摘要

液態壓片的研製是提高難溶性藥物溶出度的一種新型藥物配方技術。本研究的目的是提高低溶性藥物氟比洛芬的溶出率，通過將藥物作為液體固體壓縮。以聚乙二醇400 (PEG 400)為溶劑，Avicel PH102或澱粉或HPMC或PEG 4000或PEG 6000為載體粉，Aerosil 200為塗層材料，研製了液相壓實劑。用差示掃描量熱法考察了新配方藥物的結晶度和輔料之間的相互作用。對液體製劑和上市產品進行溶出度研究，確定其溶出率的提高情況，最後對最佳製劑進行穩定性研究，評價製劑中藥物的穩定性。相互作用研究結果顯示藥物結晶度無變化，輔料間無相互作用。氟比洛芬10 min釋藥百分比(Q₁₀)，溶出度由常規片劑的22.81±1.09%、16.68提高到液質片F5的91.52±0.78%、60.17。與常規片劑相比，溶出率也顯著增加。從穩定性研究中，相似指數為84.75，超過50表明該製劑具有穩定性。綜上所述，液相技術被認為是改善氟比洛芬等難溶性藥物溶出的一種有前途的方法。

關鍵字

結晶度;溶解效率;Liquisolid緊湊;不溶性;相似性指數

簡介

目前，由於全球競爭和對更好產品的需求不斷增加，製藥業麵臨著幾個問題和挑戰。口服途徑是給藥的首選途徑，但藥物必須以溶液形式通過胃腸道吸收。對於難溶性藥物，溶出是吸收過程中的限速步驟。一般來說，低水溶解度(低於100µg/ml)的藥物在動物和人的胃腸道中溶解有限，吸收不完全。在藥物發現中，所有新開發的藥物中，40%的藥物在水中溶解性差或不溶於水，導致吸收無效和治療失敗[3]。

文獻中報道了不同類型的技術來改善難溶性藥物的溶解。其中包括固體分散體[4]，晶體工程[5]，球磨[6]，絡合[7]，自乳化給藥係統[8]和介孔二氧化矽載體[9]的使用。近年來，液體固相技術[10]顯示出一種很有前景的增強溶解的方法。液體固體體係是指通過將液體藥物、藥物懸浮液或藥物溶液在非揮發性溶劑中與選定的載體和塗層材料進行轉化而獲得的幹燥、不粘附、自由流動和可壓縮的粉末混合物。簡而言之，該技術將藥物溶解在不揮發性液體中，借助載體和塗層材料將藥物轉化為幹燥、自由流動和可壓縮的固體。由於使用非揮發性溶劑製備藥物溶液/懸液，因此液體不蒸發，藥物在液體係統中攜帶，並分散在最終產品的整個過程中。Spireas S和Bolton SM給出了計算載體和塗層材料所需數量的數學公式，足以將液體藥物轉化為自由流動的固體[10]。液相技術在卡馬西平[11]、阿托伐他汀鈣[12]、尼美舒利[13]和非諾貝特[14]等藥物上顯示出有希望的結果。

氟比洛芬，苯烷酸衍生物，屬於非甾體類抗炎藥，廣泛用於慢性風濕疾病的長期治療[15,16]。氟比洛芬屬於水溶性較差的II類藥物，主要用於治療疼痛性疾病，疼痛性疾病要求藥物快速釋放[17,18]。為了提高藥物的生物利用度，必須提高藥物的溶出度。以前報道過各種技術，如超級崩解劑法、固體分散法。本研究旨在利用液相壓實技術提高氟比洛芬的溶出度。

材料與方法

材料

氟比洛芬是來自印度孟買FDC有限公司的禮品樣品。Avicel PH102，澱粉，HPMC, PEG 4000, PEG 6000(載體粉)，Aerosil 200(塗層材料)和Crosspovidone是來自印度海得拉巴Aurobindo Pharmaceuticals的禮物樣品。所有其他使用的化學品都是分析級的。

溶解性的研究

為了選擇最佳的非揮發性溶劑溶解氟比洛芬，對氟比洛芬在三種不同的非揮發性溶劑中的溶解度進行了研究;PEG 400, Tween 80和丙二醇。通過向載體中加入多餘的藥物，並在25°C±1°C的培養箱振動篩(jeotech, Korea)上搖動48小時，製備飽和溶液。在此期間後，溶液通過0.45 μ m Millipore過濾器過濾，用蒸餾水稀釋，並用雙束紫外可見分光光度計(Systronics, Hyderabad)在247 nm波長下對空白樣品(空白樣品含有相同濃度的不含藥物的特定溶劑)進行分析。

