摘要

背景:已發表的SGLT2抑製劑臨床試驗通常招募糖化血紅蛋白中度升高的參與者。我們的目的是評估dapagliflozin在常規臨床環境中對血糖失控患者的療效，患者正在接受一係列其他療法。

方法:為期6個月的前瞻性觀察評估。Dapagliflozin被添加到包括胰島素和胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)激動劑在內的伴隨藥物中。對基線HbA1c≥9.5% (80 mmol/mol)和HbA1c<9.5% (80 mmol/mol)的患者進行臨床結局檢查。

結果:166例患者(65例HbA1c<9.5%;101 HbA1c≥9.5%)。所有患者的糖化血紅蛋白、體重、血壓和胰島素劑量均顯著降低。HbA1c≥9.5%組HbA1c降低幅度(10.8% ~ 9.3% [94.8 ~ 78.3 mmol/mol])高於HbA1c<9.5%組(8.6 ~ 8.1% [70.6 ~ 65.1 mmol/mol])， P<0.001。HbA1c<9.5%的患者平均體重下降幅度更大(104.0 ~ 100.3 kg v 104.3 ~ 102.5 kg, P<0.001)，這與胰島素劑量下降幅度更大(102 ~ 83 U/day v 91 ~ 84 U/day, P<0.001)相關。發生了所有伴隨用藥的減少。

結論:在我們的常規實踐中，在血糖控製較差的患者中，dapagliflozin與HbA1c降低更大相關。

關鍵字

Dapagliflozin;糖化血紅蛋白;血糖控製不良

簡介

鈉-葡萄糖共轉運體2 (SGLT2)抑製劑是一類新的口服抗糖尿病藥物，可抑製腎葡萄糖重吸收。對一個健康的人來說，每天大約有180克葡萄糖被腎髒過濾和再吸收。大約90%的葡萄糖重吸收是由位於腎髒近端小管的SGLT2介導的，其餘10%是由鈉-葡萄糖共轉運體1 (SGLT1)[1]介導的。在控製不良的糖尿病患者中，SGLT2上調，導致腎髒葡萄糖重吸收增加，從而導致慢性高血糖[2,3]。SGLT2抑製劑導致尿葡萄糖排泄增加，從而降低血糖濃度和淨熱量損失[4]。這種作用依賴於腎小球濾過率和血糖濃度，但與胰島素[4]無關。Dapagliflozin是首個選擇性SGLT2抑製劑，於2012年11月獲得歐洲藥品管理局的批準。在英國，國家健康和臨床優化研究所(NICE)推薦dapagliflozin作為單獨治療或與其他抗糖尿病藥物(包括胰島素)聯合治療2型糖尿病[5]。注冊前隨機對照試驗已證實，當達格列洛津與其他口服降糖藥[7-10]或胰島素[11]聯合使用時，可改善血糖控製並降低體重和血壓。臨床試驗方案通常招募糖化血紅蛋白中度升高的參與者，即平均基線糖化血紅蛋白在7.7%-8.57%的範圍內[6,8-11]。 These trial participants do not reflect the full range of glycaemic control seen in the diabetes population. There is little published experience relating to the effectiveness of dapagliflozin in poorly controlled patients. A preliminary analysis using subgroup data from five phase 3 trials (n=139) suggests that dapagliflozin is associated with greater glucose reduction in participants with baseline HbA1c ≥ 9% [12]. The greatest effect was seen in treatment naïve patients with a short duration of diabetes. Our aim was to investigate the efficacy of dapagliflozin in patients with the worst glycaemic control in a routine clinical setting.

方法

主題

我們對兩家二級保健醫院的糖尿病門診進行了前瞻性觀察性審計。Dapagliflozin被添加到伴隨的糖尿病藥物中，包括胰島素和胰高血糖素樣肽-1 (GLP- 1)受體激動劑，作為醫生指導的常規護理的一部分。從2013年10月到2014年12月，連續服用dapagliflozin的2型糖尿病患者參加了隨訪評估。收集患者的人口統計數據、糖尿病病程、伴隨的抗糖尿病藥物、體重、體重指數(BMI)、血壓和糖化血紅蛋白(HbA1c)在dapagliflozin治療前後的數據。我們用HbA1c≥80 mmol/mol(9.5%)來定義血糖控製極差的患者，比較達格列洛嗪對控製極差患者的療效。在這個水平之上，醫生通常會考慮胰島素治療，而不是額外的口服降糖藥。美國糖尿病協會(ADA)和英國國家健康與護理卓越研究所(NICE)建議，如果HbA1c為bb0 9%，應考慮胰島素治療[13,14]。

