摘要

2型糖尿病是一種慢性退行性疾病，需要通過改變生活方式和抗糖尿病藥物治療來控製症狀。如果不能維持血糖目標，患者通常可以要求添加第二種藥物來幫助實現血糖控製。在一些患者群體中，多重用藥代表了一個實質性的問題，降低了依從性，並可能影響臨床結果。2型糖尿病患者可能同時服用多種藥物。因此，單片聯合治療在實現和維持血糖目標、減少複雜性和患者負擔，同時促進依從性方麵具有吸引力的前景。二甲雙胍被廣泛用於單藥治療，可改善胰島素敏感性，減少葡萄糖的產生，增加組織對葡萄糖的吸收和利用。格列齊特是第二代磺酰脲類藥物，能刺激胰島素的產生。二甲雙胍和格列齊特的結合是一種很有吸引力的雙重治療選擇，因為它們的作用模式互補。一係列聯合療法的療效和安全性已經在許多臨床試驗中進行了調查。在血糖控製不足的患者中，二甲雙胍和格列齊特聯合用藥在臨床試驗中一直顯示出良好的療效，可降低糖化血紅蛋白、空腹血糖和餐後血糖。 Both therapies are well-tolerated and show comparable, if not favourable safety profiles, including hypoglycaemia, weight loss, cardiovascular measures, and some evidence of benefits to oxidative status. In this review, we evaluate the efficacy and safety evidence supporting combined metformin and gliclazide therapy for the treatment of type 2 diabetes and consider the wider benefits of combining these drugs as a single tablet.

簡介

糖尿病是一種慢性退行性疾病，可導致影響心髒和血管、眼睛、腎髒、周圍神經係統和自主神經係統[1]的長期並發症。糖尿病與心髒病和中風風險增加有關，而心血管疾病是2型糖尿病[2]患者死亡的主要原因。足部神經病變和血流量減少增加了潰瘍和感染的機會，而且，在發達國家，糖尿病患者下肢截肢的發生率是未患[3]的患者的10倍以上。糖尿病視網膜病變導致全球1%的全因失明，在發達國家和發展中國家，糖尿病是腎衰竭的主要原因之一。糖尿病還與整體和部位特異性癌症的風險增加有關，包括胰腺癌、肝癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌和乳腺癌[5]。

據估計，有超過3.8億人患有糖尿病，其中2型糖尿病以胰島素抵抗和/或相對胰島素缺乏為特征，至少占85% - 95%[6]。據最近的估計，全世界6 - 16%的全因死亡是由糖尿病引起的[6,7]。此外，糖尿病護理和管理費用巨大，估計占2010年全球保健支出的12%[8]。

對於許多患者來說，單藥治療不足以達到血糖目標，因此建議給予額外的治療。然而，日益增加的多重用藥負擔，特別是在弱勢患者群體中，可能會對堅持用藥產生負麵影響。通過將多種治療方法結合在一塊藥片上，許多2型糖尿病患者忍受的多重藥物和複雜的每日劑量方案可以減輕。通過減輕多種藥物的負擔，聯合治療可以對堅持治療產生積極的影響，這反過來可能會提高治療結果。

本文綜述了二甲雙胍加格列齊特聯合治療2型糖尿病的療效和安全性/耐受性。此外，將二甲雙胍和格列齊特聯合進行單次固定劑量治療的好處也將被探討。

2型糖尿病的管理

目前的國際2型糖尿病治療指南支持初始生活方式的改變(飲食和運動)，二甲雙胍是首選並推薦作為無禁忌症患者的一線抗糖尿病藥物治療[10,11]。在開始二甲雙胍單藥治療後，3-6個月左右應複查血糖靶點。如果在這個階段，患者的糖尿病沒有得到最佳控製(靶糖化血紅蛋白[HbA]_{1 c}<7.0% [53 mmol/mol]或<6.5% [48 mmol/mol])，然後建議與第二種口服藥物(最好是磺酰脲)進行雙重聯合治療[12,13]。其他指南，如巴西糖尿病協會或美國臨床內分泌學家協會和美國內分泌學會共識聲明，建議對出現更嚴重血糖(空腹血糖[FPG]為200 - 300mg /dL或HbA)的2型糖尿病患者從聯合治療開始_{1 c}> 7.5%)(14、15)。在雙重聯合治療開始後，或任何其他糖尿病治療改變後，血糖目標應在3個月左右進行複查，此後定期複查，以確定治療目標是否實現，是否需要進一步強化[10]治療。

聯合治療往往是必要的，以達到目標血糖控製糖尿病患者

最初，口服二甲雙胍單藥加生活方式幹預可能成功控製2型糖尿病的症狀，但每年5-10%的患者隨後未能維持目標HbA_{1 c}水平[16]。在一項對新診斷的2型糖尿病患者的前瞻性研究中(N=4075)，隨機分為單獨改變生活方式或生活方式改變加磺酰脲類、二甲雙胍或胰島素治療，50%接受單藥治療的患者在3年後需要再加第二種藥物;到9年的時候，75%的患者需要多種治療來達到目標HbA_{1 c}水平[9]。一項對15項隨機臨床試驗的薈萃分析評估了聯合治療2型糖尿病的益處，涉及近7000名[17]的患者。在這項分析中，平均年齡範圍為48.4-62.7歲，平均基線HbA1c為7.2-9.9%，平均糖尿病持續時間為1.6-4.1歲。在這些試驗中與二甲雙胍聯合的藥物包括噻唑烷二酮(TZDs)、胰島素促分泌劑、二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑製劑和葡萄糖鈉轉運酶(SGLT-2)抑製劑。二甲雙胍聯合治療顯示HbA顯著降低_{1 c}加權平均差值[WMD]: -0.43%;95%可信區間[CI]: -0.56至-0.30)。聯合治療增加HbA_{1 c}目標水平達到_{1 c}<7%)(風險比[RR]: 1.40;95% CI: 1.33 - 1.48)和降低FPG (WMD: -14.30 mg/dL;95% CI: -16.09至-12.51)[17]。

