摘要

本文回顧了單中心胰腺移植(PTx) 11年以上的臨床經驗。

方法:我們回顧性研究了我們中心192例患者的202例連續PTxs的結果。所有患者接受rATG或阿侖珠單抗(Alem)誘導與他克莫司/MMF和錐形類固醇或早期停藥。179例PTxs(89%)采用門靜脈-腸引流，23例采用全身-腸引流。

結果:從11月01日至3月13日，我們同時進行了162例腎-PTx (SKPT)， 35例腎後順序PTx (PAK)， 5例單獨PTx (PTA;40個單獨的PTxs [SPT])。186例(92%)為原發性PTxs, 16例為胰腺再移植。平均隨訪5.5年，總體患者(87% SKPT vs 87.5% SPT)、腎髒(74% SKPT vs 82.5% SPT)和胰腺移植生存率(均為65%)具有可比性。SKPT和SPT患者PTx丟失的原因相似;早期血栓發生率分別為8.6%和5%。兩組間急性排異率相似(SKPT 29% vs SPT 26%， p=NS)。在SKPT中，Alem與rATG誘導的一項隨機試驗表明，alem組急性排斥反應和感染發生率較低;因此，自2009年以來，Alem誘導一直專門用於所有PTxs。在大多數患者中，早期類固醇消除是可行的。 Surveillance PTx biopsy-directed immunosuppression has contributed to equivalent long-term outcomes in SKPT and SPT. Good results have been achieved in African-American patients and in patients with a type 2 diabetes phenotype.

結論:PTx術後5年預後良好，因為>86%的患者存活，>87%的存活患者無透析，80%的存活患者無胰島素，88%的存活患者可檢測到c肽水平。

關鍵字

阿侖單抗;黴酚酸酯;胰腺移植;Portal-enteric;兔子anti-thymocyte球蛋白;同時雙移植;類固醇;監督檢查;他克莫司

縮寫

AA:非裔美國人;盡管阿蘭:阿侖單抗;aMDRD:腎髒病患者飲食的簡化改造;BMI:身體質量指數;巨細胞病毒:巨細胞病毒;DWFG:移植物功能正常死亡;GFR:腎小球濾過率;糖化血紅蛋白:糖化血紅蛋白;HLA:人白細胞抗原;MMF:黴酚酸酯; PAK: Pancreas After Kidney; PRA: Panel Reactive Antibody; PTA: Pancreas Transplant Alone; PTx: Pancreas Transplantation; rATG: Rabbit anti-thymocyte Globulin; SKPT: Simultaneous Kidney-pancreas Transplantation; SMV: Superior Mesenteric Vein; SPT: Solitary Pancreas Transplantation; TAC: Tacrolimus; WFBMC: Wake Forest Baptist Medical Center

簡介

帶血管化胰腺移植(PTx)最初是作為一種重新建立內源性胰島素分泌(c肽生產)對正常反饋控製的響應的手段而開發的，並隨著時間的推移發展為一種自動調節的全胰腺內分泌替代治療形式，在不需要外源性胰島素治療或密切的血糖監測的情況下可靠地實現正血糖狀態。PTx適用於因1型或2型糖尿病或因良性疾病進行全胰腺切除術後需要給予胰島素的患者。成功的PTx是目前唯一確定的長期治療方法，可以在沒有嚴重低血糖/高血糖風險的情況下恢複複雜糖尿病患者的正常葡萄糖穩態，並可能預防、穩定或逆轉進展性糖尿病並發症。截至2012年12月，國際胰腺移植登記處和移植受者科學登記處數據庫報告了超過42000例PTxs[1,2]。糖尿病患者的PTx分為3大類;那些與腎移植(SKPT)同時進行的移植，通常來自已故捐贈者;在腎髒移植(PAK)成功後，腎髒來自在世或已故供者;和PTx單獨(PTA)在完全沒有腎移植的情況下。後兩類(PAK和PTA)通常合並為單獨胰腺移植(SPT)，因為移植時結果相似且無尿毒症。在2004年之前，美國PTxs的總數穩步增長，但此後有所下降，尤其是PAK類[1-4]。 In the last decade, era analyses of national data have demonstrated that deceased donor recovery rates and additions to the waiting list have decreased; donor organ discard rates and recipient waiting times have increased; and the proportion of recipients who are older, African American (AA), have a higher body mass index (BMI), or are characterized as having type 2 diabetes have all increased [1-4]. The majority (75%) of PTxs are performed as SKPTs whereas approximately 16% are performed as PAK and 9% as PTA transplants [1-4].