統計分析

使用SPSS(22版本，SPSS Inc.， Chicago)進行統計分析。連續變量的結果用均值和標準差表示。兩組基線參數比較，連續變量采用t檢驗，分類變量采用卡方檢驗。采用重複測量方差分析比較達格列酮對基線HbA1c≥9.5% (80 mmol/mol)患者與基線HbA1c<9.5% (80 mmol/mol)患者的療效。如果相互作用顯著，則分別測試每組隨時間的變化。p值≤0.05為差異有統計學意義。

道德的考慮

本研究旨在為改善患者管理而對常規臨床實踐進行臨床審計。因此，本研究不需要倫理委員會的審查。

結果

結果

我們確定了187例開始使用dapagliflozin並參加≥1次臨床隨訪的患者。21例患者停用達格列洛津。其餘166例患者的數據。停藥原因包括念珠菌感染(3例)，尿路感染(1例)，多尿/多飲(2例)，懷孕(1例)，心肌梗死(1例)，估計腎小球濾過率降低(1例)，彎曲杆菌感染(1例)，肥胖手術(1例)和其餘非特異性原因。

患者樣本

在基線時，166例患者的平均年齡為57.8±9.4歲，糖尿病持續時間為11.1±6.5年。大多數(99%)是白種人。111例(64%)為男性。兩組患者在dapagliflozin啟動時HbA1c≥9.5%或<9.5%的特點見表1。兩組間基線參數無顯著差異，基線eGFR為>60 ml/min/1.73m²(通過MDRD方程)。達格列金治療時間為6.3±2.6個月。

全組療效比較

各組患者體重由104.2±18.2降至101.6±18.3 kg (P<0.001)， BMI由35.5±5.9降至34.5±5.9 kg/ m²(P<0.001)， HbA1c從9.95±1.42(85.5±12.2 mmol/mol)降至8.84±1.49%(73.3±12.4 mmol/mol)， P<0.001，其中21%接受dapagliflozin治療的患者HbA1c≤7.5% (58 mmol/mol)。平均收縮壓(SBP)由138.7±17.7降至134.4±16.9 mmHg (P=0.002)。平均舒張壓(DBP)從78.7±11.5降至75.7±9.8 mmHg (P=0.001)。

達格列酮治療對伴隨用藥的影響

111例患者(67%)接受胰島素治療。每日總胰島素需求量由95.4±55.5下降至83.4±44.8單位(P<0.001)。42例患者(25%)接受GLP-1受體激動劑治療。42例患者中有7例能夠停止GLP-1激動劑治療。服用磺脲類藥物的患者從49例減少到39例;DPP-4抑製劑治療19例至11例;吡格列酮從7到2。135例患者在基線時服用二甲雙胍，134例患者在隨訪時服用二甲雙胍。二甲雙胍的平均劑量沒有變化(表1)。

表1:患者特征按達格列酮起始時的血糖控製程度分組
BMI:身體質量指數;收縮壓:收縮壓;DBP:舒張壓;TDD:日總劑量;GLP1:胰高血糖素樣肽1。
組間無明顯差異(HbA1c除外)

基線HbA1c≥9.5% (80 mmol/mol)患者與基線HbA1c <9.5% (80 mmol/mol)患者的療效比較

基線時兩組特征相似(表1)。與基線相比，HbA1c、體重、血壓和每日胰島素需求量的平均變化見表2。HbA1c≥9.5%組的平均HbA1c從10.83% (95.1 mmol/mol)下降到9.30% (78.3 mmol/mol)，而HbA1c<9.5%組(80 mmol/mol)的平均HbA1c從8.60% (70.6 mmol/mol)下降到8.13% (65.4 mmol/mol)。方差分析顯示相互作用(P<0.001)，表明在血糖控製較差的患者明顯有更大的反應。54例患者HbA1c臨床無顯著降低(<0.5%)。其中HbA1c<9.5%組33例(65:51%)，HbA1c≥9.5%組21例(101:21%)。

關於體重，觀察到相反的關聯。HBA1c≥9.5%組體重從104.3下降到102.5 kg，而HBA1c <9.5%組體重從104.0下降到100.3 kg(交互作用P=0.001)。與預期的一樣，HBA1c≥9.5%組的BMI從36.1下降到35.3，而HBA1c <9.5%組的BMI從34.5下降到33.1(相互作用P=0.028)。兩組患者收縮壓和舒張壓的降低相似(相互作用不顯著)。HBA1c≥9.5%組胰島素每日總劑量從91 U/天下降到84 U/天，而HBA1c<9.5%組胰島素每日總劑量從102 U/天下降到83 U/天(相互作用:P=0.017)。

表2:基線HbA1c<9.5% (80 mmol/mol)和基線HbA1c≥9.5% (80 mmol/mol)患者療效參數的平均變化
BMI:身體質量指數;收縮壓:收縮壓。在兩個血糖對照組之間，達格列酮對糖化血紅蛋白、體重和BMI的改變是不同的(相互作用顯著)，但收縮壓和舒張壓的降低是相同的。