二甲雙胍加格列齊特聯合治療的證據支持

二甲雙胍是一種雙胍類口服降糖藥，可改善胰島素敏感性，減少基礎肝髒葡萄糖的產生，增加胰島素刺激的2型[18]糖尿病患者外周組織對葡萄糖的攝取和利用。一項對35項2型糖尿病臨床試驗的薈萃分析表明，二甲雙胍單藥治療可降低HbA卡_{1 c}與安慰劑相比，先前僅接受生活方式改變治療的個體平均增加1.12% (12 mmol/mol)，與另一種口服降糖藥(OAD)聯合治療時增加0.95% (11 mmol/mol)，與胰島素治療[19]聯合治療時增加0.6% (6 mmol/mol)。胃腸事件(包括腹瀉、惡心、嘔吐、脹氣和腹痛)是二甲雙胍最常見的不良事件，但一般為輕度至中度和暫時的[19]。

在英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)中，二甲雙胍被廣泛認為是最合適的單藥治療選擇，這是因為二甲雙胍具有豐富的臨床經驗、陽性低血糖、與治療相關的體重不增加或減少、治療成本低，而且與傳統治療(主要是飲食)相比，二甲雙胍治療可降低心血管疾病的風險[10,20]。限製二甲雙胍使用的一個因素，特別是在美國，是美國食品和藥物管理局規定的腎病或功能障礙患者禁用二甲雙胍的標準(血清肌酐≥1.5 mg/dL的男性和≥1.4 mg/dL的女性)[21]。二甲雙胍在歐洲也被禁止用於中度(3b期)或重度腎功能衰竭或功能障礙(估計腎小球濾過率[eGFR] <45 ml/min/1.73 m)患者²)[22]。然而，有一些證據表明，這些禁忌症可能限製性太強，二甲雙胍可用於輕中度慢性腎病患者(eGFR 30-60 mL/min/1.73 m)²)，並進行適當的劑量減少和腎功能監測[10,21]。

格列齊特是第二代磺酰脲類口服降糖藥，可改善胰島素分泌缺陷[23]。格列齊特的即時釋放(IR)製劑需要每天給藥兩次，但已經開發出一種改進型(MR)製劑，其治療等效於格列齊特IR，但允許每日給藥一次。

2015年美國糖尿病協會(ADA)和歐洲糖尿病研究協會(EASD)指南指出了磺酰脲類藥物的一些優勢，包括廣泛的臨床經驗，磺酰脲類藥物治療與降低UKPDS大血管風險的相關性，以及它們是一種低成本的選擇[10,24]。與其他磺脲類藥物相比，格列齊特也可能提供更好的β細胞預後，這表明格列齊特與格列本脲相比，胰島素治療時間延長(格列齊特從糖尿病發病的平均持續時間:27.7年;95%置信區間:24.7—-30.7;格列本脲的平均持續時間:21.4年;95%置信區間:18.7—-24.2;p < 0.001)[25]。與其他OADs相比，磺酰脲類藥物的潛在缺點包括低血糖風險增加、體重增加和繼發性失效風險潛在增加[13,14]。

考慮到二甲雙胍通過改善胰島素敏感性和減少基礎肝髒葡萄糖的產生起作用，而格列齊特通過刺激胰島素的產生起作用，考慮到它們的作用機製互補，聯合治療有其醫學原理。支持格列齊特和二甲雙胍聯合治療的臨床證據將在下一節進行回顧。

二甲雙胍聯合格列齊特治療2型糖尿病的療效和安全性/耐受性

對於使用二甲雙胍或其他OAD單藥治療無法得到充分控製的2型糖尿病患者，格列齊特和二甲雙胍聯合治療的有效性和安全性進行了廣泛的試驗;[26-35]聯合OAD治療[29]或單獨改變生活方式(表1)[36-38]。