隨著器官檢索和保存技術的改進，診斷和治療技術的改進，臨床免疫抑製和抗菌預防的進步，以及供體和受體選擇經驗的增加，PTx的成功率穩步提高[1-5]。結果的改善主要是由於隨著時間的推移，技術失敗和免疫移植物損失的顯著減少。對於原發性死亡供體PTxs的受者，3類患者的1年生存率均超過95%;SKPT組未調整的5年生存率為87%，PAK組為83%，PTA組為89%;超過70%的患者在移植後10年仍存活[1-4]。1年PTx生存率(無胰島素)SKPT為85.5%(腎移植物生存率93%)，PAK為80%，PTA受者為78%，這意味著SKPT的胰腺移植物半衰期接近14年，而SPT受者為10年[1-5]。與糖尿病的其他治療方法相比，PTx生存率主要定義為完全不接受外源性胰島素治療，同時無異常血糖漂移。本研究的目的是回顧我們在202個PTxs的單中心結果和趨勢，跨越11年的經驗。

方法

接收方選擇

PTx的適應症是需要胰島素的糖尿病，並伴有並發症，預計能夠忍受手術過程，管理必要的免疫抑製和預期隨訪，而不考慮檢測到的c肽水平。2型糖尿病患者SKPT的選擇標準包括年齡<55歲、BMI <30 kg/m的患者²至少3年需要胰島素，每日總胰島素需要量< 1u / kg/天，空腹c肽水平< 10ng /ml，無嚴重血管疾病或煙草濫用，心功能正常，存在“複雜”或易動性糖尿病[6-8]。SPT的選擇標準除腎功能外與SKPT相似，其中計算得到的腎髒疾病中的簡化飲食修改(aMDRD)腎小球濾過率(GFR)在PTA(天然腎功能)為>70 ml/min，在PAK(腎移植功能)受者為>40 ml/min。SPT的供體選擇更為嚴格，包括較年輕的供體和至少2-3人白細胞抗原(HLA)匹配[6,9]。

技術方麵

PTx的曆史在很大程度上是由外科技術的發展來定義的。第一次SKPT於1992年6月3日在維克森林浸信會醫療中心(WFBMC)進行。外分泌分泌物使用供體十二指腸段導管進行膀胱引流。盡管患者最初表現良好，具有良好的雙異體移植物功能，但由於膀胱引流的持續問題，包括代謝性酸中毒、脫水、複發性尿路感染和需要輸血的嚴重血尿發作，她最終在2007年12月20日需要進行腸內轉換。2008年，患者繼發於慢性異體腎移植腎病，腎髒衰竭，於1/6/10接受了第二次已故捐贈者腎髒移植。然而，在移植後的23年，她的同種異體胰腺移植繼續保持良好的功能和良好的血糖控製。直到2001年11月，我們的中心沒有進行其他的ptx手術，上述胰腺移植不包括在本分析中。

