摘要

II型糖尿病的全球流行正迅速演變為全球大流行。但這種情況是一種生活方式障礙，它可以在出現的早期階段治療，不需要藥物，隻需采取健康的生活方式。這包括限製熱量攝入、控製體重和鍛煉。在超重和肥胖人群中篩查糖尿病前期和胰島素抵抗有助於預防二型糖尿病，並為全球衛生保健係統帶來重大經濟效益。

簡介

糖尿病或更準確地說，糖尿病[DM]是一種在長時間內導致異常高濃度血糖(高血糖)的疾病。這最終會損害血管，增加心血管事故、慢性眼、腎和神經疾病，甚至認知障礙的風險。

醫學上區分了幾種類型的糖尿病;例如I型、II型和成熟期發病型糖尿病[MODY]。I型糖尿病，以前被稱為青少年糖尿病或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，是一種自身免疫性疾病，導致產生胰島素的胰腺β細胞被破壞。沒有胰島素產生;因此治療本病需要定期注射胰島素[1]。

MODY與超過11個影響血液中血糖水平的突變基因有關。由於有更多的基因參與維持血糖穩態，因此似乎有更多尚未識別的基因與這種情況有關。

二型糖尿病[T2D]以前被稱為老年糖尿病，後來被稱為非胰島素依賴型糖尿病[NIDDM]，是一種以高胰島素血症和糖尿為特征的隱匿性疾病，是目前最受關注的代謝紊亂形式。更準確地說，它與超重和肥胖有關，與脂肪組織中有限的可用空間有關，這些空間以脂肪[3]的形式儲存多餘的能量。如果不及時治療，它將演變成一種類似於I型糖尿病的胰島素依賴性疾病。

全球T2D患者人數正在以驚人的速度增長，預計到2030年患者人數將飆升至3.66億多人。據預測，到2034年，僅在美國，這類費用就將達到1740億美元，而全球糖尿病衛生支出預計將從2010年的3760億美元增加到2030年的4900億美元。

II型糖尿病的發展是一個漫長的過程，在大多數情況下，始於體重增加，然後是高血糖和高胰島素血症。體重的過度增加會使脂肪組織超載。但是脂肪組織中儲存脂肪的空間是有限的:一旦這個空間被填滿，多餘的能量(葡萄糖和脂肪)就會以葡萄糖(高血糖)和脂質(高血脂)的形式在血液中積聚，或者以異位脂肪沉積在髒器、心髒和血管係統中[7,8]。高血糖最初引發胰島素分泌過多，導致高胰島素血症。長期來看，這將導致產生胰島素的胰腺β細胞的衰竭和損傷。如果不及時治療，患者最終會發展為胰島素依賴型糖尿病。

II型糖尿病的複雜遺傳基礎

人們普遍認為，許多複雜的疾病，如II型糖尿病和肥胖，是多種遺傳和非遺傳因素共同作用的結果。化療幹預通常旨在降低血糖濃度。然而，血糖水平是由許多基因共同控製的，這些基因協同作用以維持血糖穩態。任何參與葡萄糖平衡、糖原合成、脂質合成、胰島素分泌、胰高血糖素分泌、能量[ATP]產生等的基因都可能與II型糖尿病有關，因此可能涉及數百個這樣的基因[9]。這些表達在肌肉，肝髒，胰腺，腸道，脂肪組織，大腦等。這些基因的任何突變都會導致活性的增加或減少，從而影響血糖水平。

例如，葡萄糖激酶[GCK]基因突變可導致高血糖或低血糖。該基因失活會導致高血糖，而激活該基因的幾個突變會導致低血糖[10]。

KCN11基因也是如此，它編碼了在胰腺細胞中發現的電壓門控鉀通道。這個通道調節鉀離子的流動，並根據血液中葡萄糖的含量而打開和關閉。該基因的突變導致活性喪失，將導致高胰島素血症，從而導致低血糖發作。相反，基因突變導致活性增加會產生低硫胺血症，從而導致高血糖[2,11]。

其他與低血糖相關的基因有:GYS2家族性高胰島素血症、果糖-1,6磷酸酶肝缺乏PEPCK、UCP2和其他[12]。然而，導致低血糖的突變很罕見，因為它們在青春期之前往往是致命的，因此不會傳遞給後代(強負選擇)。相反，導致高血糖的基因突變會非常緩慢地對血管和其他器官造成損害，通常在生命的晚期，從而使患有這種疾病的個體將突變或變異的基因傳遞給他們的後代。因此，高血糖比低血糖更常見。