參考	人口	研究設計	治療	主要功效的結果			主要安全結果
				結果	基線	後續
Pareek等	T2D (n = 115) 不受控製的 用口服 單藥治療	12周, 潛在的, 非盲、 多中心 研究	GLI (80 ~ 320 毫克OD)會見了 (500 ~ 2000毫克 OD)	糖化血紅蛋白,% Δ糖化血紅蛋白≥0.5%,% 糖化血紅蛋白< 7%,% 台塑,mg / dL 分,mg / dL	8.51±0.77 N / R N / R 178.34±37.64 261.68±66.77	Δ -1.16±1.02* 84.35 37.39 Δ -67.08±36.18* Δ -96.03±64.03*	AEs: 22/124 (17.7%); 20輕微,2 溫和的 16個AEs可能 吸毒成癮者
Ristic等	T2D (n = 247) 不受控製的 與滿足 單藥治療 (≥1000毫克)	24周, 雙盲, double-dummy, 平行組, 隨機, 多中心 研究	GLI (80 ~ 240 毫克OD) (n = 118)	糖化血紅蛋白,% (SE) Δ糖化血紅蛋白≥0.5%,% 糖化血紅蛋白< 7%,% 台塑,更易與L (SE)	7.57±0.57 N / R EC糖化血紅蛋白6.8 - -9% 8.65±1.49	Δ−0.57 * (0.08) 49．2 46.6 Δ−0.82 * (0.18)	與毒品有關 AEs: 7.1% 確認海波: 22.2% 重量:+ < 0.5公斤 (n = 126)
			NAT(60到180 毫克TID) (n = 129)	糖化血紅蛋白,% Δ糖化血紅蛋白≥0.5%,% 糖化血紅蛋白< 7%,% 台塑,更易與L	7.66±0.59 N / R EC糖化血紅蛋白6.8 - -9% 8.49±1.49	Δ−0.41±0.08* 48.8 34.9 Δ−0.63±0.17*	與毒品有關 AEs: 6.9% 確認海波: 21.5% 重量:+ < 0.5公斤 (n = 130)
Ristic等	T2D (n = 213) 不受控製的 與滿足 單藥治療 (> 1000毫克)	52周(6 - 月試驗和 6個月 擴展) 雙盲, double-dummy, 多中心 研究	GLI (80 ~ 240 毫克OD) (n = 101)	糖化血紅蛋白,% Δ糖化血紅蛋白≥1.0%,% 糖化血紅蛋白< 7%,% 台塑,更易與L (SE)	7.55±0.57 N / R EC糖化血紅蛋白6.8 - -9% 8.51±1.44	Δ−0.27 LS 24.2 47.5 Δ-0.69 (0.23)LS	確認海波: 14.9% 重量:+ 0.91公斤
			NAT 60到180 mg TID (n = 112)	糖化血紅蛋白,% Δ糖化血紅蛋白≥1.0%,% 糖化血紅蛋白≤7%,% 台塑,更易與L (SE)	7.65±0.60 N / R EC糖化血紅蛋白6.8 - -9% 8.98±1.52	Δ−0.14 20.0 40.0 Δ-0.20 (0.22)	確認海波: 15.2% 重量:+ 0.42公斤 (NSvsGLI集團)
Vilar等人	T2D (n = 250), 單藥治療 或 結合 治療	回顧 研究	GLI (60 ~ 90 毫克/天)+了 (850 ~ 1000毫克 報價)(n = 65)	糖化血紅蛋白,% 糖化血紅蛋白< 7%,% 台塑,mg / dL 分,mg / dL	9.3±0.6 EC糖化血紅蛋白> 7% 195.1±10.7 205.2±19.4	Δ-1.7±0.2 41.5 -58.2±5.3% −50.6±4.2%	有症狀的 海波:7.7% 重量:+ 2.2公斤
			ROSI (4mg BID) + MET(850至 1000年(n = 30)	糖化血紅蛋白,% 糖化血紅蛋白< 7%,% 台塑,mg / dL 分,mg / dL	9.2±0.8 EC糖化血紅蛋白> 7% 192.9±7.7 204.1±20.5	Δ-1.2±0.4 * * 28‡ -46.2±4.7% * * -42.1±5.3% * *	有症狀的 海波:3.3% 重量:+ 2.1公斤
			GLI (60 ~ 90 mg/d + ROSI (4 毫克報價)(n = 30)	糖化血紅蛋白,% 糖化血紅蛋白< 7%,% 台塑,mg / dL 分,mg / dL	9.2±0.5 EC糖化血紅蛋白> 7% 193.8±8.8 206.5±19.6	Δ -1.6±0.3 40 −55.4±7.8% −48.2±6.6%	有症狀的 海波:10.0% 重量:+ 5.5公斤* *
Betteridge和Verges [30]	T2D (n = 630) 不受控製的 與滿足單一療法	2年, 隨機、雙盲、 double-dummy試驗	GLI (80 ~ 320 mg/d) + MET (n=313)	糖化血紅蛋白,%	N / R	Δ-0.77	N / R
			PIO (15 ~ 45 mg/d) + MET (n=317)	糖化血紅蛋白,%	N / R	Δ-0.89	N / R
Hamann等	T2D (n = 596) 不受控製的 與滿足 單藥治療	52周, 隨機, 雙盲, 與這些相應平行的組織 研究	GLI (80 ~ 320 mg / d)或油嘴滑舌 (5至15毫克/天) +了(2000 mg / d) (n = 302)	糖化血紅蛋白,% 台塑,更易與L	8.0±1.0 10.2±2.9	Δ -0.86±0.06 Δ−2.25±0.16	AEs: 58% ≥1次次優事件: * * 30% 確認海波: 7.0% 重量:+ 1.6公斤
			ROSI (4 ~ 8 毫克/天)+了 2000毫克/天 (n = 294)	糖化血紅蛋白,% 台塑,更易與L	8.0±0.9 10.5±2.8	Δ -0.78±0.06 Δ−2.29±0.16	AEs: 56% ≥1次次優事件: 6％ 確認海波: < 1.0% 重量:2.7公斤#
馬修斯等	T2D (n = 630) 不受控製的 與滿足 單藥治療	52周, 隨機, 雙盲, 與這些相應平行的組織, double-dummy 研究	GLI (80 ~ 320 毫克/天)+了 (500 - 3000 mg / d) (n = 313)	糖化血紅蛋白,% 台塑,更易與L	8.53±0.89 11.3±2.6	Δ-1.01 Δ-1.6	AEs: 58.1% 海波事件: 11.2% 重量:+ 1.4公斤
			PIO (15 ~ 45 mg OD) + MET (500 - 3000 mg / d) (n = 317)	糖化血紅蛋白,% 台塑,更易與L	8.71±1.00 11.8±3.1	Δ-0.99 Δ-2.1	AEs: 55.5% 海波事件: 1.3% 重量:+ 1.5公斤
Onuchin等人	55歲>女性T2D未受控製(n=182)	1年，開放標簽前瞻性研究	組1:滿足 (2500年至5000年 毫克/天)	糖化血紅蛋白,%	10.4±1.6	7.1±0.6	安全:N / R
			組2:滿足 (1500年至2500年 + GLI (30 ~ 90) mg/d	糖化血紅蛋白,%	10.6±1.8	6.7±0.5	N / R
Galeone等	不受控製的 T2D與 最大 劑量的GLI (240毫克/天, n = 57)	3個月, 潛在的, 不受控製的 研究	GLI(120毫克/天 分為3 每日劑量)+ 遇見(1500 毫克/天/ 3每天 劑量)	HbA1c， % FPG, g/L 分(午餐),g / L 分(晚餐),g / L	9.9±1.1 1.94±0.30 2.29±0.41 2.08±0.19	8.4±1.0¶ 1.48±0.30¶ 1.74±0.27¶ 1.68±0.16	沒有嚴重的刺激 或乳酸酸中毒 體重:不 重要的 改變
李等人	不受控製的 T2D(藥物- 天真的)(n = 116)	24周, 潛在的, nonrandomised, 非盲 研究	組1:GLI (30 到60毫克)或 GLIM(2.5至4.0 mg) +了 (1000毫克/天) (n = 31)	糖化血紅蛋白值%(範圍) HbA1c≤7%，% FPG，中位數 mg / dL(範圍) 分,中位數 mg / dL(範圍)	8.9(8.2至10.3) EC糖化血紅蛋白> 7% 166.5 (139.0 195.0) 226.5 (192.5 312.0)	6.4*(6.0至6.7) 89.3 103.5 * (89.0 112.0) 157.0 * (124.0 219.5)	沒有重大刺激
			組2:PIO (15m /d) + MET (1000 - 1700 mg / d) (n = 30)	糖化血紅蛋白值%(範圍) HbA1c≤7%，% FPG，中位數 PPG，中位數 mg / dL(範圍)	9.0(8.4至11.2) EC糖化血紅蛋白> 7% 174.0 (145.0 223.0) 238.0 (195.5 324.0)	6.6*(6.1至6.9) 81.5 111.0 * (101.5 120.0) 157.0 * (133.5 196.5)	沒有重大刺激
			(3組,n = 38) 悉(100毫克/天) +(1000 -會麵 1700毫克/天)	糖化血紅蛋白值%(範圍) HbA1c≤7%，% FPG，中位數mg/dL(範圍)PPG，中位數 mg / dL(範圍)	9.3(7.8至10.4) EC糖化血紅蛋白> 7% 173.0 (135.0 204.0) 251.0 (196.0 306.0)	6.3*(6.0至6.7) 84.8 105.0 * (100.0 124.0) 148.0 * (115.0 172.0)	沒有重大刺激
Schernthaner等	T2D (n = 845) 通過飲食或MET或 α-GLUi單一療法	27周，隨機，雙盲，平行組	30至 120 mg/d) + MET或α-GLUi(研究前劑量;n = 405)	HbA1c， % HbA1c≤7%，% FPG, mmol/L	8.4±1.1 EC糖化血紅蛋白6.9 - -11.5% 10.2±2.6	Δ−1.1±1.1 * ~ 50Δ-1.4	‡證實海波:3.7% 其他AEs: 40.9% 重量:+ 0.5公斤
			(1到6 mg/d) + MET，或 α-GLUi(研究前劑量;n = 440)	HbA1c， % HbA1c <7%， % 台塑,更易與L	8.2±1.0 EC糖化血紅蛋白6.9 - -11.5% 10.1±2.6	Δ−1.0±1.1* ~ 50Δ-1.3	確認海波:8.9% 其他AEs: 40.1% 重量:+ 0.6公斤
Filozof等	不受控製的T2D與MET (n=1007)	52周,隨機,雙盲, 活躍的, 控製,多中心	GLI (80 ~ 320 MET (1500 mg/d) (n=494)	HbA1c， % (SE) HbA1c≤7%，% FPG, mmol/L	8.5±1.0 EC糖化血紅蛋白7.5 - -11% 10.6±2.8	Δ-0.85 (0.06) 31.9 Δ1.52 (0.14)	AEs: 61.3% Hypos: 11個事件由於AE撤回:4.7% 重量:+ 1.36公斤
			VILDA(50毫克 投標)+了 (1500毫克/天 (n = 513)	糖化血紅蛋白,% HbA1c <7%， % FPG, mmol/L	8.5±1.0 EC糖化血紅蛋白7.5 - -11% 10.8±2.8	Δ -0.81±0.06 29.6 Δ 1.31±0.14	AEs: 61.8% 吸毒成癮者:6事件 由於撤軍 AE: 6.7% 重量:+ 0.08公斤* *

