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變構MEK1/2抑製劑治療癌症:概述

李·麥克德莫特1 *Chuchu秦2

1藥品科學、匹茲堡大學、3501第五大道,10040 BST3,美國賓夕法尼亞州匹茲堡15216
 2化學和生物化學、德克薩斯大學阿靈頓,阿靈頓TX 76019,美國

*通訊作者:李·麥克德莫特,製藥科學係的,匹茲堡大學,3501第五大道,10040 BST3,賓夕法尼亞州匹茲堡15216年美國電話:412-648-9706;電子郵件:lam179@pitt.edu

文摘

RAS-RAF-MEK-ERK促分裂原激活蛋白激酶(MAPK)途徑是一個動力關鍵的細胞過程,如基因轉錄、細胞增殖、生存和能動性和異常激活/在許多癌症特異表達。RAS突變或皇家空軍和/或增加了受體酪氨酸激酶的信號(RTK)與級聯經常觀察到在許多腫瘤相關設置,都與這條通路的失調和異常的激活。

MEK這高度重要的級聯的一個核心組成部分,有獨特的變構口袋相鄰ATP結合位點。因此,有一個強烈的追求變構小分子激酶抑製劑。這種追求,到目前為止,已導致16個化合物促進臨床試驗和批準trametinib (Mekinist®)治療黑素瘤。在這簡短回顧我們RAF-RAS-MEK-ERK級聯的概述,其癌症的影響和短暫的變構MEK抑製劑,到達診所。

關鍵字

癌症、RAS /皇家空軍/ MEK / ERK MEK,變構抑製劑,ci - 1040 / pd - 184352, pd - 0325901, Refametinib / RDEA119灣- 869766,TAK733, Selumetinib / AZD6244進行- 142886,- 424704,AZD8330 /進行RO5068760, Cobimetinib環球數碼創意- 0973 / XL518 CH4987655 / RO4987655 CH5126766 / RO5126766環球數碼創意- 0623 / G868,進行- 300,Trametinib GSK112212 / jtp - 74057 / Mekinist®, Pimasertib / AS703026 / MSC1936369B Binimetinib - 438162 / MEK162進行wx - 554,晶體結構,臨床試驗。

介紹

MEK是一個雙特異性激酶和RASRAF-MEK-ERK通路中的一個核心組成部分,一個良好的信號級聯中異常激活許多腫瘤[1]。MEK是一個關鍵組成部分這通常提供途徑,有很多努力找到這個激酶抑製劑作為一個潛在的治療癌症。確定小分子抑製劑結合MEK變構一直是這些努力的主要焦點。在本文我們提供一個簡短的討論RAS-RAF-MEK-ERK信號級聯及其參與癌症。我們簡要討論當前狀態和臨床結果的變構MEK抑製劑到達診所和這些MEK抑製劑結合的方式。

RAS-RAF-MEK-ERK級聯:癌症的影響和針對MEK的理由

RAS-RAF-MEK-ERK級聯是司機後麵的細胞過程,如基因轉錄、細胞增殖、生存和能動性[1]。RAS, RAS-RAF-MEK-ERK級聯的第一個成員,是gtpase超級家族的一員。RAS激活之前,上遊的激活受體酪氨酸激酶(rtk)與路徑相關的人體自燃現象,涉及到與代數餘子式的RAS絡合/ Grb2 / SOS。不活躍的RAS那麼交流GDP與三磷酸鳥苷,通過改變其構象變得激活。有四個RAS亞型即h - k (4 a和4 b)和n - [1, 2]。英國皇家空軍,第二個鏈接RAS-RAFMEK-ERK級聯,有三個亞型A-RAF, b - RAF和C-RAF(也稱為RAF-1) (1、3、4)。英國皇家空軍激酶是絲氨酸/蘇氨酸激酶和分享相似的結構特點。然而,他們有不同的能力使磷酸化激活MEK,下一個激酶信號通路成員,與b - raf MEK的更強有力的催化劑比C-RAF或A-RAF (1、3、4)。MEK有兩個亞型,MEK1 MEK2。MEK亞型都高度同源的整體相似度(80%)被激活,皇家空軍通過的兩個絲氨酸殘基磷酸化激酶激活循環(Ser218 / Ser222 MEK1或相當於殘留Ser222 / Ser226 MEK2) [1,5]。 Upon activation, MEK1/2 phosphorylate their only known substrate, and the last member of the cascade, ERK [1,6]. There are two ERK isoforms, ERK1 and ERK2, and they are activated by MEK1/2 through phosphorylation on threonine and tyrosine residues (Thr202/Tyr204 in ERK1 or the equivalent Thr185/ Tyr187 in ERK2). The phosphorylated/activated ERK1/2 subsequently catalyzes the phosphorylation of multiple substrates in the cytosol and the nucleus that ultimately drive cellular proliferation, differentiation, survival and motility [1,6].

