摘要

甲狀腺疾病和糖尿病是已知的病理生理相關。這些關聯對胰島素敏感性和適當的管理要求具有臨床相關意義。共同信號通路的相互連接形成了這種關聯的基礎。未被發現的甲狀腺功能障礙可能損害糖尿病患者的代謝控製。甲狀腺激素與控製食欲、能量消耗和胰島素敏感性調節的基礎機製之間的相互作用也是值得探索的重要領域。這種關聯調節的病理生理機製正日益被揭示。對糖尿病和甲狀腺疾病之間的這種多方麵關係的更清楚的理解，有可能有助於優化糖尿病患者的治療。然而，對於常規糖尿病的最佳甲狀腺篩查策略，目前尚無共識。

關鍵字

甲狀腺機能障礙;糖尿病;協會;病理生理學;甲狀腺篩查

簡介

甲狀腺疾病和糖尿病(DM)都是臨床上常見的疾病。它們可以相互影響，早期的研究已經報道了這兩種情況之間的聯係[1]。糖尿病與甲狀腺功能障礙之間存在著深層次的潛在聯係。越來越多的證據表明，一係列複雜的相互關聯的生化、遺傳和激素故障反映了這種病理生理聯係[2,3]。

在不同環境下進行的研究發現，甲狀腺功能障礙在糖尿病患者中比正常人群中更常見[4-11](表1)。糖尿病人群中甲狀腺功能障礙的患病率為13.4%，其中1型糖尿病患者女性患病率最高(31.4%)，2型糖尿病患者男性患病率最低(6.9%)[6]。最近的一項薈萃分析對10,920名DM患者的所有可用數據進行了分析，報告了甲狀腺疾病的平均頻率為11%，T1DM和T2 DM[12]之間沒有差異。甲狀腺疾病在T1DM患者中比T2DM患者更常見。自身免疫被認為是甲狀腺功能障礙相關糖尿病的主要原因[9,13]。甲狀腺疾病與糖尿病之間的複雜關係具有臨床意義。糖尿病患者甲狀腺功能障礙的治療將有利於血糖控製，降低心血管風險，並改善總體健康，然而，在常規糖尿病護理中，仍缺乏關於最佳甲狀腺篩查策略的共識。

糖尿病和甲狀腺疾病的相互作用:臨床方麵

甲狀腺激素和葡萄糖穩態

已知甲狀腺功能亢進會促進高血糖[14]。格雷夫斯病有近50%的患者存在不同程度的葡萄糖不耐受，2-3%的患者出現明顯的糖尿病，正常的患者出現甲狀腺功能亢進。眾所周知，伴有甲狀腺功能亢進的糖尿病患者血糖控製惡化，甲狀腺功能亢進已被證明可誘發糖尿病酮症酸中毒[15]。另一方麵，複發的低血糖發作為T1DM患者甲狀腺功能減退的發展提供了線索，而替換甲狀腺激素已被證明可以減少血糖水平的波動[16]。眾所周知，臨床和亞臨床甲狀腺功能減退症(SCH)都會產生胰島素抵抗(IR)狀態。胰島素刺激的外周組織葡萄糖利用受損被認為是IR無關的潛在機製在活的有機體內而且在體外研究[19]。

此外，T2DM合並SCH患者發生腎病的風險增加，這可能與甲狀腺功能減退時心排血量降低和周圍血管阻力增加有關，並由此導致腎流量和腎小球濾過率降低[20,21]。2005年，Den Hollander等人證實，治療甲狀腺功能減退可以改善[22]糖尿病患者的腎功能。關於視網膜病變，Yang等人最近的一項研究報道，與甲狀腺功能正常的[23]型糖尿病患者相比，伴有SCH的糖尿病患者視網膜病變更為嚴重。合並SCH的糖尿病患者腎病和視網膜病變的風險較高，這為T2DM患者篩查甲狀腺功能障礙並在發現時進行治療提供了理由。

糖尿病是心血管疾病(CVD)的主要危險因素。甲狀腺功能減退可能通過其與動脈粥樣硬化性心髒病的獨立聯係而增加這種風險。在甲狀腺功能減退患者中，CVD風險可能通過與CVD指標的多重相互作用而增強，如血脂異常和高血壓，這些特征與IR[24]的典型表型重疊。發生在甲狀腺功能減退症中的血壓變化、脂質代謝改變、心髒收縮力降低和血管阻力增加，都是由於甲狀腺激素對心髒、肝髒和周圍血管等多個器官作用減弱，可以通過甲狀腺激素(TH)替代[25]逆轉。

表1:糖尿病患者甲狀腺功能障礙的患病率[4-11]