表1:二甲雙胍與格列齊特聯合治療2型糖尿病的關鍵研究綜述^__p < 0.05;‡p < 0.05 vs比較器;^¶p < 0.01;^＃p = 0.002 vs比較器;* p < 0.001 vs基線;**p<0.001。AEs:不良事件;報價:每天兩次;電子商務:入口準則;台塑:空腹血糖;GLI:格列齊特;GLIB:格列本脲;眼睛:Glimepiride; HbA1c: Glycated Haemoglobin; Hypo: Hypoglycaemia; LS: Least Square; MET: Metformin; N/A: Not Applicable; NAT: Nateglinide; N/R: Not Reported; NS: Not Significant; OD: Once Daily; PIO: Pioglitazone; PPG: Post-Prandial Glucose; ROSI: Rosiglitazone; SITA: Sitagliptin; TID: Three-Times Daily; T2D: Type 2 Diabetes; VILDA: Vildagliptin; α-GLUi: α-Glucosidase Inhibitor; Δ: Change All data are means ± SD unless otherwise stated

功效

二甲雙胍單藥不能充分控製2型糖尿病

二甲雙胍加格列齊特聯合對一線單藥控製不足的2型糖尿病患者的血糖控製效果較好(表1)[26-35]。在二甲雙胍單藥治療中加入格列齊特與HbA降低相關_{1 c}在0.27%[28]到1.7%[29]之間(相當於3.3到18.6 mmol/mol)(表1)_{1 c}格列齊特與那格列奈、吡格列酮[27,28]、吡格列酮[30,32]和羅格列酮的療效相當(表1)。在二甲雙胍單藥治療中加入格列齊特(gliclazide)後，據報道FPG減少幅度為12.43(根據Ristic等人，2007年的數據計算)[28]至67.08 mg/dL[26](對應0.69至3.73 mmol/L)(表1)。在報道餐後血糖(PPG)結果的試驗中，降低範圍為40.0(根據Galeone等人的數據計算，[39]至96.03 mg/dL(對應於2.23至5.34 mmol/L)(表1)。在二甲雙胍單藥治療中加入格列齊特後，試驗中37%至47%的參與者獲得HbA_{1 c}≤7% (53mmol /mol)(表1)_{1 c}在開始格列齊特和二甲雙胍聯合治療[28]後的第24周，49.2%的參與者[27]和第52周(6個月後)24.2%的參與者[28]下降≥0.5% (5.5 mmol/mol)。