自2001年11月以來，所有PTxs最初都被作為一種門靜脈-腸係膜上靜脈(SMV)的前路引流和接受者回腸近端腸引流(側對側十二指腸-腸造口術，通常不需要轉向Roux肢體)的目的治療[6,10]。轉移Roux肢體很少使用，僅當供腎十二指腸再灌注不佳時才使用。用供體髂總分叉“Y”型移植物重建胰腺雙動脈血供後，動脈流入通常以受者右側髂總動脈為基礎。門靜脈引流的相對“禁忌症”是小的SMV(直徑< 6mm);深埋或難以觸及的SMV(通常與中樞性肥胖相關，特別是在BMI為>30 kg/m的受者中²）;SMV硬化或部分血栓形成，或既往PTx伴門靜脈流出有靜脈血栓形成史;門靜脈高壓;或者Y型動脈移植物無法到達髂動脈或[10]主動脈的軟靶。在高BMI的患者(尤其是男性)中，SMV可能在腸係膜中相當深，即使自由使用供體動脈“延伸”移植物，供體髂總動脈分支“Y”移植物也可能不夠長，無法通過回腸腸係膜遠端窗口到達受者髂動脈。在這些病例中，進行全身靜脈和腸內引流，以簡化程序[11]。

在前121例SKPTs中，除2例外，其餘均通過腹膜中線入路將腎髒移植到左髂血管，將胰腺移植到右髂總動脈或髂外動脈。然而，自7月30日以來，幾乎所有的SKPTs都是將腎髒和胰腺同側置於右髂血管上，以減少手術時間並保存左髂血管以備將來移植。除5例外，其餘均為腦死亡供體PTxs;我們醫院在心髒死亡供者的捐獻中進行了5例SKPTs，在供者因心髒循環停止宣告死亡[12]後，使用體外支持來協助管理供者。

抗凝治療

在SPT和選定的SKPT受者中，在胰腺植入前，在手術期間單劑量靜脈給予2000-3000單位的肝素(30-50單位/kg)，移植後繼續肝素輸注(連續輸注300單位/小時24小時，然後400單位/小時24小時，然後500單位/小時直到術後第5天)，無[13]出血。靜脈使用肝素的指征包括:SPT、搶占性SKPT、受體內血栓形成或凝血障礙史、供體或受體血管小或病變、胰腺長時間冷缺血(>15小時)、供體標準延長或既往胰腺移植物血栓形成史。

免疫抑製

前37例患者接受兔抗胸腺細胞球蛋白(rATG)誘導(1.5 mg/kg/劑，共3-5劑)聯合他克莫司(TAC)、黴酚酸酯(MMF)和錐形皮質類固醇[14,15]。隨後，5例患者術中接受單劑量(30 mg)阿侖珠單抗(Alem)誘導，4例患者同時接受單劑量Alem和rATG誘導，16例患者接受rATG誘導。在此過渡期間，其中6例患者接受了早期類固醇清除手術。從2月05日至10月08日，46名SKPT受者(45名有門靜脈-腸道引流)被納入單中心隨機試驗，比較單劑量Alem(術中30 mg，超過2小時)和多劑量rATG (1.5 mg/kg/劑量，術中開始)誘導聯合TAC、MMF和早期類固醇消除劑[16]。rATG誘導每隔一天進行一次(最少3次，總累積劑量為5-6 mg/ kg)。TAC在移植後立即開始，口服1-2 mg，每日2次，每12小時一次。在移植後的前3個月，TAC劑量滴定達到12小時低穀水平10-12 ng/ml，然後在沒有排斥反應或毒性的情況下，8-10 ng/ml。移植後立即開始口服MMF，每日兩次，500 mg。

在rATG誘導完成後，MMF劑量增加到2-4次/天。MMF劑量在胃腸道不耐受或骨髓抑製患者中降低。3個月後，MMF常規劑量為1.5 gm/day，無排斥反應。術中以靜脈注射甲基強的鬆龍500 mg或靜脈注射地塞米鬆100 mg給糖皮質激素，後續劑量作為rATG前用藥。術後第5天完全停用類固醇，除非患者被確定為“高免疫風險”，定義為存在延遲(腎)移植功能、再次移植、AA患者<40歲、所有敏化(移植前panel reactive antibody (PRA)水平>20%)或PTA。自2009年以來，我們中心的所有PTx接受者(n=74)均接受了TAC、MMF、早期類固醇消除或快速減量強的鬆(如果確定為高免疫風險，PTx後2個月劑量減少到5 mg/天)的Alem誘導[6,15]。

