden秩序檢驗。表1A顯示，與安慰劑組相比，隨機分配到瑞他多莫特組的ITT組患者在第40周平均ET持續時間至少增加25%和50%的患者比例分別為39%和23% (p=0.013)和26%比14% (p=0.028)。ITT人群中rintatolimod組(n=100)和安慰劑組(n=108)的平均基線ET水平分別為576秒和588秒。因此，接受瑞他多莫德治療的患者ET升高≥25%和≥50%分別為≥144秒和≥288秒。表1B顯示了對基線ET >9分鍾的預先聲明分層子集的相同分析。與安慰劑組相比，隨機分配給瑞他多莫特組患者在第40周平均ET持續時間至少增加25%和50%的患者比例分別為2.8倍和5.2倍，分別為33.3%和12.1% (p=0.004)和23.3%和4.5% (p=0.003)。在基線ET >9分鍾的分層亞組中，rintatolimod組(n=60)和安慰劑組(n=66)的平均基線ET水平分別為747和738秒。因此，接受瑞他多莫德治療的患者ET升高≥25%和≥50%分別為≥186秒和≥373秒。 The robustness of these dichotomized analyses is demonstrated at each 5% increment between ≥ 25% to ≥ 50% in Figure 1.

兩項基於性能的次要終點(KPS)(表S4)和Vitality同樣受到二分類的影響，作為ET改善<25%與≥25%的函數(表2)。根據ET持續時間第40周的顯著臨床改善(≥25%)，將瑞他多莫特治療的ITT人群進行二分類，顯示與<25%隊列相比，ET改善≥25%的瑞他多莫特隊列在次要終點、KPS和Vitality方麵有相應的臨床顯著改善。

如圖2所示，在第40周ET改善≥25%的rintatolimod患者，Vitality較基線增加了14個臨床顯著點，而最小臨床重要差異(MCID)為5個點[8]。<25%隊列的活力評分變化為4.5分，未達到圖2中紅線所示的MCID為5。活力是衡量CFS[9]患者功能下降的最佳SF-36分量表之一。

表1:CFS/ME患者ET較基線改善至少25%和50%的百分比分析

¹從卡方檢驗或費雪精確檢驗得出的概率值，如果任何細胞有少於5個觀測值

表2:根據ETT持續時間在第40周的顯著臨床改善(≥25%)，將林多莫德治療的ITT人群一分為二

¹基於Wilcoxon雙樣本檢驗的帶p值中位數(雙麵)
²基於單因素方差分析模型的p值均值

在ITT人群中，個體患者對瑞他多莫德與安慰劑的ET反應見圖3。在40周時，個體患者的ET變化從最低到最高。至少有三個不同的ET應答隊列——高應答隊列、低應答隊列和負應答隊列，每個隊列約占總數的1/3。在高應答隊列中，ET有明顯改善。在中等應答隊列中，瑞他多莫德與安慰劑之間變化極小。陰性反應組顯示瑞他多莫德和安慰劑患者ET表現惡化。然而，與安慰劑對照相比，林多莫德明顯減少了ET的惡化。表3為ET基線>9分鍾的ITT人群子集，采用針對CFS/ME修改的Bruce跑步機方案，以定量方式呈現。在≥25%和≥50%的改善水平上，與安慰劑組相比，與瑞他多莫德組相比，更多的患者表現出惡化。≥25%臨界值的淨改善為22.9% (p=0.015)。≥50%時，觀察到27.9%的淨改善(p<0.001)。