其他OAD單藥或聯合治療不能充分控製2型糖尿病

在一項二甲雙胍或α-葡萄糖苷酶抑製劑單藥治療控製不足的患者的試驗中，添加格列齊特或格列美脲導致HbA_{1 c}減少約1% (10.0 mmol/mol)， FPG減少1.3% - 1.4%[34]。一項回顧性分析檢查了格列齊特或羅格列酮聯合二甲雙胍治療2型糖尿病患者的情況，這些患者之前接受過OAD單藥治療或[29]聯合治療。在這一人群中，接受格列齊特和二甲雙胍治療的患者的HbA顯著增大_{1 c}與羅格列酮加二甲雙胍相比，FPG和PPG降低(表1)。

2型糖尿病不能通過改變生活方式得到充分控製

一項試驗調查了格列齊特或格列美脲與二甲雙胍聯合治療的啟動情況，並與吡格列酮或西格列汀與二甲雙胍聯合治療之前drug-naïve的2型糖尿病[38]患者進行了比較。格列齊特或格列美脲加二甲雙胍顯著降低HbA_{1 c}從基線的8.9% (74 mmol/mol)到24周[38]隨訪，FPG從9.25 mmol/L到5.75 mmol/L, PPG從12.56 mmol/L到8.72 mmol/L。格列齊特或格列美脲與二甲雙胍聯合使用的這些減少與吡格列酮或西格列汀與二甲雙胍聯合使用的減少是相當的(表1)。

一項薈萃分析比較了使用格列齊特的9項臨床研究與其他口服胰島素性藥物(磺酰脲類、二肽基肽酶-4抑製劑和格列奈德)的療效結果，得出結論:HbA_{1 c}格列齊特的減量大於其他口服胰島素藥物(WMD: -0.11%;95% CI: -0.19 ~ -0.03%;p=0.008)，與其他磺脲類藥物相似(WMD: -0.12%;95% CI: -0.25 ~ 0.01%;p = 0.07)[40]。這些發現得到了對19項研究的第二項薈萃分析的支持，該分析的結論是，在HbA方麵，格列齊特與除二甲雙胍以外的其他口服治療方法相似_{1 c}減少(處理差異:-0.13%;95% CI: -0.25 ~ -0.02)[41]。

安全/耐受性

二甲雙胍和格列齊特已獲許可多年，並已證明在單藥治療和自由聯合治療中具有良好的耐受性和安全性。在最近的安全性定期更新報告中，沒有發現與二甲雙胍已建立的總體安全性不同的主要安全性發現，在輕中度腎功能不全中應用二甲雙胍也沒有出現具體的安全性問題。

格列齊特對大多數患者的耐受性良好，最常報道的不良事件是胃腸道、皮膚和中樞神經係統的輕微影響。在本文綜述的研究中，二甲雙胍和格列齊特聯合治療最常見的治療相關不良事件類型是頭痛、頭暈、高血壓和腹瀉[26,28,35]。據報道，格列齊特和二甲雙胍的不良事件的嚴重程度大多為輕至中度，且因不良事件而停藥的發生率為4.7%(一項研究報告為4.7%)(表1)[26,35]。

低血糖

格列齊特不會引起臨床相關低血糖[42,43]。一項對9項臨床試驗的薈萃分析發現，與其他磺脲類藥物相比，格列齊特發生低血糖的風險顯著降低(RR: 0.47;95% CI: 0.27 ~ 0.79;p=0.004)，與其他胰島素性藥物相似(RR: 0.85;95% CI: 0.66 ~ 1.09;p = 0.20)[40]。在另一項包含19項試驗的薈萃分析中，嚴重低血糖發生率與格列齊特治療組(1/2387[0.04%])和其他OADs治療組(1/2430[0.04%])[41]相似。有7/19項研究報道有症狀性低血糖，格列齊特組25/1152(2.2%)，比較組22/1162 (1.8%)(RR: 1.09;95% CI: 0.20 ~ 5.78)[41]。

初戀:在一項包含19項試驗的薈萃分析中，格列齊特治療在體重影響方麵與其他磺脲類藥物和大格列菊酯相當;然而，薈萃分析顯示格列齊特與二甲雙胍相比與體重增加有關(1.37 kg;95% CI: 0.15 ~ 2.60)。meta分析中沒有一項研究旨在評估心血管預後[41]。與二甲雙胍治療相關的減肥是公認的。meta分析報告的體重結果與本文綜述的二甲雙胍+格列齊特聯合治療與二甲雙胍+吡格列酮[27,28]羅格列酮、[29]或格列美脲[34]聯合治療的研究結果相比較。然而，在一項二甲雙胍加格列齊特或維達列汀的研究中，維達列齊特的體重穩定(+0.08 kg)，格列齊特的體重略有增加(+1.36 kg;p < 0.001)[35]。