感染預防

所有患者均接受氟康唑、纈更昔洛韋和甲氧苄啶-磺胺甲惡唑抗感染預防治療[6,14,16]。圍手術期抗生素預防包括一次術前劑量，一次術中劑量和2-3次術後劑量頭孢唑林(靜脈注射1克)。患者每周星期一-星期三-星期五服用單劑量甲氧苄啶磺胺甲惡唑1片，至少持續12個月，作為對耶氏肺孢子蟲的預防。抗真菌預防包括口服氟康唑(50-100 mg/天)，持續1-2個月。抗病毒預防包括口服纈更昔洛韋450 mg/天，持續3個月(調整劑量以治療腎功能障礙和白細胞減少)，當供者或受者中的一個是巨細胞病毒(CMV)血清陽性或兩者都是CMV血清陰性。如果供者血清CMV陽性，而受者血清CMV陰性(原發性CMV暴露)，則口服纈更昔洛韋900 mg/天(按上述劑量調整)，持續6個月[6,14,16]。

Peri-operative管理

所有患者均給予抗血小板治療，包括口服阿司匹林(81 mg/天)。每日口服華法林劑量為1 mg，用於需要延長血管通路或後續放置有隧道中心靜脈導管的患者。大多數患者在放置隧道中心靜脈導管後出院，並在家中接受靜脈補液和電解質一段可變時間。按規定開展高血壓、高脂血症、貧血、糖尿病和其他疾病的治療，使血壓維持在<140/90 mmHg，空腹血清膽固醇<200 mg/dl，紅細胞壓積>27%，空腹血糖<126 mg/dl。

排斥反應的診斷和治療

血清肌酐水平升高0.3 mg/dl或較基線水平升高25%，經超聲引導的經皮穿刺活檢證實為腎移植排斥反應的診斷。采用Banff標準確定排斥等級[17]。自2008年3月以來，所有SKPT患者均接受再灌注和1個月監測腎活檢，除非有特殊禁忌症。Banff Ia級腎排斥反應發作采用3種類固醇和/或口服強的鬆循環治療。Banff Ia級排異反應在2-4周內無生化證據改善或重複活檢中未解決的浸潤(持續性或類固醇耐藥排異反應)均接受rATG挽救治療。根據生化和臨床反應，Banff分級Ib、II和抗體介導的排斥反應最初使用5-7劑量的高劑量類固醇和rATG治療。大多數患者在排異治療後進行了1個月的隨訪活檢，以證明組織學改善。在1個月的監測(亞臨床排斥反應)或隨訪活檢(持續性排斥反應)中出現炎症通常是附加類固醇治療和後續隨訪活檢的指征。

血清澱粉酶、脂肪酶或葡萄糖水平出現不明原因的升高，經超聲引導的經皮穿刺活檢證實為胰腺異體移植排斥反應。

排斥反應的治療基於馬裏蘭分類係統[18]和最近的Banff 2007方案[19]，兩者都考慮了淋巴細胞炎症、內皮炎、嗜酸性粒細胞增多症、腺泡或導管炎症和動脈炎的存在和嚴重程度。邊緣性和輕度胰腺異體移植排斥反應用類固醇治療，而所有其他級別的胰腺排斥反應用rATG治療。隨訪進行胰腺異體移植活檢以記錄組織學改善和對治療的反應。活檢分級為“不確定”，通過優化維持免疫抑製與上述隨訪活檢進行管理。SPT後，每隔3周進行一次胰腺活檢，直到連續2次正常活檢。根據生化指標進行臨床活檢。

統計分析

數據來自前瞻性和回顧性數據庫，根據當地機構審查委員會的指導方針，經醫療記錄審查確認並獲得批準。分類數據彙總為比例和百分比，連續數據彙總為均值和標準差。單因素分析采用連續變量的無配對t檢驗，類別變量的chisquare檢驗，稀疏數據的Fisher確切檢驗。報告了未經調整的實際患者和移植物生存率，也確定了精算和死亡審查移植物生存率。生存曲線采用Kaplan-Meier法計算，比較采用log-rank檢驗。雙尾p值<0.05被認為是顯著的。