吸附劑對溶劑的結合能力

結合能力定義為不同賦形劑(載體材料)容納液體並表現為幹粉的能力。這是通過以下簡單的技術來確定的。取不同粉末賦形劑的恒定重量(5 g)，並以0.01 ml的增量加入非揮發性溶劑。每次加入後對混合物進行研磨，以幫助液體在整個粉末顆粒中分布。繼續添加載體和粉碎，直到砂漿內容物看起來像幹粉[19]。

負載係數計算

在液固體係中，載體和塗層材料隻能保留一定數量的液體，同時根據所使用的輔料比例保持可接受的流量和壓縮性能。粉末的輔料比例R (R = Q/ Q)定義為配方[20]中載體(Q)和塗層(Q)材料的重量之比。如果載體材料上的最大液體不超過，則可以製備具有可接受的流動性和可壓縮性的液固體係。這種特征量的液體被稱為液體負荷係數(Lf)。Lf定義為液體藥物(w)與載體粉末(Q)在係統中的重量比(即Lf = w /Q)[21]。為計算負載因子，在10 g載體材料中加入非揮發性溶劑(無藥物的液體藥物)，混合1min。向這種塗層材料中添加並研磨。

液態粉末的流動特性

對不同配方的液體固體粉末混合物的休止角、堆積密度、抽絲密度和壓縮指數進行了評價。采用固定漏鬥法測量休止角θ，計算公式為Tan θ = h/r。其中，θ為休止角，h為錐體高度，r為錐體底半徑。為測量休止角，將漏鬥固定在支架上，使漏鬥下端高於表麵2.5 cm。一張圖紙被放在一個平麵上。讓混合粉末通過漏鬥(直徑6.9厘米)自由地落在圖紙上，直到形成的堆的尖端(直徑8毫米)剛剛接觸漏鬥。記錄堆的半徑，並從這個休息角度確定。當休止角小於30°時，材料[22]具有自由流動特性。

液體粉末的體積密度是通過測量已知質量的粉末樣品的體積來確定的，這些樣品可能已經通過一個篩網，進入一個50毫升的刻度圓柱體。粉末樣品的輕拍密度由輕拍密度儀(Intelli, Kshitij Innovations，印度)測定。儀器設置為500次敲打5分鍾，行程高度20毫米，(100次/分鍾)。壓縮性指數(卡爾指數)是衡量粉末被壓縮傾向的指標。它由體積密度和抽頭密度確定，並使用以下公式計算:卡爾指數= [(ρ_利用- ρb) / ρ_利用] / ×100，其中ρ_b體積密度和ρ_利用是點擊密度[22]。

液體片的製備

按照Spireas等人[10]所描述的方法製備液相壓實。將氟比洛芬溶解在非揮發性溶劑PEG 400中(根據溶解度測試結果)製備藥物溶液。將載體塗層材料的混合物添加到液體藥物中，並在瓷臼中混合，避免過度磨碎和顆粒尺寸減小。混合分三個階段進行;第一階段，係統緩慢混合，以使液體藥物均勻分布。在第二階段，將混合物均勻地鋪在砂漿表麵，靜置幾分鍾。在最後階段，在粉末中加入5%的崩解劑(Crosspovidone)並充分混合。使用16工位旋轉壓片機(Cadmach, Ahmedabad, India)用12毫米圓形平衝孔將最終混合物壓縮成片劑。

液體片的評價

對所設計的配方進行了質量變化、硬度和脆性等物理性能研究。為了估計重量變化，使用電子稱量秤(AW 120，島津株式會社，日本)對每種配方的20片進行稱重。用孟山都片劑硬度計測定6片的硬度。在羅氏(Electrolab，孟買，印度)的碎化器中測定了10片片劑的易碎性。為了估計藥物含量，粉碎10片，並精確稱重100毫克粉末，並轉移到100毫升的容量瓶。然後配製溶液，在247 nm分光光度法測定藥物含量。

在體外解散的研究

在體外對液態壓片和常規片劑進行溶出度研究。所有試驗均采用USP槳法在體外解散的研究。采用0.1 N HCl (pH 1.2)的不同介質，在不同pH下進行溶解。攪拌速度為50轉/分鍾。氟比洛芬在所有配方中的用量均為10 mg。將劑型置於900 ml溶出介質中，保持在37±0.5°C。每隔適當的時間間隔，取5 ml樣品，用0.45微米過濾器(Millipore, USA)過濾，在247 nm處用紫外可見分光光度計分析。六項測定的平均值用於計算每個配方[23]的藥物釋放量。