圖1:二分類患者反應從≥25%到≥50% ET改善以5%增量的穩健性;麵板A. ITT人口。麵板B.協議預先聲明的ITT人群子集，基線ET持續時間>9分鍾。

圖2:rintatolimod患者在第40周ETT改善≥25% vs.改善<25%時，活力評分從基線開始變化。

圖3:每名患者治療40周時ET與基線的差值(縱坐標)(橫坐標)。

討論

rintatolimod的III期雙盲、隨機、安慰劑對照臨床研究的事後分析表明，部分患者的生活質量顯著改善，並提供了一種方法來確定最有可能產生反應的患者。隊列的患者能夠超過9分鍾修改布魯斯跑步機在基線,rintatolimod治療手臂顯示2 - 4倍大的反應率相比安慰劑治療組(麵板B(圖1)。在rintatolimod intrapatient等反應組和安慰劑相當均勻地分布在整個區間≥25%≥50%等改進使用5%的增量ITT人口(麵板的圖1),以及,在基線時能夠在跑步機上持續9分鍾以上的患者(圖1的B組)。盡管一些瑞他多莫德患者在40周的試驗中惡化，但與安慰劑對照組相比，這種選擇性TLR3激動劑[4,5]降低了ET惡化的頻率(表3)。圖3中繪製了每位患者的ET反應譜，表示40周時瑞他多莫德組和安慰劑組的ET與基線相比的變化。ET對rintatolimod的陽性反應反映在圖3右側隊列匹配反應的前40%。服用安慰劑的患者比相應的瑞他多莫德對照組患者惡化更嚴重，如圖3左側所示，因為瑞他多莫德的頻率分布函數沒有低於安慰劑。這表明瑞他多莫特可延緩無反應者CFS症狀的惡化，這也在表3中觀察到。在ITT人群的rintatolimod隊列中，治療40周後ET臨床顯著改善(≥25%)的KPS和Vitality評分也同樣增強(表2和圖2)。重要的是，這些改善，KPS增加10點和Vitality評分增加14.6點，都與生活質量客觀改善的顯著變化在臨床相關。

在明確CFS/ME患者的兩項隨機、雙盲安慰劑對照臨床試驗中，Rintatolimod在改善主要終點方麵具有統計學意義[6-14]。據我們所知，在這種嚴重致殘和被忽視的疾病中，沒有其他藥物處於高級臨床開發階段。這種選擇性TLR3激動劑在ITT人群的一個子集中明顯活躍，使患者內ET反應改善≥25%。與安慰劑相比，Rintatolimod也減少了未能改善身體狀況的患者的ET惡化

我們對嚴重CFS/ME患者對瑞他多莫德的差異反應進行了分析，確定了一個有助於預測瑞他多莫德臨床反應的標誌物。主要終點是ET，使用針對CFS/ME改進的Bruce方案，能量消耗低於非運動員心髒壓力測試的標準Bruce方案。符合嚴格的CFS/ME診斷標準的患者，在針對CFS/ME修改的Bruce運動方案中，身體持續時間超過9分鍾，比持續時間≤9分鍾的患者對TLR3激動劑有更好的ET反應。

結論

修改後的Bruce ET方案允許明確識別嚴重CFS/ME綜合征患者中的rintatolimod應答者子集。林多莫德對能夠完成>9分鍾運動的患者的ET和生活質量指標有顯著提高。在初始ET最差的患者中，與安慰劑相比，林多莫德也減少了ET的惡化。針對CFS/ME患者修改的Bruce方案中的運動耐力>9分鍾提供了一種方法來識別最有可能對林多莫德有反應的患者。

確認

我們非常感謝David A. Schoenfeld博士提供的獨立統計分析和專業知識。

相互競爭的利益

WMM是HEM公司董事會的獨立董事。WAC (CEO)和DRS(醫療主任)是HEB的員工。WMM、WAC和DRS擁有HEB的股票和期權。LB、CWL、DLP和BCS接受AMP-516的臨床支持。

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條信息

Aritcle類型:研究文章

引用:Strayer DR, Stouch BC, Stevens SR, Bateman L, Lapp CW，等(2015)慢性疲勞綜合征/肌痛性腦脊髓炎(CFS/ME): Rintatolimod反應者的特征。J藥品開發1(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-1009.103

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出版的曆史:

收到日期:2015年5月8日

接受日期:7月28日

發表日期:8月8日