結果

從11/1/01到3/1/13,192例患者共進行了202次PTxs，包括162例SKPT, 35例順序PAK和5例pta(40例SPTs)。186例(92%)為原發性PTx, 16例為胰腺再移植(其中10例在我中心進行了原發性PTx)。除4例患者外，所有患者同時或先後接受了腎髒和PTxs(1例患者在PTA後接受了腎髒)。此外，6例(3%)患者隨後進行了腎髒再移植。首選PTx合並門靜脈引流;然而，在23例(11%)不可能或不安全的病例中進行了全身腸內引流。全身腸內引流指征為胰腺再移植(n=9，其中原發性PTx行門靜脈腸內引流)、中樞性肥胖(n=7)和血管解剖困難(n=7)。與門靜脈-腸內引流組相比，全身-腸內引流組有更多的胰腺再移植(39%比4%，p<0.0001)，更多的單獨PTxs(35%比18%，p=0.09)，更多的aa(39%比17%，p=0.02)和更多的c肽陽性糖尿病患者(30%比13%，p=0.054)。盡管男性受者的比例(70%比56%)、≥80公斤受者的比例(30%比24%)和早期再剖腹率(48%比36%)在係統-腸型ptx中分別高於門-腸型ptx，但這些差異均不顯著。早期PT血栓形成的發生率在全體性腸內為4%，而在門靜脈型腸內為8% (p=NS)。 With a mean follow-up of 5 years in systemicenteric compared to 6 years in portal-enteric PTx recipients, respective patient survival (70% versus 84%) and pancreas graft survival (61% versus 60%) rates were comparable; respective death-censored kidney graft survival (81% versus 82%) rates were similar.

胰腺移植方麵的

在16例(8%)胰腺再移植中，再移植指征為SKPT(9例)或PAK(1例)後的早期血栓形成，繼發於排斥反應的原發性PTx丟失(4例)，原發性功能喪失(1例)和複發性自身免疫(1例)。胰腺再移植類型包括SKPT後PTx (n= 10)，第二次PAK (n=3)，第二次SKPT (n=2)，第二次PTA (n=1)。11例患者在再移植前接受了同種異體胰腺切除術，3例患者在胰腺再移植時接受了同種異體胰腺切除術。胰腺再移植中未出現早期PTx血栓形成，而原發性PTx的發生率為8.6% (p=NS)。6例患者因早期(血栓形成，n=1)或晚期(慢性異體移植物腎病，n= 5，平均61個月)移植物丟失進行了再移植。再移植組平均隨訪72個月，原發性PTx受體平均隨訪65個月，患者生存率(95% vs 86%)、腎移植物生存率(82% vs 75%)和PTx移植物生存率(64% vs 65%)具有可比性。

阿侖珠單抗與rATG誘導的隨機研究

在SKPT中Alem與rATG誘導的隨機研究中，28例(61%)患者接受了Alemand 18例(39%)患者接受了rATG誘導;兩組的入組不相等，因為隨機化方案也包括單獨接受腎移植的患者。腎移植功能延遲、PRA>20%、再移植或AAs <40歲定義為高免疫風險，並確定類固醇維持(n=11)或早期消除(n=35)。隨訪時間為67 ~ 111個月(平均80個月)。兩組在供體、保存、受體或移植特征上無顯著差異(表1)。兩組患者1年生存率(93% Alem vs 100% rATG)或5年生存率(86% Alem vs 89% rATG)無顯著差異;1年(93% Alem vs 94% rATG)或5年(82% Alem vs 61% rATG, p=0.17)腎移植存活;或1年(82% Alem vs 83% rATG)或5年(68% Alem vs 56% rATG)胰腺移植存活率(所有p=NS，圖1-3和表1)。在接受Alem誘導的患者中，功能正常的移植物死亡率略高(DWFG, 18% Alem vs 0 rATG, p=0.14)。因此，5年死亡切除腎(92% Alem vs 69% rATG, p=0.09)和胰腺(76% Alem vs 56% rATG, p=0.198)在Alem組中移植生存率略高(表1)。