其他端點安全:在一項為期16周的2型糖尿病患者(N=47)隨機接受二甲雙胍單藥治療或二甲雙胍加格列齊特治療的研究中，與二甲雙胍單藥治療[45]相比，早期使用聯合治療可增加循環內皮祖細胞(EPCs)的數量和功能。這些循環EPCs被認為可以減緩糖尿病血管並發症的發展和進展;然而，在2型糖尿病患者中，EPCs數量減少，其功能(增殖、粘附和遷移)受損。因此，本研究提供了早期使用二甲雙胍和格列齊特聯合治療可能對血管健康有益的初步適應症，盡管這是一個小隊列研究。一項研究也報道了二甲雙胍和格列齊特對心血管的潛在益處，研究對象為55歲的2型糖尿病患者，隨機分為二甲雙胍(n=46)、二甲雙胍+格列齊特MR (n=47)、二甲雙胍+胰島素(n=44)或胰島素(n=45)[37]組。12個月後，服用二甲雙胍或與格列齊特聯合服用的患者發生心血管並發症的風險(缺血性心髒病[IHD]的風險，IHD死亡的風險，急性腦血管事件[ACVE]的風險和ACVE死亡的風險)降低，動脈高血壓降低，舒張功能障礙降低，[37]胰島素單藥治療的參與者。雖然這些小型研究表明二甲雙胍和格列齊特聯合治療可能對心血管有好處，但這些好處還需要更大規模的臨床試驗來證實。

我們比較了格列齊特和格列美脲對二甲雙胍治療的2型糖尿病[33]患者的代謝和血管影響。4周時，通過測定血清果糖胺水平，格列齊特(315 mmol/L)和格列美脲(329 mmol/L)的血糖反應相似。大血管功能，通過動脈僵硬度和血管升壓反應性測量，與兩種治療[33]相似。微血管擴張藥物的反應也與格列齊特(68±36灌注單位)和格列美脲(63±34灌注單位)[33]相似。該研究的結論是，沒有證據表明格列齊特(一種sur1特異性磺酰脲類藥物)和格列美脲(一種同樣作用於SUR2的非特異性磺酰脲類藥物)對大血管或微血管終點[33]有不同的影響。

一項隨機、開放標簽試驗比較了格列齊特和二甲雙胍在36例成年2型糖尿病[46]患者的血糖控製和對脂質過氧化指標的影響。兩種藥物均能顯著降低糖化血紅蛋白(p<0.05)、果糖胺(p<0.05)和口服糖耐量試驗中葡萄糖漂移曲線(p< 0.01)。標準脂質譜沒有變化;但兩種藥物均能增加血清維生素E(格列齊特:p<0.01;二甲雙胍:p<0.05)，降低低密度脂蛋白和高密度脂蛋白顆粒中脂質過氧化標誌物水平(p<0.05)。作者的結論是格列齊特和二甲雙胍有助於改善抗氧化/脂質過氧化狀態[46]。

固定劑量的聯合用藥可以提高患者對抗糖尿病治療的依從性

多重用藥給患者帶來了額外的負擔，可能會降低治療依從性，從而對臨床結果產生不利影響。一項針對154名2型糖尿病患者的研究發現，每個人平均每天服用8.4種不同的藥物，在一個案例中，每天服用16種不同的藥物，以治療他們的糖尿病和其他並發症/健康問題[47]。這項研究要求受試者平均每天服用8.6片藥片和2.6次注射。這些處方大部分(97%)符合指南建議，說明處方的藥物是適當的、必要的[47]。然而，每天服用如此多不同的藥物的負擔是相當大的，特別是對更脆弱的患者群體，如老年人。

多重用藥是不方便的，而且可能引起混亂，患者混淆了[48]劑量的時間。在一項對240例2型糖尿病患者的單中心研究中，采用問卷調查的方式評估患者的依從性;每日服用五種藥物的患者中有83%是堅持治療的，而每日必須服用八種不同藥物的[49]患者中隻有27%是堅持治療的。本研究還發現退休患者的不依從率(70%)高於其他患者(41%)，[49]表明老年患者可能比年輕患者在應對多種藥物治療方麵有更多的困難。

考慮到2型糖尿病患者的多重用藥問題，兩種oad單片固定劑量聯合治療可以降低治療的複雜性，與單獨的雙重聯合治療相比，可以顯著提高依從性[50,51]。例如，一項薈萃分析檢查了固定劑量聯合藥物和免費藥物方案在結核病(2項研究)、高血壓(4項研究)、艾滋病毒(1項研究)和糖尿病(2項研究)等疾病中的作用，發現使用固定劑量聯合藥物的不依從率降低了26%vs免費藥物(RR: 0.74;95% CI: 0.69 ~ 0.80;p < 0.0001)[50]。在一項對接受包括二甲雙胍的抗糖尿病單藥、自由聯合治療或固定劑量聯合治療的患者的研究中(N=6502)，依從率顯著降低(54%;95% CI: 0.52 - 0.55)與接受固定劑量聯合治療的患者相比(77%;95% CI: 0.72 ~ 0.82)。同樣，從免費聯合治療轉向固定劑量聯合治療的患者依從性也顯著改善(71% vs 87%;p < 0.001)[52]。綜上所述，這些數據表明，二甲雙胍和格列齊特等固定劑量聯合用藥有助於緩解2型糖尿病患者多藥治療的關鍵問題，並提高治療依從性。

總結

綜上所述，研究表明二甲雙胍和格列齊特聯合單片治療2型糖尿病是一種安全有效的治療策略。對於一些2型糖尿病患者來說，控製症狀和維持血糖控製需要一些治療幹預。由於多重用藥負擔帶來的問題，減少患者需要服用的藥片數量，將有助於改善血糖控製，同時提高患者對治療方案的依從性。考慮到這一點，二甲雙胍和格列齊特的固定劑量組合對改善這類患者的臨床結果具有吸引力的前景。

承認與利益衝突

UG-H和JS是德國達姆施塔特Merck KGaA公司的員工。BG不存在利益衝突。寫作協助由Fishawack Communications GmbH的Andrew Smith博士和Jennifer Mayes提供，並由德國達姆施塔特默克公司(Merck KGaA)資助。