上述情況表明，很難確定一個特定的基因是導致T2D的原因，更難以估計一個特定的基因可能在多大程度上導致這種疾病。因此，認為全基因組關聯研究(GWAS)、序列變異或單核苷酸多態性(SNPs)可能足以預測II型糖尿病的風險是一種幻想。此外，如果一個特定基因中的SNP或突變被鑒定出來，那麼根據定義，這種突變將與MODY有關，而與II型糖尿病無關。與此類似，始於2002年的單體型圖(HapMap)聯盟，旨在識別和分類人類基因的相似性和差異性，迄今為止未能識別出與II型糖尿病[13]直接相關的基因。一項針對幾種主要疾病的全基因組關聯研究發現了3個與II型糖尿病密切相關的基因:PPAR-γ、KCNJ11和TCF7L2[14]。然而，這3個基因不足以解釋II型糖尿病的遺傳學。在上述研究之前，科學文獻[15]中已經描述了超過79個部分導致T2D的基因，可能還有數百個基因仍在等待被發現，這些基因有助於血糖穩態。因此，人們可能會得出結論，隻有參與調節血糖水平的幾十個基因中的小變異或snp才會導致II型糖尿病的進化:主要因素必須是非遺傳的。

大量證據表明，隻要胰腺β細胞仍有活力，通過飲食和運動減肥將解決T2D的高血糖和高血脂狀態;即，前提是疾病仍處於NIDDM階段。一個半世紀前，法國醫生阿波利奈爾·布夏達在這個意義上記錄了一個值得注意的觀察。布夏達特注意到，在法德戰爭期間(1870年)，巴黎被圍困，人們挨餓，老年糖尿病消失了，而青少年糖尿病沒有受到影響。因此，為了減肥，他提出了以飲食和運動為基礎的老年糖尿病治療方法。即使在今天，II型糖尿病的一線治療仍然是飲食、體重控製和體育鍛煉。隻要受影響的人仍然產生胰島素(一種被稱為糖尿病前期或NIDDM的特征)，這種方法就非常有效。我們現在知道，減肥可以釋放脂肪組織中的儲存空間，從而容納過量的血糖和血脂，從而解決疾病。在這方麵特別有指導意義的是噻唑烷二酮類藥物的作用機製。這些藥物激活PPAR-γ核受體。 PPAR-γ regulates the transcription of various genes that control adipocytes proliferation (adipogenesis) and lipid uptake [17- 19]. Activation of PPAR-γ promotes adipogenesis, generating more fat storage space. This results in an improvement of glycemic and lipidemic level but at the price of weight gain, one of the major side effects of these drugs [20-22].

人們可能會得出結論，早期II型糖尿病不需要藥物就可以得到治療，隻需采取更健康的生活方式。此外，由於T2D可以在發病早期預防和恢複，因此它應該被視為一種生活方式障礙，而不是像I型糖尿病或MODY那樣的遺傳疾病。在這種情況下，教育患者和高危人群如何采取更健康的生活方式，可以避免迫在眉睫的2型糖尿病大流行和相關費用。此外，教育應從小開始;也就是在學校裏。引入合適的篩查方案，類似於那些已經到位的，用於早期發現許多癌變疾病(前列腺癌、結直腸癌、乳腺癌等)，並針對高危人群;即任何年齡的超重、肥胖和糖尿病前期患者。到目前為止，對於治療T2D的適當鍛煉方案似乎沒有共識。然而，每周150分鍾的中等到劇烈的有氧運動——類似於既定的心血管健康指南——可能被認為是合理的處方。

總而言之，II型糖尿病是脂肪組織缺乏空間儲存多餘能量的直接後果。它是一種生活方式障礙，可以在早期預防和恢複，無需藥物:隻需改變生活方式、飲食和鍛煉[24,25]。在這種意義上，必須在疾病的早期階段采取適當的措施，那時β細胞仍在產生胰島素。一旦胰島素分泌停止，病情就會變得不可逆轉，如果不使用胰島素或其他抗糖尿病藥物治療，II型糖尿病就會惡化為危及生命的疾病。

致謝

我研究並寫了這篇論文。Ciufolini MA編輯了手稿。這項工作的資金支持由Obetherapy, SA提供。哈洛什一世是本文的擔保人。

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條信息

文章類型:觀點文章

引用:Harosh I, Ciufolini MA (2017) II型糖尿病:藥物vs.教育和預防。J Dia Res Ther 3(2): doi http://dx.doi。org/10.16966/2380 - 5544.131

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出版的曆史:

收到日期:8月28日

接受日期:2017年11月25日

發表日期:2017年11月29日