兩組在早期PTx血栓發生率(3.6% Alem vs 11% rATG)、術後出血(11% Alem vs 0 rATG)、其他手術並發症或再入院方麵沒有差異(表1)。在Alem組中，1年(18% Alem vs 39% rATG)和5年累計急性排斥發生率(21% Alem vs 44% rATG, p=0.12)略低，且Alem組晚期急性排斥發生率沒有增加。此外，Alem組的主要感染發生率(39% Alem vs 67% rATG, p=0.13)略低。在Alem組中，CMV感染較低(0 Alem vs 17% rATG, p=0.05)，細菌和真菌感染稍低。在隨訪5年的無類固醇患者中，60%繼續停用強的鬆，不同誘導劑的無類固醇率無差異(65% Alem vs 54% rATG, p=NS)。在功能正常的移植物患者中，1年平均血清肌酐水平(1.1 Alem vs 1.2 mg/dl rATG)和5年(1.4 Alem vs 1.6 mg/dl rATG)， 1年平均計算aMDRD GFR水平(57 Alem vs 55 ml/min/1.73m)²rATG)和5年(52 Alem vs 46 ml/min/1.73m²在Alem和rATG組中，1年平均HbA1c水平(5.2% Alem vs 5.1% rATG)和5年平均HbA1c水平(均為5.4%)以及5年平均c肽水平(2.6 Alem vs 2.3 ng/ml rATG，均p=NS，表1)相似。

AA接收者的SKPT

AA受體共行39例PTxs(36例SKPT, 2例PAK, 1例PTA)，其餘163例非AA受體(161例白種人，1例亞洲人，1例西班牙人;AA組移植前透析持續時間較長(AA組平均32個月，非AA組平均16個月，p=0.02)，優先移植較少(5.5% AA組比28%非AA組，p=0.004)， SPTs較少(8% AA組比23%非AA組，p=0.04)，更多的PTxs進行全身腸內引流(23% AA組比9%非AA組，p=0.02)，更多的當前PRA≥10%的患者(28% AA組比10%非AA組，p=0.008)，更多的5-6 HLA不匹配患者(64% AA組比42%非AA組，p=0.01)，PTx時CMV血清陰性的患者更少(28% AA vs 48%非AA, p=0.03)。此外，AA組患者中體重≥80 kg的患者較多(AA組為51%，非AA組為24%，p=0.001)， PTx時可檢測到移植前c肽水平(≥2.0 ng/ml)的患者較多(AA組為36%，非AA組為14%，p=0.001)，且移植前糖尿病持續時間較短(≤18年)的患者較多(AA組為38%，非AA組為17%，p=0.004)。後3個差異表明，2型糖尿病表型在AA組中更為普遍。

表1:根據誘導方案的供、受體特征及結果

*移植功能正常的患者

平均隨訪5.5年，總體患者(90% AA vs 86.5%非AA)、腎髒(67% AA vs 77%非AA, p=0.21)和胰腺移植存活率(59% AA vs 66%非AA, p=0.35)具有可比性(圖4-6和表2)。AA組和非AA組早期PTx血栓形成率(10% vs 7%)和早期再手術率(46% vs 36%)同樣具有可比性。兩組間累積臨床急性排斥率相似(AA組33%，非AA組27%)。然而，AA患者死亡截尾雙移植物丟失的發生率要高得多(22% AA vs 6%非AA, p=0.01)。此外，AA組的死亡切除腎移植生存率(70% AA vs 87%非AA, p=0.03)較低。在移植前c肽陽性(n=14)和c肽陰性(n=25)的AA患者中，分別在死亡率(7%對12%)、腎移植物損失(21%對36%)和胰腺移植物損失(36%對44%)方麵沒有差異。基於此分析，我們得出結論，AA受體的PTx的特征是較少的spt和有門靜脈-腸道引流的PTx，更多的患者在PTx時可檢測到HLA抗體和c肽水平，更多的HLA不匹配，更多的患者具有2型糖尿病表型。盡管生存率和早期血栓形成和急性排斥反應的發生率相似，但在無死亡率的情況下，AA患者比非AA患者有更大的腎移植物丟失或雙移植物丟失的風險。這一發現可能意味著，在AA患者中，移植物丟失的風險更大，在移植物丟失的情況下生存率更高，或兩者兼而有之。