^＄這些是血糖控製不佳的患者;隨著高血糖的糾正，甲狀腺功能障礙大多得到改善。
*值。T1DM, 1型糖尿病;2型糖尿病,2型糖尿病

對甲狀腺功能減退患者的研究顯示，不僅糖尿病患者的HbA1c升高，非糖尿病患者的[26]也會升高。甲狀腺功能減退患者紅細胞周轉率低導致的紅細胞壽命改變可能是HbA1c水平虛假升高的部分原因。因此，當美國糖尿病協會(ADA)批準HbA1c作為糖尿病的診斷標準時，HbA1c作為糖尿病標誌物的作用受到了質疑。

糖尿病對甲狀腺疾病的影響

在甲狀腺功能正常的糖尿病患者中，血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)水平、基礎促甲狀腺激素(TSH)水平和TSH對促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的反應均受血糖狀態的影響。DM似乎在兩個部位影響甲狀腺功能;首先在下丘腦控製TSH釋放水平，其次在外周組織通過將T4轉化為T3。糖尿病患者夜間TSH峰值變鈍或消失，TSH對TRH的反應也受損。在未控製的糖尿病患者中觀察到T3水平降低。對這種“低T3狀態”的可能解釋可能是外周T4到T3轉換障礙，隨著血糖控製的改善而正常化。高水平的循環胰島素結合IR對甲狀腺組織有增殖作用，可能導致甲狀腺體積變大，結節形成增多[29,30]。甲狀腺激素治療甲狀腺功能減退的療效可能受合並糖尿病的影響。Graves眼眶病(GO)患者的TIDM患病率高於正常人群。與非糖尿病患者相比，GO患者中甲狀腺異常視神經病變(DON)的發生率更高。

糖尿病和甲狀腺疾病都可能影響母親和胎兒的健康，影響產科護理。高抗TPO抗體(TPO Ab)滴度已在妊娠期糖尿病[32]風險孕婦中被證實。產後甲狀腺功能障礙發生率高達25%的T1DM[33]患者。表2總結了糖尿病和甲狀腺疾病是如何相互影響其他疾病過程的。

亞臨床甲狀腺功能減退和糖尿病

這種生化診斷占糖尿病患者甲狀腺功能障礙的很大比例。Perros等人報道，在醫院門診患者中[6]的患病率為5%，而Chubb等人報道，在社區女性糖尿病患者中[11]的患病率為8.6%。在糖尿病患者中，SCH的意義可能取決於其進展為顯性疾病的可能性，其對糖尿病代謝控製的影響，以及左旋甲狀腺素(LT4)的潛在療效。

病理生理學

2型糖尿病和甲狀腺功能障礙的遺傳原因

流行病學研究表明甲狀腺疾病和糖尿病具有共同的遺傳背景。然而，目前對共同基因的識別幾乎完全限於自身免疫病因。在人類自身免疫性疾病中，T1DM和自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)[34]之間的相關性最強。家族性聚集也很常見。與T1DM相關的自身免疫性甲狀腺炎患病率可達48%，而在普通人群中為3-10%。AITD和T1DM均與各種HLA II類序列存在個體相關性。即使有這種強烈的遺傳關聯，關於T1DM和AITD的共同易感基因的信息仍然缺乏，除了MHC位點外，最近有許多其他基因被認為與這兩種疾病的風險升高有關。

盡管與T2DM相關的甲狀腺疾病的發病率相似，但遺傳聯係還沒有很好地描述。很少有研究表明有直接的遺傳基礎。目前關於去碘化酶2型(DIO2)基因Thr92Ala多態性的數據表明，該多態性的純合性與T2DM[36]風險的增加有關。在近11000人的meta分析支持下，這些數據指出了細胞內T3對胰島素敏感性[12]的可能作用。

表2:糖尿病與甲狀腺疾病:相互影響其他疾病進程

間接聯係

三手煙對葡萄糖和脂質代謝有廣泛的影響，通過與能量穩態調節通路的短期和長期相互作用，以及與胰島素調節和外周組織葡萄糖處理的直接相互作用。最近，三手煙和TRH在中樞溫度調節通路中的作用已被確認。除了TH核受體外，下丘腦中的TRH神經元也表達黑素皮質素受體4型(MC4R)。該受體參與中樞能量調節[38]。激活MC4R會減少食物攝入，增加能量消耗[39]。

amp活化蛋白激酶(AMPK)是一種細胞能量傳感器，調節下丘腦中各種激素和營養信號的影響。近年來，人們認識到下丘腦通過AMPK控製外周代謝。抑製下丘腦AMPK可減少外周[40]的葡萄糖生成。此外，AMPK通過乙酰輔酶a的羧化將葡萄糖調節與脂肪酸(FA)的合成聯係起來，然後由乙酰輔酶a羧化酶催化。最近，Lopez等人證實了甲亢患者或中央給藥T3[41]可降低下丘腦AMPK活性。三手煙可通過與各種下丘腦信號的相互作用間接改變糖代謝。然而，這種複雜相互作用的確切機製仍有待闡明。

