摘要

糖尿病是一種嚴重的疾病，影響著數百萬人，每年都有新的藥物和療法進入市場。在這篇論文中，我們試圖分析這些新藥在臨床試驗中報告的不良事件，並觀察不同藥物類別中的任何趨勢。使用Cochrane方法檢索FDA Access Data中的臨床試驗數據，我們繪製了同一藥物類別中幾種常見糖尿病藥物不良事件的總發生率。

我們的meta分析顯示，不良事件的變化趨勢，包括上升和下降，如二肽基肽酶-4(DPP-4)抑製劑和尿路感染的惡心和腹痛，排尿疼痛，脫水，排尿次數增加，以及鈉-葡萄糖共轉運體-2抑製劑(SGLT2)的生殖真菌感染。由於這些與時間的中度到強相關性，我們認為，在未來的新藥臨床試驗中，市場上有相同治療類別的既往藥物可能會影響不良事件報告，但這個問題需要進一步研究。

關鍵字

薈萃分析;糖尿病;藥物的批準;發病率;偏見;的不利影響

簡介

美國有3030萬人患有糖尿病，約占總人口的9.4%。糖尿病可以是1型(T1DM)，這是由自身免疫破壞胰腺β細胞導致的絕對胰島素缺乏，也可以是2型(T2DM)，這是由不同程度的胰島素缺乏和胰島素抵抗[2]引起的。T1DM幾乎完全可以通過胰島素替代療法進行治療，該療法於1921年首次發現[3,4]。T2DM最初可通過改變生活方式進行治療，但由於疾病進展，通常需要聯合治療來控製血糖[3-6]。近90-95%的糖尿病患者患有2型糖尿病，正是他們對不斷發展的治療方法的需求推動了正在進行的[1]研究。Exenatide (By etta)在2005年被FDA批準為第一種胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1)(表1)。胰高血糖素樣肽-1刺激胰島素，抑製胰高血糖素分泌，減緩胃排空，同時通過下丘腦神經激素的相互作用減少食欲和食物攝入量。艾塞那肽是一種非人類類似物，它通過抗降解[7]來模仿和增強這些相互作用。glp -1被酶二肽基肽酶-4 (DPP-4)分解，因此糖尿病治療的下一個突破自然是西格列汀(西格列汀，Januvia)，一種DPP-4抑製劑，於2006年獲批[7]。Canagliflozin (Invokana)是一種鈉-葡萄糖sectransporter -2抑製劑(SGLT2)， 2013年獲批可減少腎髒近端小管早期葡萄糖再攝取，從而增強其在尿液中的排泄[8,9]。這一進展利用了我們對SGLT受體係統認識的突破，該受體係統具有幾種失活形態，導致家族性腎糖尿[10]的臨床表現。

GLP-1受體激動劑	惡心想吐	嘔吐	腹部疼痛	腹瀉
Exenatide (Byetta;2005)	37	9	0	4
Liraglutide (Victoza;2010)	18.7	6.8	2	10.4
Exenatide (Bydureon;2012）	19.6	2	2	9.8
Albiglutide (Tanzeum;2014)	11.1	4.2	1．8	13.1
Dulaglutide (Trulicity;2014)	16.8	12.6	2.8	10.7
Lixisenatide (Adlyxn;2016）	24	6.4	2.6	9
Semaglutide (Ozempic;2017)	24	7	0	11
相關係數(R2)	0.0882	0.0075	0.018	0.273

表1:GLP-1激動劑不良事件。

每一種新的機製，一旦被發現並獲得批準，就會帶來每一類藥物中其他藥物的通常衝擊。繼2005年艾塞那肽(camelira glutide, Victoza)後，2010年艾塞那肽(camelira glutide, Victoza)， 2016年艾塞那肽ER, 2017年塞塞那肽(semaglutide, Ozempic)[11-13]。Saxagliptin (Onglyza)於2009年問世，sitagliptin2006年問世，linagliptin (Tradjenta)於2011年問世，alogliptin (Nesina)於2013年問世[11,14]。sglt2是最新的藥物類別，因此自2014年Canagliflozin以來，隻有dapagliflozin (Farxiga)和empagliflozin (Jardiance)獲得批準[11,15]。

在第一批GLP-1、DPP-4和SGLT2藥物最初上市後，隨著每一種新藥物的發現、測試和批準，我們對每一類藥物細節的理解自然會不斷發展。臨床試驗中對不良事件的準確和公正的報告最終指導了有關適當治療的決策，使醫生能夠自信地權衡治療的風險和收益。據我們所知，目前還沒有研究分析這些藥物類別的批準製劑上市後對新興競爭對手正在進行的臨床試驗的影響。在本薈萃分析中，我們試圖分析GLP-1、DPP-4和SGLT2藥物的序貫臨床試驗對不良事件報告的影響(表2,3)。

DPP-4抑製劑	惡心想吐	嘔吐	腹部疼痛	腹瀉
Sitagliptin (Januvia;2006)	2.9	0	1.3	2.9
Saxagliptin (Onglyza;2009)	2．3	2．2	1．2	3．7
Linagliptin (Tradjenta;2011)	1．1	0	0.7	2.1
Alogliptin (Nesina;2013)	0	0	0	3.6
相關係數(R2)	0.9826	0.0667	0.9132	0.0076

表2:DPP-4抑製劑不良事件。

SGLT2抑製劑	泌尿道感染	與排尿疼痛	增加排尿	脫水	生殖器真菌感染
Canagliflozin (Invokana;2013)	4．7	0	3．7	0	2.9
Dapagliflozin (Farxiga;2014)	4.37	0	1.63	0	1.24
Empagliflozin (Jardiance;2014)	7.1	2.4	1．1	0.3	1
相關係數(R2)	0.6486	０．７５	0.8953	０．７５	0.843