溶解參數計算

累積藥物釋放百分比繪製為時間和10分鍾內藥物釋放百分比的函數(Q₁₀)。初始溶解速率(IDR)計算為藥物在前10分鍾內每分鍾溶解的百分比。溶解效率(DE)由時間t時溶解曲線下的麵積計算(使用梯形規則測量)，並表示為同一時間100%溶解所描述的矩形麵積的百分比。相對溶出率(Relative dissolution rate, RDR)是優化配方在10分鍾內溶出的藥物量與常規配方在10分鍾內溶出的藥物量之比[24,25]。

藥物-聚合物相互作用研究

為了研究氟比洛芬與賦形劑之間可能的相互作用，對純藥物進行了差示掃描量熱法(DSC)研究，並利用DSC (perkins - elmer, Shelton, usa)獲得了優化配方和熱譜圖。在50°C - 350°C的溫度範圍內，在15°C/分鍾的標準加熱速率下(氮氣流量50 ml/min)進行了分析，以消除氧化和熱解效應。

穩定性研究

為了評價藥物和製劑的穩定性，根據ICH指南進行了穩定性研究。將優化後的配方F5密封在鋁包裝中，內塗聚乙烯，並在40±2°C和75±5% RH的濕度室中保存3個重複6個月[26]。儲存6個月後收集樣品，分析藥物含量和含量在體外將兩者溶出率進行統計學分析，采用配對t檢驗在0.05顯著性水平[27]下檢驗差異的顯著性。然後計算優化後的片劑[28]貯存前後溶出度的相似指數，以證明製劑的穩定性。

結果

溶解性的研究

氟比洛芬在PEG-400，丙二醇，Tween-80中的溶解度見表2。從表中可以看出，氟比洛芬在PEG-400中的溶解度最高。

液態粉末的流動特性

對不同配方的粉末混合物進行休止角和卡爾指數的評價，其數值如圖1所示。休止角<40、壓縮指數<22的結果表明，[22]混合料的流動性能符合可通過性。

液體片的評價

氟比洛芬片的物理性能見表3。在重量變異試驗中，藥典限製為片劑不超過平均重量的5%。這些藥片的硬度在3-4公斤/厘米之間²．另一個衡量片劑強度的指標是易碎性。傳統的壓縮片劑減重不到1%通常被認為是可以接受的。所有配方的易碎度百分比均低於1%，表明易碎度在規定的範圍內。這些藥片的含量為標簽含量的95-99%，表明藥物含量均勻。

在體外解散的研究

含不同載體和包衣量的液體固體壓片(F1 ~ F5)在前10 min內氟比洛芬的累計平均釋藥率在21.43±0.32% ~ 91.52±0.78%之間，說明上述配方的釋藥速度較快。從溶出度研究來看，優化配方F5在前15 min釋藥率為99.08%，而常規片劑在60 min釋藥率為94.61%(圖2)。

10 min內藥物釋放百分率(Q₁₀)和初始溶出度(IDR)分別為91.52±0.78%和9.15。與普通片劑(22.81±1.09%)和2.28相比，這一數值大大增加。用溶解效率(DE)和相對溶解速率(RDR)來描述藥物溶解特性的改善。與常規片劑相比，F5配方的RDR為4.01,DE為60.17，增加了很多(表4)。

藥物-聚合物相互作用研究

純氟比洛芬與優化配方(F5)的DSC曲線如圖3所示。氟比洛芬的吸熱峰為115.6°C，優化配方(F5)的吸熱峰為116°C。

穩定性研究

為了檢查片劑配方的穩定性，進行了為期6個月的穩定性研究。儲存六個月後，對配方進行了藥物含量和體外溶出度研究，從統計分析來看，儲存前後沒有顯著差異(P< 0.05)。優化後的配方儲存前後溶出度曲線相似指數為84.75(表5)。

S.No	溶劑	溶解度毫克/毫升)
1	400年掛鉤	98.42±3.11
2	丙二醇	73.41±2.62
3.	漸變- 80	61.87±2.39

表2:氟比洛芬在非揮發性溶劑中的溶解度研究

圖1:達到臨床試驗的變構MEK抑製劑

表3:氟比洛芬片療效評價(n=3)