三手煙可以通過與脂肪細胞因子和腸道激素的相互作用影響碳水化合物的機製。循環胃饑餓素水平與T3呈負相關，與刺激形式[42]無關。Ghrelin調節胰島素敏感性，影響胰島細胞增殖。甲亢與IR相關，高胰島素血症抑製胃饑餓素水平[43]。三手煙對脂肪因子，尤其是瘦素的異質性影響已有報道。甲狀腺機能減退時腫瘤壞死因子(TNF)升高，是導致IR、葡萄糖處理減少和FAs[44]顯著增加的主要脂肪因子之一。三手煙與脂聯素之間的相互作用尚不清楚，現有的研究結果不一致。

圖1:甲狀腺功能減退症與胰島素抵抗的關係

甲狀腺激素的外周效應

對外周組織的作用進一步描述了甲狀腺功能對胰島素分泌、作用和葡萄糖攝取的整體影響。在甲狀腺功能減退的個體中，葡萄糖誘導的β細胞分泌胰島素的能力下降，而在甲狀腺功能亢進中，β細胞對葡萄糖或兒茶酚胺的反應增強可能是由於β細胞的數量增加。此外，胰島素清除在甲狀腺功能亢進患者中增加[44,45]。

甲狀腺機能亢進症的葡萄糖不耐受是由於肝髒葡萄糖輸出量升高和糖原分解[3]上調。肝髒中下丘腦交感神經活動的作用與肝髒中GLUT 2轉運體表達的增加有關，這最終導致血漿遊離FA[46]的升高。這一現象是T2DM中高血糖被誇大的原因。甲狀腺中毒也可能導致酮酸中毒，這是脂分解作用升高和肝髒β氧化增加的結果[47,48]。

在糖尿病患者中，甲狀腺功能減退可能影響代謝控製通過對糖代謝的影響與甲亢的影響相反。這些影響包括降低肝葡萄糖輸出、糖異生和外周葡萄糖攝取。這最終導致低血糖[49]的易感性。在兒童和青少年糖尿病和慢性阻塞性睡眠障礙患者中，經常出現低血糖。在慢性睡眠障礙患者中，由於GLUT 2的表達和易位紊亂導致胰島素刺激的葡萄糖轉運率降低，可能導致IR[50]。此外，甲狀腺功能減退與內皮功能障礙相關，可通過血流介導的血管舒張[51]受損來確定。一項對健康甲狀腺功能正常男性的研究發現TSH、內皮功能障礙和IR[52]之間呈正相關，為甲狀腺狀態、胰島素抵抗和心血管疾病風險之間的三重關係提供了進一步的證據。甲狀腺功能減退與胰島素抵抗的關係如圖1所示。

三手煙刺激兒茶酚胺作用，導致脂肪組織脂肪分解增加，從而增加循環FAs[53]。循環FA濃度的升高以及來自周邊來源的糖異生基質的增加也可能解釋了在t3處理的動物中糖異生的顯著增加。影響TH與骨骼肌相互作用的各種基因包括GLUT1、GLUT4、β2腎上腺素能受體、PPARγ輔激活因子-1α (PGC- 1α)、磷酸甘油酸激酶(PGK)和線粒體解偶聯蛋白。在鑒定的不同基因中，對GLUT-4和線粒體解偶聯蛋白3 (UCP-3)的研究較為詳細[46,54-56]。在骨骼肌中，T3可通過調節GLUT 4提高基礎和胰島素介導的葡萄糖轉運。最近發現的一個基因UCP 3被認為與葡萄糖代謝和減少FA氧化有關。它可能在AMPK信號中也起著關鍵作用[17,57]。

糖尿病患者甲狀腺功能減退的診斷

單純根據臨床表現診斷糖尿病患者甲狀腺功能減退並不容易。低TH水平與急性高血糖狀態的關聯可能對未控製的糖尿病患者的甲狀腺功能測試(TFTs)的準確解釋造成困難。典型的改變包括由於甲狀腺額外T4 to3轉換受損而導致的低血清T3，由於蛋白質結合減少而導致的低血清T4，以及低血清TSH水平。嚴重的糖尿病腎病可能被錯誤地歸因於甲狀腺功能減退，因為患有這種疾病的個體也可能有蒼白、水腫、疲勞和體重增加。