表3:SGLT2抑製劑不良事件。

方法

本研究根據係統回顧和薈萃分析(PRISMA)首選報告項目報告[16]進行和報告。我們使用Cochrane方法搜索了截至2018年1月1日的FDA藥物批準試驗訪問數據。我們的合格標準要求該研究是一項持續時間為6周或更長時間的單藥治療隨機對照試驗，使用成年糖尿病患者和在試驗時獲得FDA批準的藥物。最終納入14項臨床試驗:7項glp -1試驗、4項DPP-4試驗和3項SGLT2試驗。之所以選擇這些試驗，是因為它們是每種藥物的FDA注冊試驗。這些試驗不太可能有關於不良事件的汙染數據，因為有一個更可控的環境，並排除了之前接觸研究藥物類別的患者，以避免可疑的無反應。

按FDA批準日期依次繪製每種藥物類別中最常見相關的不良事件報告，並繪製每種藥物類別中的每種不良事件的決定係數(R2) 95。

結果

在納入的7種GLP-1s中，我們發現惡心(R2=0.0882)、嘔吐(R2=0.0075)、腹痛(R2=0.018)和腹瀉(R2=0.273)是最常見的AEs[17]。這些都與審批時間無關。

對於納入的4種DPP-4s，我們發現惡心(R2=0.9826)、嘔吐(R2=0.0667)、腹痛(R2=0.9132)和腹瀉(R2=0.0076)[18-21]。在這裏，惡心和腹痛都顯示出下降趨勢，並與批準時間密切相關(圖1)。

圖1:惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉的GLP-1激動劑不良事件依次為圖。

最後，對於sglt2，我們確定了尿路感染(UTI) (R2=0.6486)、排尿疼痛(R2=0.75)、排尿增加(R2=0.8953)、脫水(R2=0.75)和生殖器真菌感染(R2=0.843)[9,15,22]。我們確實看到了與UTI批準時間的弱相關性，與排尿和脫水疼痛的強相關性，甚至與生殖器真菌感染和排尿增加的強相關性。泌尿道感染、排尿疼痛、脫水呈上升趨勢，排尿次數增加和生殖道真菌感染呈下降趨勢。

討論和結論

在我們的meta分析中，我們觀察到一些不良事件與時間的相關性從弱到強(dpp -4-惡心和腹痛;SGLT2- UTI，排尿疼痛，脫水，尿量增加，生殖道真菌感染)(圖2,3)。然而，許多人沒有。所分析的所有不良事件都被很好地描述為其各自藥物類別的副作用[9,15,17-22]。為什麼隨著時間的推移會有這樣的差異?一種可能是，我們對藥物類別的日益了解導致了對這些不良事件報告方式的引入偏差。隨著對這些副作用的了解越來越多，研究人員和患者都可能受到影響。當患者意識到新的潛在副作用時，研究人員可能會建議他們，比如腹痛。有了這些信息，患者可能開始將各種來源的腹痛歸因於研究藥物，他們報告的疼痛可能會增加。或者，那些意識到研究藥物可能會讓他們惡心的患者可能會采取措施避免副作用，比如預先用藥或與食物一起服用，從而減少報告的次數。 Investigators too might ask patients more questions surrounding a certain side effect if they expect it, eliciting more incidents than patients may have independently reported. Without access to specific protocols for patient counseling for each drug trial and measures to track what specific information patients received or did not receive before taking the study drug, this remains mostly speculation. This does beg the question though about study design and how to properly conduct informed consent in the setting of ongoing clinical trials with novel agents already on the market.

圖2:惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉的DPP-4抑製劑不良事件依次為曲線圖。

圖3:SGLT2抑製劑引起的尿路感染、排尿疼痛、尿量增加、脫水和生殖道真菌感染的不良事件依次用圖表表示。

這項研究確實有幾個弱點。我們隻研究了一種疾病的三種不同的藥物類別。糖尿病是一個合乎邏輯的選擇，因為它對美國的巨大經濟影響，以及最近新型治療類別[1]的爆炸式增長。然而;它限製了我們在這裏觀察到的結果是否適用於其他藥物類別或疾病狀態的知識。我們還對每種藥物隻進行了一次試驗，以便在盡可能少的藥物相互作用的情況下分析數據。每種藥物的每種不良事件的單一數據點使得統計分析不那麼可靠。在我們選擇的試驗中，canagliflozin和dapagliflozin沒有報告兩項被分析的不良事件。因為他們沒有對此進行報告，所以不清楚他們是否沒有收到任何真實的0%發病率的報告，或者是否調查人員沒有詢問也沒有尋找它。缺乏每項試驗中關於患者谘詢和研究者詢問患者不良事件的標準操作程序的信息也是數據分析的一個限製。 Thus we recommend a randomized trial where patients are specifically given different counseling and information about the same study drug and observe any true differences in how they choose to report adverse events.

確保在臨床藥物試驗中以公正和不偏不倚的方式報告不良事件將確保臨床醫生和患者能夠對治療選擇做出更理性、更知情的決定。

資金

這篇論文的寫作並沒有得到任何資助或獎學金。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Christofides E, Le B(2019)糖尿病藥物類別臨床試驗不良事件報告的元分析。J Diab Res Ther 5(2): dx.doi.org/10.16966/2380-5544.147

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出版的曆史:

收到日期:2019年8月28日

接受日期:07年9月,2019年

發表日期:2019年9月20日,