自從RAS-RAF-MEK-ERK通路中發揮著關鍵作用在許多重要的細胞過程的規定,也就不足為奇了失調和/或超激活這個途徑與癌症。功能突變,尤其是在RAS和英國皇家空軍,司機在這方麵很重要。RAS突變被發現在30%以上的人類癌症和RAS亞型k - RAS基因突變的頻率是最高的頻率(22%),n - h -突變較低(分別為8%和2%)[2]。b - raf激活突變曾被觀察到在大腸癌癌等多種癌症類型,乳腺癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤等。突變頻率最高似乎在黑色素瘤約50 - 60%的黑色素瘤窩藏b - raf突變。C-RAF突變也被識別和估計發生在大約1%的癌症(3、4、7)。MEK1/2突變在人類腫瘤似乎是罕見的和沒有報告在文獻中表明患病率ERK1/2激活突變在人類腫瘤(8 - 12)。增加信號通過RAS-RAF-MEK-ERK級聯的異常激活也可能影響上遊rtk與路徑相關的由於增加配體結合,增加二聚或結構變化引起的基因突變在這些rtk [1, 13]。

考慮到上述所有,很明顯,RAS-RAFMEK-ERK級聯是一個關鍵的途徑,為癌症的治療目標。關於針對特定組件的通路,MEK被視為高價值目標[14]。有多個參數,以支持這一看法。MEK調節隻有ERK的活動,一個激酶調節多種底物的活性,參與細胞增殖、生存和運動性(1,6)。在這方麵,MEK是一個中央節點的路徑,因此,一個具有戰略重要性的幹預。試圖抑製通路通過幹擾RAS直接或通過抑製其farnesylation /易位到細胞表麵並沒有特別成功,到目前為止,英國皇家空軍抑製劑在臨床使用經驗表明,電阻迅速構建在這些藥物治療(15、16)。因此,針對MEK提供了一種替代和補充途徑抑製級聯。最後,將進一步詳細所示,MEK有著獨特的變構口袋毗鄰磷酸腺苷的網站。這允許追求高度選擇性變構抑製劑,原則上,應該沒有non-mechanism-related副作用和毒性相比傳統ATP-competitive激酶抑製劑。

變構小分子MEK抑製劑

迄今為止16變構小分子MEK抑製劑已達到臨床試驗。ci - 1040 (pd - 184352)是第一個MEK1/2抑製劑在人類身上測試[17]。ci - 1040後,MEK1/2抑製劑PD - 0325901, Selumetinib (AZD6244 /進行- 142886),AZD8330 - 424704(進行),Refametinib (RDEA119 /灣- 869766),Cobimetinib (XL518 /環球數碼創意- 0973),CH4987655 (RO4987655) CH5126766 (RO5126766) RO5068760, TAK733, Trametinib (GSK112012 / jtp - 74057 / Mekinist®), Pimasertib (AS703026 / MSC1936369B), Binimetinib (MEK162 /進行- 438162),wx - 554, - 300和環球數碼創意- 0623 (G868)也先進的臨床試驗。