高靈敏度血清TSH免疫分析法(檢出限<0.1 mU/l)是甲狀腺功能減退最可靠、最敏感的篩查方法。此外，亞臨床甲狀腺功能障礙隻能通過異常TSH診斷，因為血清T3和T4正常，患者一般無症狀[58]。

2型糖尿病的篩查

甲狀腺狀態和代謝控製之間的密切相互作用有利於密切監測甲狀腺功能，特別是T1DM患者。然而，對2型糖尿病患者進行年度篩查的情況不太精確。現有的指南要麼對常規監測不明確[59,60]，要麼明確建議T2DM患者不進行常規的年度篩查[61]。美國甲狀腺協會(ATA)指南建議對2型糖尿病患者進行頻繁的甲狀腺功能障礙檢查。高危患者可能需要更頻繁的檢測[62]。主要差異與TFTs的選擇、檢測之間的間隔、是否所有糖尿病患者都需要常規篩查以及是否需要特定的篩查政策有關。這些不確定的聯係反映在主要內分泌和糖尿病協會發布的甲狀腺疾病篩查指南中(表3)。

表3:主要糖尿病和內分泌實踐指南對2型糖尿病患者甲狀腺篩查的建議

在Kadiyala等人最近的一篇綜述中，提出了簡化的方法。作者建議在基線時測量所有糖尿病患者的TPO Ab和TSH，後續僅對抗體陽性的T1DM患者或TSH濃度在正常上限的患者進行年度檢測。簡化的算法如圖2所示。

圖2:一種簡化的糖尿病甲狀腺功能障礙患者篩查和監測算法(由參考文獻12修改)。原理圖,亞臨床甲狀腺功能減退;BMD，骨密度;心房顫動、心房纖維性顫動;TPO甲狀腺peroxidise。

二甲雙胍與甲狀腺功能

二甲雙胍被認為是治療T2DM的一線藥物。在一項小型回顧性研究中，二甲雙胍將TSH抑製到低於正常水平，而Free T4和T3水平沒有變化[63]。對糖尿病和甲狀腺功能減退患者LT4穩定治療的前瞻性研究表明，在二甲雙胍給藥3個月期間，TSH水平顯著低於基礎TSH濃度，停用二甲雙胍會發生相反的作用[64,65]。最近一項對良性甲狀腺結節患者的研究表明，在IR患者中使用二甲雙胍可顯著減小結節大小[66]。二甲雙胍的療效超過6個月，TSH濃度下降，單用二甲雙胍時可減少初始結節大小的30%，在LT4治療中可減少高達55%。

從上述研究來看，二甲雙胍似乎對甲狀腺功能減退患者的TSH分泌有抑製作用，這種作用似乎與LT4治療無關，也不改變TH譜。TSH分泌反彈通常發生在停用二甲雙胍約3個月後。

甲狀腺激素類似物的作用

三手煙對包括脂質、蛋白質和碳水化合物代謝在內的多種生理過程有深遠影響。TH類似物使得動脈粥樣硬化、糖尿病和肥胖治療的新策略的發展成為可能[67]。尋找有效的甲狀腺激素類似物，選擇性地避開TH的有害影響，同時產生理想的治療效果是目前關注的中心。[68]。最近的研究和後續發現提供了許多線索，可以解開高血糖和甲狀腺功能障礙的內分泌串擾的複雜生理機製的蹤跡。

結論

甲狀腺功能障礙在糖尿病患者中很常見。甲狀腺功能障礙與糖尿病之間的關係具有複雜的相互依賴性。潛在的病理生理機製越來越被揭示。未經治療的甲狀腺功能障礙可能損害糖尿病住院患者的代謝控製，也可能放大現有的心血管疾病風險。從現有文獻中也可以明顯看出，IR在T2DM與甲狀腺功能障礙的聯係中起著至關重要的作用。新的分子為開發合適的甲狀腺激素類似物來治療相關的代謝性疾病鋪平了道路。隨著糖尿病患者甲狀腺功能障礙的增加，需要一種係統的甲狀腺檢測方法。到目前為止，篩查做法差別很大，而且缺乏具體的指導方針。T2DM和甲狀腺疾病之間的關係一直是一個探索較少的領域，這可能是代謝綜合征和相關心血管疾病的各種事實的答案。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Ray S, Ghosh S(2016)甲狀腺疾病與糖尿病:雙重麻煩。J Dia Res Ther 2(1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-5544.113

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出版的曆史:

收到日期:2015年10月21日

接受日期:2015年12月27日

發表日期:2016年1月3日