圖2:氟比洛芬F5與常規片劑溶出度分析

配方	(Q10) *	印尼盾(% /分鍾)	德	RDR
優化配方(F5)	91.52±0.78	9.15	60.17	4.01
傳統的平板電腦	22.81±1.09	2.28	16.68

表4:氟比洛芬片(F5)與常規片(n=3)溶出度參數

圖3:A)氟比洛芬的DSC熱譜圖B) PEG 6000 C)氟比洛芬和PEG 6000的混合物

討論

氟比洛芬是一種非甾體抗炎藥，水溶性差，限製了口服吸收和生物利用度。因此，目前工作的目標是提高溶解速率，從而增加吸收。本研究以PEG 400為非揮發性液體載體，Avicel PH102或澱粉或HPMC或PEG 4000或PEG 6000為載體粉，以Aerosil 200為包覆材料，按不同比例製備氟比洛芬液體固態片，並對其進行不同物理參數表征和釋藥研究，尋找溶出速度快的最佳處方(表1)。

藥物在非揮發性載體中的溶解度是液固體係配製中最重要的方麵。藥物的溶解度有助於在非揮發性溶劑中形成分子分散，從而提高其溶出速度。根據溶解度數據(表2)，選擇PEG 400作為氟比洛芬的載體。在配方中加入PEG 400的最佳量取決於粉末材料的可接受流量和可壓縮性。休止角(<40)和卡爾指數(<22)的結果表明，粉末混合料的流動性質尚可。休止角小於20°為流動良好，20°-40°為流動合理(正常)，大於40°為流動不良[22]。

研究了所製片劑的重量變化、硬度、易碎性和藥物含量均勻性等物理性能，並符合藥典規定。片劑應具有足夠的硬度，以防止在處理過程中破損，同時吞咽後應崩解。所有片劑配方的平均百分比偏差都在上述限製範圍內，因此所有配方都通過了官方要求的重量均勻性(印度藥典。, 1996)。從物理表征來看，所有片劑配方的硬度、易碎性和藥物含量均勻。

從在體外藥物釋放研究表明，與其他配方相比，F5被認為在其他配方中更好地產生氟比洛芬的快速釋放。從DE和RDR的計算來看，F5配方的溶出度有較好的改善，被認為是優化配方。從溶出度參數(IDR、DE、RDR)及與常規片劑的比較來看，優化後的處方整體上提高了其溶出度。氟比洛芬的DE較常規片劑提高4倍。

DSC研究表明，藥物與輔料之間沒有相互作用。優化配方的熱譜圖沒有顯示出任何明顯的吸熱峰變化，這表明液體壓實中藥物沒有發生物理變化。貯存6個月後，對配方進行藥物測定在體外溶出度研究和數據表明，在藥物含量和溶出行為意義上，配方沒有明顯變化。相似指數為84.75，大於50表明貯藏前後溶出度剖麵相似[29,30]。

液體劑型溶解增加可能是由於劑型中存在溶解狀態的藥物，這有助於增加潤濕性能，從而提高溶解速率。同樣，當配方在溶解介質中分解時，藥物將以分子分散的狀態呈現。這將增加可用於溶解的顆粒的有效表麵積。綜上所述，開發液相壓實劑是一種很有前途的水不溶性藥物快速溶出的替代技術。

表1:氟比洛芬液體片的配方

表5:氟比洛芬F5片穩定性研究(n=3)

結論

液相技術是提高氟比洛芬等難溶性藥物溶出率的一種有前途的方法。與常規片劑相比，液體劑型氟比洛芬溶出度明顯增加。優化後的液體配方F5與常規片劑相比，氟比洛芬的DE提高了4倍。DSC研究表明，藥物與輔料之間沒有相互作用。從穩定性研究中發現，相似指數在50以上表明該製劑具有穩定性。溶解速率的增加可能是由於顆粒潤濕性的增加和表麵積的增加。因此，液相技術是提高低溶性藥物溶出率的一種很有前途的方法。

確認

作者承認FDC有限公司，孟買，印度和Aurobindo製藥海得拉巴，印度的禮品樣品。作者還感謝柴坦亞藥學院的管理層提供的設施。

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Aritcle類型:研究文章

引用:Vemula SK, Radhika K(2015)提高氟比洛芬溶出率的液體固體壓縮技術:配方和評價。J藥品開發1(1):doi http://dx.doi.org/10.16966/2470-1009.102

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收到日期:2015年5月18日

接受日期:7月24日

發表日期:8月8日