wx - 554年和300年進行的結構沒有被披露。剩下的抑製劑的結構如圖1所示。從這個數字明顯,常見的有結構性主題和之間的相似程度,大多數這些抑製劑。酶動力學和晶體結構數據證實了這些化合物,及其結構類似物,結合MEK1/2變構(18 - 30)。可用的晶體結構數據也表明,在大多數情況下,大多數的這些抑製劑結合類似。例如,MEK1的x射線結構在複雜與pd - 0325901, ci - 1040模擬,表明這種化合物,可用和ci - 1040類似物的一般類型,綁定在一個變構口袋毗鄰ATP結合位點通過一組通用的關鍵交互涉及Lys97 Ser212, Val127三合會的殘留物(PDB: 3 eqg,圖2)(18、19)。MEK1 pd - 0325901 cocrystal額外H-bonding pd - 0325901的酒精側鏈之間的相互作用和磷酸基的ADP晶體結構中也見過但圖2中省略清晰[19]。Cobimetinib,另一個從廣泛的ci - 1040類化合物,結合MEK1以類似的方式,通過相同的鍵與Lys97交互,Ser212和Val127複合芯(PDB代碼:4 an2) [20]。關於呱啶含側鏈cobimetinib有額外的交互,具體到這種化合物,氮和羥基與Asp190γ-phosphate ATP [20]。

的核心CH4987655結合以同樣方式(PDB代碼:3中,圖2 b) pd - 0325901 [21]。這並不奇怪的化合物是廣泛的ci - 1040類的抑製劑。然而,CH4987655中的一個獨特的特性是其[1,2]oxazinan-3-one邊環。這枚戒指駐留在口袋Gly210包圍,His188, Arg189, Asn221 Met219 [21]。之間沒有明顯的氫鍵邊環和殘留的蛋白質。oxazinone那一部分隻是部分填充這個口袋和側向位移的影響激酶的活化段[21]。複合物的MEK1 TAK733 (PDB代碼:3 pp1), refametinib (PDB: 3 e8n)和selumetinib (PDB: 4 u7z),妹妹化合物binimetinib,也表明這些抑製劑結合在同一個MEK別構部位。盡管他們明顯不同的功能和核心這些化合物結合在一個相似的時尚已經通過關鍵交互描述Lys97, Ser212, Val127殘渣三合會(圖2漢英)(第23 - 25)。

RO5068760和CH5126766是最不同的關於結構相比其他化合物如圖1所示。沒有可以發表晶體結構闡明了MEK RO5068760的確切變構綁定模式。關於CH5126766, cocrystal MEK1最近披露,表明這種化合物結合在同一MEK別構部位(PDB: 3假發,圖2 f) [30]。然而,CH5126766綁定是有區別的,因為它不涉及通用密鑰與Val127和Lys97交互與其他抑製劑。隻有與Ser212維護(圖2)。的關鍵特性MEK1-CH5126766 cocrystal是fluoropyridine磺酰胺基CH5126766項目進入空腔,CH4987655 [1, 2] oxazinan-3-one邊環的位置,同樣的,激酶激活段的側向位移的影響。與oxazin-3-one CH4987655環,fluoropyridine磺酰胺一半CH5126766使直接和/或水與Arg189介導氫鍵相互作用,Asn221, Ser222(圖2)[30]。CH5126766有更大的力量對k - ras基因突變細胞相比,pd - 0325901和類似的抑製劑。已經提出與Ser222 CH5126766氫鍵相互作用,這是一個空軍磷酸化網站,結合MEK活化段的側向位移造成的綁定,防止MEK /磷酸化激活C-RAF k - ras基因在突變細胞,這最終意味著更大的力量[30]觀察對這種類型的細胞。構象變化,結果也從CH5126766綁定到MEK導致緊密地綁定unphosphorylated-MEK / RAF的複合物的形成[30]。 It is of interest to note that for compounds that bind through the Lys97, Val127, Ser212 triad, the interaction strength with Ser212 appears to be a determinant in their ability to effectively inhibit RAS mutated tumor cells. It has been proposed that a strong inhibitor Ser212 interaction confers a better stabilization and reduced flexibility of the MEK activation segment and that such rigidification prevents RAF from accessing its phosphorylation sites on MEK, stabilizes RAF unphosphorylated-MEK unproductive complexes and leads to greater potency in K-RAS mutant cells [31].