參考文獻

1. 世界衛生組織(2015)糖尿病情況介紹第312號[Ref。］
2. morish NJ, Wang SL, Stevens LK, Fuller JH, Keen H(2001)《世衛組織糖尿病血管疾病多國研究》中的死亡率和死亡原因。糖尿病44增刊2:S14-S21。［Ref。］
3. 世界衛生組織(2010年)《2010年非傳染性疾病全球狀況報告》。［Ref。］
4. 世界衛生組織(2012年)2010年全球視力障礙數據。［Ref。］
5. Harding JL, Shaw JE, pepeters A, Cartensen B, Magliano DJ(2015) 1型和2型糖尿病患者的癌症風險:理清真正的關聯，檢測偏差和反向因果關係。糖尿病護理38:264-270。［Ref。］
6. 國際糖尿病聯合會(2013)IDF糖尿病圖集，第6版。［Ref。］
7. Roglic G, Unwin N(2010)糖尿病所致死亡率:2010年估計數。糖尿病Res臨床實踐87:15-19。［Ref。］
8. 張鵬，張欣，Brown J, Vistisen D, Sicree R，等。(2010)2010 - 2030年全球糖尿病醫療保健支出。糖尿病Res臨床實踐87:293-301。［Ref。］
9. Turner RC, Cull CA, fri V, Holman RR(1999) 2型糖尿病患者通過飲食、磺酰脲、二甲雙胍或胰島素控製血糖:需要逐步進行多種治療(UKPDS 49)。《美國醫學會雜誌》281:2005 - 2012。［Ref。］
10. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E，等人(2015)2型糖尿病高血糖的管理，2015:以患者為中心的方法:更新美國糖尿病協會和歐洲糖尿病研究協會的立場聲明。糖尿病護理38:140-149。［Ref。］
11. 國家健康和保健卓越研究所(2009)NICE指南CG87 - 2型糖尿病:2型糖尿病的管理。［Ref。］
12. 國際糖尿病聯合會(2012)2型糖尿病全球指南。［Ref。］
13. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannin E等(2012)2型糖尿病高血糖的治療:以患者為中心的方法:美國糖尿病協會(ADA)和歐洲糖尿病研究協會(EASD)的立場聲明。糖尿病護理35:1364-1379。［Ref。］
14. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, Blonde L, Bloomgarden ZT，等人(2015)美國臨床內分泌學家協會和美國內分泌學會關於綜合2型糖尿病管理算法的共識聲明- 2015執行摘要。背書慣例21:1403-1414。［Ref。］
15. 巴西糖尿病協會(2011):algiitmo Para o Tratamento do Diabetes Tipo 2: Atualizacao3聖保羅2011年01月07日2011。［Ref。］
16. McCulloch DK (2015) UpToDate®:2型糖尿病患者持續高血糖的管理。［Ref。］
17. Phung OJ, Sobieraj DM, Engel SS, Rajpathak SN(2014) 2型糖尿病早期聯合治療:係統回顧和薈萃分析。糖尿病Obes Metab 16: 410-417。［Ref。］
18. Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo M, Roque M，等(2005)二甲雙胍單藥治療2型糖尿病。科克倫數據庫係統Rev 20: CD002966。［Ref。］
19. Hirst JA, Farmer AJ, Ali R, Roberts NW, Stevens RJ(2012)定量研究二甲雙胍治療和劑量對血糖控製的影響。糖尿病護理35:446-454。［Ref。］
20. UKPDS(1998)應用二甲雙胍強化血糖控製對超重2型糖尿病患者並發症的影響(UKPDS 34)。柳葉刀352:854- 865。［Ref。］
21. Inzucchi SE, Lipska KJ, Mayo H, Bailey CJ, McGuire DK(2014)二甲雙胍在2型糖尿病合並腎病患者中的應用:係統綜述。《美國醫學會雜誌》312:2668 - 2675。［Ref。］
22. 默克雪蘭諾有限公司(2015)Glucophage 500 mg和850 mg(鹽酸二甲雙胍)薄膜包衣片。產品特性總結。［Ref。］
23. Palmer KJ, Brogden RN(1993)格列齊特。非胰島素依賴型糖尿病的藥理特性及治療效果的研究進展。藥物46:92 - 125。［Ref。］
24. McGavin JK, Perry CM，果阿KL(2002)格列齊特改型釋放。藥物62:1357- 1364。［Ref。］
25. Satoh J, Takahashi K, Takizawa Y, Ishihara H, Hirai M，等(2005)繼發性磺酰脲失效:格列齊特和格列本脲治療糖尿病患者胰島素治療前的比較。糖尿病Res臨床實踐70:291-297。［Ref。］
26. Pareek A, Chandurkar N, Zawar S, Agrawal N(2010)格列齊特和二甲雙胍聯合治療的療效和耐受性評估:一項針對2型糖尿病患者的多中心研究，該患者單藥使用磺酰脲類或二甲雙胍治療未受控製。上午J月17日:559-565。［Ref。］
27. Ristic S, Collober-Maugeais C, Pecher E, Cressier F(2006)納格列奈和格列齊特聯合二甲雙胍治療二甲雙胍最大劑量控製不足的2型糖尿病患者的比較。糖尿病醫學23:757-762。［Ref。］
28. Ristic S, Collober-Maugeais C, Cressier F, Tang P, Pecher E(2007)那格列奈或格列齊特聯合二甲雙胍治療二甲雙胍最大劑量控製不足的2型糖尿病患者:1年試驗結果。糖尿病Obes Metab 9: 506-511。［Ref。］
29. Vilar L, canada V, Arruda MJ, Arahata C, Agra R，等(2010)二甲雙胍、格列齊特MR和羅格列酮單藥及聯合治療2型糖尿病的比較。Arq bra內分泌代謝54:311-318。［Ref。］
30. Betteridge DJ, Verges B(2005)吡格列酮與格列齊特加二甲雙胍，吡格列酮與二甲雙胍加磺脲類藥物治療2型糖尿病對血脂和脂蛋白的長期影響。Diabetologia 48: 2477 - 2481。［Ref。］