討論

先前的三期臨床試驗表明，dapagliflozin作為單藥治療(-0.89%)可有效降低HbA1c。作為二甲雙胍(-0.78%)的附加物[10];作為三聯治療與二甲雙胍和磺酰脲(-0.69%)相加[9];作為胰島素的附加物(-0.96%)[11]。在我們的常規臨床評估中，我們觀察到整個組的平均降低了1.11% (12 mmol/mol) (P<0.001)。值得注意的是，與已發表的dapagliflozin三期臨床試驗招募的患者相比，我們的患者樣本有更高的基線HbA1c(9.95±1.42%)(85.5±12.2 mmol/mol)。我們觀察到，在基線HbA1c≥9.5%的患者中，達格列酮降低糖化血紅蛋白的效果明顯更好。這與試驗[6,9,12]的亞組分析和臨床實踐[15]的數據一致。dapagliflozin在血糖控製方麵的療效似乎與基線血糖水平和腎功能[4]有關。因此，與其他口服藥物不同，dapagliflozin是治療控製較差患者的一種選擇，可能是開始或增加胰島素治療的另一種選擇。

21例HbA1c≥9.5%的患者，HbA1c降低低於0.5%，無明顯臨床效果。有可能這些患者不遵守治療，特別是由於SGLT2抑製劑並非沒有不良影響。或者，也許這些患者並沒有從增加的糖尿所帶來的葡萄糖負荷減少中獲益，因此他們是真正的胰島素依賴者，這在臨床上通常很難做出判斷。與隨機對照的前瞻性研究相比，這些結果可能與本觀察性研究的設計和相關局限性有關。在外就診的患者患糖尿病的時間相對較長(11年)，這可能與β細胞功能障礙的更大幾率有關。然而，我們的大多數控製不良的2型患者似乎需要降低葡萄糖負荷來達到更好的HbA1c，而這是通過抑製SGLT2實現的。對SGLT2治療的反應可能有助於鑒別真正依賴胰島素的2型糖尿病患者。

SGLT2抑製劑每天產生200-300千卡的尿葡萄糖淨損失，並在臨床試驗中產生2.1-3.2公斤的體重減輕[6,10,11,16]。此外，抑製SGLT2的滲透利尿和利鈉作用與臨床上顯著降低血壓有關。我們觀察到體重、BMI和血壓都有類似的顯著下降。低糖化血紅蛋白組的體重和BMI下降幅度更大，與胰島素劑量下降幅度更大相關。

此前的一項基於臨床的分析也表明，dapagliflozin與減少對糖尿病藥物[15]的需要有關。在我們的研究中，二甲雙胍的每日總劑量沒有顯著變化，但20%接受磺酰脲類藥物治療的患者和17%接受GLP-1激動劑治療的患者能夠停藥。每日胰島素總劑量減少11.7單位/天。因此，在常規臨床實踐中，盡管減少了其他糖尿病藥物，但HbA1c顯著降低。減少每日胰島素劑量可能會使肥胖患者更容易減肥。體重和血壓的降低可能轉化為改善長期療效。這些藥物的變化和減少受到了患者的好評，並帶來了額外的成本效益。我們觀察到報告的生殖道和尿路感染的低流行率，導致停止治療。三期臨床試驗報告了從<1%到8-9%[17]的可變比率。似乎控製不良的患者在SGLT2治療前有明顯的糖尿，因此該治療在該組中幾乎沒有區別。

綜上所述，在臨床常規應用中，達格列洛津在HbA1c≥9.5%的患者中使用療效更佳。這在迄今為止發表的三期臨床試驗中沒有得到很好的證明。我們還觀察到包括胰島素和GLP-1激動劑在內的伴隨藥物使用顯著減少，且治療停藥率較低。

確認

TM和JNH撰寫了手稿和研究資料AM和CM研究資料。JWS、DEP和and對手稿進行了審閱和編輯。JNH為資料和稿件的保證人。JWS還為數據準備工作做出了貢獻。這項研究沒有相關的資金。

披露的信息

作者聲明沒有利益衝突，也沒有與此手稿相關的披露。這項研究是獨立於生產和銷售dapagliflozin的公司構思和進行的。

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文章類型:評論文章

引用:Min T, Mallipedhi A, MacIver C, Price DE, Dixon AN，等。(2016)Dapagliflozin在常規臨床血糖控製不良患者中的臨床評價。J Dia Res Ther 2(2): doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-5544.118

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出版的曆史:

收到日期:2016年1月13日

接受日期:2016年3月15日

發表日期:2016年3月21日