概述與別構MEK抑製劑的臨床試驗

ci - 1040是第一個MEK抑製劑,先進的臨床試驗(14、17)。這種化合物是有效的(IC5017海裏的MEK酶試驗)和顯示活動在臨床癌症模型[32]。它的臨床開發是停在第二階段,然而,由於缺乏功效[33]。高間隙,需要使用高劑量(800毫克)和溶解性差,導致高度可變的風險敞口也被認為是主要原因的失敗ci - 1040在診所(14日,33)。PD - 0325901在2004年進入診所作為替代ci - 1040。它改善了藥品性質(溶解度/穩定性)和大在體外(集成電路501海裏)在活的有機體內力量比ci - 1040 [34]。盡管改進的性質和效力,最初的第二階段研究這種化合物與非小細胞肺癌(NSCLC)患者提前結束由於缺乏有效性和毒性問題(14、35)。目前,pd - 0325901被評為一個代理在II期臨床試驗旨在評估其療效與神經纖維瘤病1型(NF1)和叢狀纖維瘤(NCT02096471)。pd - 0325901也在評估相結合研究的PI3K / mTOR抑製劑pf - 05212384 (NCT01347866)、表皮生長因子受體抑製劑dacomitinib (NCT02039336)和CDK4/6抑製劑palbociclib (NCT02022982)。

圖1:變構MEK抑製劑達到臨床試驗

Selumetinib也是一個強有力的變構MEK抑製劑(IC5014海裏)與展示活動與b - raf腫瘤細胞係和RAS突變和幾個鼠標異種移植模型(36、37)。Selumetinib到達診所在2004年最初研究的第一階段試驗涉及57晚期癌症患者。這個試驗的結果是出版於2008年,表明這種化合物是耐受性良好高達100毫克劑量[38]。這個最初的審判之後,許多研究,旨在評估selumetinib,作為一個代理或結合其他化療,在許多癌症的設置。這些試驗的終點沒有遇到和/或研究報告得出結論,selumetinib[39-48]沒有好處。臨床活動,有必要進一步研究二期最近的一項研究報告的結論與紫杉醇selumetinib結合k - ras基因突變NSCLC患者[49]。類似的結論是建議在兩個報告兩種selumetinib二期試驗,為一個單一的代理,低級別漿液性卵巢癌癌患者和膽道癌(百分比較)。另一份報告的第二階段研究selumetinib轉移性甲狀腺癌患者耐火材料建議selumetinib放射性碘治療,作為一個代理,提供效益和增加對放射性碘治療的敏感性,尤其是基因突變的患者腫瘤[53]。中期業績持續的II期臨床試驗的selumetinib與temozolomide葡萄膜黑色素瘤患者也表明,作為一個代理,selumetinib活動大於temozolomide黑色素瘤化療耐藥類型[54]。報告二期試驗,研究了selumetinib /伊立替康組合作為二線治療的k - ras基因突變結直腸癌(CRC)設置和selumetinib /埃羅替尼聯合化療的耐火胰腺癌設置,得出的結論是,這些組合值得進一步探索[55、56]。 Preliminary activity was reported from two phase I trials of selumetinib, as a single agent, in children and young adults with neurofibromatosis or plexiform neurofibromas and in children with low grade gliomas [57,58]. Preliminary activity was also reported in phase I trials for combinations of selumetinib with the Akt inhibitor MK2206 and the EGFR inhibitor cetuximab [59,60]. At the time of this writing there were 40 recruiting and/or ongoing active clinical trials in the ClinicalTrials.gov registry in which selumetinib was listed as therapeutic intervention [61].

Cobimetinib體外IC50小於1的MEK酶測定納米和顯示高強度和持續增長的抑製體內腫瘤異種移植臨床前研究[62]。數據從第一階段研究旨在評估這種化合物作為一個代理或作為一個結合潘PI3K環球數碼創意- 0941已報告和建議抑製劑療效和可管理的毒性的跡象(63 - 65)。數據從一個階段Ib cobimetinib研究結合b - raf抑製劑vemurafenib轉移患者B-RAFV600突變黑色素瘤也表明,這種組合活動,尤其是在病人B-RAF-inhibitor-treatment天真的[66]。最近披露的數據cobimetinib / vemurafenib組合的三期臨床試驗,在相同的癌症設置,顯示68%的總體響應速率,顯著改善無進展生存[67]。在這些數據的基礎上FDA授予優先審查的新藥申請(NDA) cobimetinib / vemurafenib組合治療晚期黑色素瘤B-RAFV600突變患者[68]。根據ClinicalTrials.gov注冊中心,在撰寫本文時,有9招募活動正在進行的臨床試驗和cobimetinib [69]。