31. Hamann A, Garcia-Puig J, Paul G, Donaldson J, Stewart M(2008)固定劑量羅格列酮/二甲雙胍聯合磺脲類加二甲雙胍治療體重超重的2型糖尿病患者單用二甲雙胍控製不足的比較。內分泌糖尿病116:6-13。［Ref。］
32. Matthews DR, Charbonnel BH, Hanefeld M, Brunetti P, Schernthaner G(2005) 2型糖尿病患者在二甲雙胍基礎上加用吡格列酮長期治療與加用格列齊特二甲雙胍比較:一項隨機對照研究。糖尿病雜誌，21:167-174。［Ref。］
33. Dhindsa P, Davis KR, Donnelly R(2003)比較格列美吡嗪和格列齊特對二甲雙胍治療的2型糖尿病患者微血管和大血管的影響:一項雙盲交叉研究。中國臨床藥物雜誌55:616-619。［Ref。］
34. Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, Drzewoski J, Kempler P，等(2004)GUIDE study:每日一次格列齊特MR與格列美脲在2型糖尿病患者中的雙盲比較。歐元J臨床投資34:535-542。［Ref。］
35. Filozof C, Gautier JF(2010)維格列汀和格列齊特聯合二甲雙胍治療單用二甲雙胍控製不足的2型糖尿病患者的療效和安全性比較:一項為期52周的隨機研究。糖尿病醫學27:318-326。［Ref。］
36. Charbonnel B, Schernthaner G, Brunetti P, Matthews DR, Urquhart R，等人(2005)在2型糖尿病患者中，與加用格列齊特或二甲雙胍相比，加用吡格列酮治療失敗的單藥的長期療效和耐受性。糖尿病48:1093- 1104。［Ref。］
37. Onuchin SG, Elsukova OS, Solov 'ev OV, Onuchina EL(2010)[失代償性2型糖尿病患者的降糖治療能力]。Ter Arkh 82: 34-41。［Ref。］
38. Lee YK, Song SO, Kim KJ, Cho Y, Choi Y，等。(2013)以二甲雙胍為基礎的磺脲類、吡格列酮或dpp4抑製劑的雙聯合治療韓國藥物初治2型糖尿病患者的血糖有效性。糖尿病Metab J 37: 465-474。［Ref。］
39. Galeone F, Fiore G, Arcangeli A, Mannucci E(1998)[格列齊特聯合二甲雙胍治療2型糖尿病。初步數據)。Minerva內分泌23:71-75。［Ref。］
40. Chan SP, Colagiuri S(2015)格列齊特相對於其他胰島素類藥物的有效性和降糖安全性的係統綜述和薈萃分析。糖尿病Res臨床實踐110:75-81。［Ref。］
41. Landman GW, de Bock GH, van Hateren KJ, van Dijk PR, Groenier KH，等人(2014)格列齊特治療2型糖尿病的安全性和有效性:隨機試驗的係統綜述和薈萃分析。PLoS One 9: e82880。［Ref。］
42. Krentz AJ, Bailey CJ(2005)口服抗糖尿病藥物。目前在2型糖尿病中的作用。藥物65:385 - 411。［Ref。］
43. Bolen S, Feldman L, Vassy J, Wilson L, Yeh HC，等(2007)係統評價:口服藥物治療2型糖尿病的有效性和安全性比較。安實習醫生147:386- 399。［Ref。］
44. 糖尿病預防計劃研究組，Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, Christophi CA等(2009)糖尿病預防計劃結果研究中糖尿病發病率和體重減輕的10年隨訪。《柳葉刀》374:1677 - 1686。［Ref。］
45. 陳麗麗，廖亞芳，曾濤，餘芳，李海紅，等(2010)與單用二甲雙胍相比，二甲雙胍聯合格列齊特對2型糖尿病患者循環內皮祖細胞的影響。內分泌38:266 - 275。［Ref。］
46. Tessier D, Maheux P, Khalil A, Fulop T(1999)格列齊特與二甲雙胍對2型糖尿病臨床特征和脂質過氧化指標的影響。新陳代謝48:897 - 903。［Ref。］
47. Bauer S, Nauck MA(2014) 1型和2型糖尿病患者的多重用藥是合理的，目前的指南——對需要住院治療的糖尿病相關問題患者的藥物處方進行全麵評估。糖尿病醫學31:1078-1085。［Ref。］
48. Al Hamid A, ghaleeb M, Aljadhey H, Aslanpour Z(2014)從成年心血管疾病和糖尿病患者的角度，對導致醫學相關問題的成因質的研究進行係統綜述。BMJ開4:e005992。［Ref。］
49. Mathew EM, Rajiah K(2013)評估2型糖尿病患者在多專科醫院的聚類藥房的服藥依從性和對他們進行的患者谘詢的效果。J基礎臨床5:15 -18。［Ref。］
50. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH(2007)固定劑量組合提高用藥依從性:一項薈萃分析。醫學120:713-719。［Ref。］
51. Schernthaner G(2010) 2型糖尿病高血糖治療中的固定劑量聯合療法:改善依從性和患者護理的機會。糖尿病醫學27:739-743。［Ref。］
52. Melikian C, White TJ, Vanderplas A, Dezii CM, Chang E(2002)在管理護理機構中堅持口服抗糖尿病治療:單藥治療、聯合治療和固定劑量聯合治療的比較。clinther 3月24日:460-467。［Ref。］

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引用:gotwald - hostalek U, Schlachter J, Geloneze B(2016)二甲雙胍聯合格列齊特治療2型糖尿病的臨床研究。雜誌2(3):doi http://dx.doi。org/10.16966/2380 - 5544.119

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收到日期:2016年3月3日

接受日期:2016年3月21日

發表日期:2016年3月29日