Refametinib展品MEK1/2抑製的酶分析類似於ci - 1040 (IC5019-47海裏),並演示了其活動的多個異種移植腫瘤模型[23]。Refametinib參與6完成I和/或II期試驗,研究這種化合物作為單一療法或結合吉西他濱,索拉非尼和PI3K抑製劑copanlisib [70]。第一階段試驗的報告評估refametinib,作為單一療法,在晚期癌症患者中得出結論,這種化合物是耐受性良好100 mg QD和顯示臨床效益[71]的早期跡象。一個類似的結論耐受性和受益的早期跡象也達到了在最近的一份報告中從refametinib Ib階段試驗結合copanlisib [72]。數據從一個組合的研究refametinib與索拉非尼在亞洲晚期肝細胞癌(HCC)患者表明,這種組合抗腫瘤活性,但高毒性。幾乎所有病人所需劑量的調整是參與研究[73]。refametinib的第二階段研究報告/吉西他濱組合在晚期胰腺癌患者建議這種組合活動,有一個趨勢患者更好的響應率k - ras基因野生型腫瘤[74]。這個時候有試驗招聘的目的研究結合與索拉非尼refametinib RAS-mutated HCC與multikinase抑製劑regorafenib (NCT01915602)和晚期或轉移性癌症患者(NCT02168777)。也有一個正在進行的refametinib /吉西他濱第一階段組合實驗僅僅關注亞洲病人(NCT01764828)。

圖2:綁定模式和關鍵MEK1和pd - 0325901 (A)之間的相互作用,CH4987655 (B), Refametinib (RDEA119) (C), Selumetinib (AZD6244) (D), TAK733 (E)和CH5126766 (F)

CH4987655、RO5068760 CH5126766, AZD8330 IC和TAK733摩爾範圍50力量在MEK酶化驗(5 nM, 25 nM, 160海裏,分別為7和3 nM)在臨床前和顯示優秀的活動在活的有機體內75年模型[21日,25日,29日,76]。這些化合物已經被異形,作為單一代理商,隻在第一階段的研究。數據從CH4987655第一階段試驗的晚期轉移性腫瘤患者表明這種化合物有可控的毒性和顯示在21%的參與者[77]中獲益。報告的群體擴張臂試驗中黑色素瘤患者(b - raf突變和b - raf野生型),非小細胞肺癌(k - ras基因突變),和CRC (k - ras基因突變)最近也發表並認為CH4987655顯示活動在黑色素瘤和非小細胞肺癌的早期跡象的研究而不是CRC手臂[78]。沒有第一階段研究RO5068760癌症患者。唯一可用的研究這種化合物是一個階段我單身ascending-dose研究在健康的誌願者,建議沒有臨床重大安全發現,中度到高inter-subject變異性藥物動力學和一個相當溫和的影響減少外周血單核細胞磷酸化ERK水平研究的參與者[79]。CH5126766一直在評估兩個階段我試驗其中一隻日本病人登記。這兩項研究報告了類似的和可控的毒性和初步的抗腫瘤活性(80、81)。隻有第一階段試驗的報告在晚期癌症患者AZD8330最近發表,建議複合可控的毒性資料,類似於這個類的其他抑製劑。報告還建議AZD8330臨床活動,定義為實現部分響應和穩定的疾病的患者超過3個月,26%的患者治療[82]。 Results from the phase I trial of TAK733 suggested that there are hints of anti-tumor activity in patients with non-hematologic malignancies but high pharmacokinetic variability [83,84]. A planned phase I trial that aimed to study the combination of TAK733 with the aurora-A kinase inhibitor alisertib (NCT01613261) was withdrawn prior to patient recruitment [85].

Pimasertib顯示強烈的活動對致癌突變的腫瘤細胞係或放大RAS-RAF-MEK-ERK通路和腫瘤生長抑製異種移植物模型[86]。根據ClinicalTrials.gov注冊中心,在撰寫本文時,該代理列為治療幹預和招聘研究[87]7活躍。報告從一個階段我研究評估pimasertib,作為單一療法,在晚期腫瘤患者提出了一個可控的毒性和活動主要在b - raf和基因突變的黑色素瘤患者(88、89)。報告的第一階段試驗pimasertib結合PI3K / mTOR抑製劑SAR245409,在晚期實體腫瘤患者,得出的結論是,這種組合是容忍和功效[90]的跡象。然而,試驗的結果,旨在評估pimasertib,作為單藥治療,在急性髓係白血病(AML)患者,pimasertib /有效率的組合,作為k - ras基因突變的患者的二線治療轉移性CRC, pimasertib /吉西他濱組合,作為第一線治療轉移性胰腺癌患者(mPaCa),顯示缺乏有效性和/或過度毒性[91 - 93]。

Binimetinib有集成電路5012海裏和MEK是有效的在幾個異種移植腫瘤模型(94、95)。根據臨床試驗。政府注冊表,binimetinib列為藥物幹預試驗[96]23招募和持續活躍。一份報告從一個階段我隊列研究binimetinib擴張,作為單一療法,患者的膽道癌建議可接受的安全性和臨床活動[97]的跡象。第二階段研究報告基因和b - raf突變黑色素瘤的患者建議binimetinib都活躍在設置(98、99)。持續的I / II期試驗的初步報告binimetinib結合b - raf抑製劑LGX818, PI3K抑製劑BYL719和CDK4/6抑製劑LEE011表明這些組合是容忍和顯示初步活動[100 - 102]。

沒有多少了解的臨床活動環球數碼創意- 0623 (G868),進行- 300和wx - 554。根據ClinicalTrials.gov注冊中心、環球數碼創意- 0623 (G868)已經完成了第一階段研究患者的局部晚期或轉移性腫瘤(NCT01106599),進行- 300已在一個階段我學習與健康誌願者(NCT00828165)。然而,無論是研究迄今為止沒有公開披露的數據。直到最近,wx - 544正在調查中,作為一個代理,結合PI3K抑製劑wx - 037,在兩個臨床試驗(分別NCT01581060和NCT01859351)。然而,這些研究是商業原因提前終止和沒有披露數據到目前為止[103104]。

Trametinib是高度有效的對MEK (0.92 - -3.4 nm的IC50) [105]。在第一階段試驗在實體腫瘤或淋巴瘤患者,trametinib,作為一個代理,顯示穩定的途徑抑製,長半衰期和臨床活動,特別是在黑色素瘤患者(b - raf突變證實反應率:33%;10%的b - raf野生型)[106107]。這個活動在第二階段隊列研究進一步證實了在以前治療轉移性,b - raf突變,黑色素瘤患者。研究顯示25%的客觀緩解率B-RAF-inhibitor-treatment天真患者但有限的臨床活動病人接受b - raf抑製劑和開發了抗疾病[108]。這些結果後,第三期臨床試驗患者的b - raf突變B-RAF-treatment天真隨之而來的黑色素瘤。這項研究涉及322名患者和顯示客觀反應率22%,無進展生存trametinib 4.8個月的手臂研究vs 8%和1.5個月,分別控製臂的研究。存活率在6個月也更好trametinib臂的研究(81%)和標準治療手臂(67%)[109]。基於這項研究的結果,美國FDA批準trametinib(2013年5月)治療不可切除的患者或轉移性黑色素瘤B-RAFV600E / K突變[110]。最近的一份報告從第三期臨床試驗,評估的有效性trametinib結合b - raf抑製劑dabrafenib (Tanfilar批準®)作為第一線治療黑色素瘤患者b - raf突變得出結論,這種組合的整體存活率顯著提高轉移性黑色素瘤患者B-RAFV600E / K的基因突變,並沒有增加總體毒性[111]。然而這種組合不會帶來顯著的好處在B-RAFinhibitor單藥治療病人的進展[112]。美國食品及藥物管理局授予加速批準dabrafenib / trametinib組合不可切除的患者或轉移性黑色素瘤B-RAFV600E / K突變在2014年1月[113]。初步報告的I / II期試驗trametinib結合dabrafenib和表皮生長因子受體抑製劑panitumomab b - raf突變CRC患者建議的早期跡象[114]中獲益。也從剛剛結束第一階段報告結合的研究與其他化療藥物建議trametinib trametinib /多烯紫杉醇或trametinib /培美曲塞組合在晚期非小細胞肺癌患者的臨床活動[115116]。最近的報告有關使用trametinib作為單一療法對乳腺癌患者中2 k - ras基因突變的非小細胞肺癌或結合其使用吉西他濱與吉西他濱在轉移性胰腺癌患者建議在這些設置[117118]沒有好處。沒有好處,由於高毒性,在最近出版的第一階段試驗總結報告關於mTOR抑製劑的結合trametinib everolimus [119]。研究trametinib繼續。撰寫本文的時候有77招聘和/或正在進行積極的臨床試驗中列出trametinib ClinicalTrials.gov注冊表[120]。

討論和結論

迄今為止16變構MEK1/2抑製劑已經先進到臨床試驗,其中一個,trametinib,已通過美國食品及藥物管理局治療B-RAFV600E / K突變黑色素瘤作為單一療法或結合b - raf抑製劑dabrafenib [110113]。

大多數的變構MEK抑製劑,來到了診所有很好的程度的相似性和常見的結構元素。晶體結構的這些代理,或其類似物,可用MEK1和顯示他們中的大多數,盡管核心和功能的差異,遵循普遍約束力的主題涉及到一組通用交互Lys97, Ser212和Val127殘留物的變構口袋毗鄰ATP結合位點。

一些MEK抑製劑能夠抑製RAS突變的腫瘤細胞比其他人更好。MEK抑製劑與英國皇家空軍的能力磷酸化的MEK和/或固定的能力或橫向取代激酶激活段似乎在這方麵是關鍵。例如,環球數碼創意- 0623 k - ras基因更好的抑製的能力比selumetinib突變細胞,pd - 0325901及相關代理是由於其強大的H-bonding互動Ser212導致更少的靈活性MEK激活部分,最終野生型空軍無法達到其磷酸化網站,Ser218和Ser222 MEK [31]。報告提到的交互trametinib Ser218,最有可能通過其乙酰基,作為一個可能的原因它能夠更好的抑製活性un-phosphorylated MEK和呈現抗磷酸化,激活RAF在RAS突變細胞(28、30)。CH5126766的更大的有效性,與pd - 0325901和類似的化合物,在抑製k - ras基因突變細胞的增殖,是由於它能夠防止C-RAF磷酸化/激活MEK Ser222相互作用和橫向取代MEK活化段[30]。

關於副作用,通常觀察到不良事件和MEK抑製劑包括皮疹、腹瀉、疲勞、視力模糊和視力的損失。CNS-related不良事件,海拔肌酸磷酸激酶(CPK),視網膜靜脈阻塞也被觀察到[14]。視覺相關的不良事件似乎是唯一的MEK抑製劑與不良事件與其他激酶抑製劑。

盡管RAS-RAF-MEK-ERK通路的重要性在多個癌症設置和精美的發展強有力的MEK抑製劑,臨床成功到目前為止這些代理狹窄治療窗口和範圍。主要阻力,由於反饋回路和相聲和其他途徑,或獲得性耐藥機製提供了一個解釋評估[14]。組合方案和使用的生物標誌物識別患者最可能的答案可以受益克服阻力和擴大範圍和MEK抑製劑治療的成功。為此,許多研究致力於識別生物標記和/或基因表達特征,有助於預測響應MEK抑製劑是最近報道和臨床試驗MEK抑製劑結合其他代理正在進行中(121 - 124)。

引用

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文章類型:迷你回顧

引用:秦麥克德莫特L, C(2015)變構MEK1/2抑製劑治療癌症:概述。J藥物Res Dev 1 (1): http://dx.doi.org/10.16966/2470 - 1009.101

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出版的曆史:

  • 收到日期:2015年1月30日,

  • 接受日期:2015年3月10日,

  • 發表日期:2015年3月15日