表2:AA受體與非AA受體的供體和受體特征及結果

*161名白種人，1名亞裔，1名西班牙裔。

圖1:根據抗體誘導方法精算患者生存率(p=NS)。

圖2:根據抗體誘導方法精算移植腎存活率(p=NS)。

圖3:根據抗體誘導方法精算胰腺移植存活率(p=NS)。

圖4:精算患者生存率根據接受者的種族(p=NS)。

圖5:根據受者種族的腎移植生存率(SKPT後)精算(p=NS)。

圖6:根據受體種族的胰腺移植存活精算(p=NS)。

在一項對26名接受Alem (n=12)或rATG (n=14)誘導的AA患者的亞研究中，兩組患者的平均受者年齡(Alem 45歲vs rATG 39歲)、性別(65%為男性)、體重(平均72公斤)、糖尿病持續時間(平均20年)和透析持續時間(平均27個月)相似。移植前糖化血紅蛋白(HbA1c)水平(平均9.3%)同樣具有可比性。在Alem組和rATG組中，分別有4例(平均3.7 ng/ml)和3例(平均6.4 ng/ml)患者存在移植前可檢測到的c肽水平，提示為2型糖尿病表型。Alem組平均隨訪27個月，rATG組平均隨訪62個月，實際患者(100% Alem vs 93% rATG)、腎髒(92% Alem vs 50% rATG, p=0.036)和胰腺(83% Alem vs 57% rATG, p=0.22)移植物生存率傾向於Alem組。Alem組的2年生存率為100%，而rATG組的2年生存率為93%，腎移植生存率為86%，胰腺移植生存率為79%(均p=NS)。初始住院時間分別為9.8天和10.4天(p=NS)，但在Alem組和rATG組中，早期再剖腹手術率分別為25%和50% (p=0.25)。Alem組急性排斥反應發生率為16.7%，而rATG組為50% (p=0.11);前一組有5例患者目前未使用類固醇，後一組有4例(占總隊列的35%)。此外，主要感染的發生率(42% Alem vs 64% rATG)略低(p=NS)。在功能正常的移植物患者中，最近的血清肌酐(平均1.2 mg/dl Alem vs . 1.6 rATG)和aMDRD GFR(平均58 ml/min Alem vs . 53 rATG)水平與最近的c肽(平均3.0 ng/ml Alem vs . 4.1 rATG)和HbA1c水平(兩組中平均5.5%)相似。 The most common cause of kidney graft loss was acute rejection (6 of 8 cases) whereas causes of pancreas graft loss included early thrombosis (2), chronic rejection (2), and insulin resistance (4 cases, 3 of which had detectable pre-transplant C-peptide levels). Based on this analysis, we concluded that both Alem and rATG induction were associated with good initial outcomes in AA SKPT recipients, some of whom might be successfully managed with early steroid elimination. Alem induction might be associated with a reduction in early morbidity including less acute rejection and major infection episodes.

SKPT與“2型糖尿病”

我們回顧性分析了在移植時保留c肽生成並有2型糖尿病表型的SKPT受體的結果。在11年多的時間裏，我們進行了162例SKPTs，其中132例患者c肽水平缺失或低(<2.0 ng/ml, c肽“陰性”，包括21例可測量c肽)，30例患者c肽水平≥2.0 ng/ml (c肽“陽性”，平均c肽水平5.7 ng/ml，範圍2.1-12.4)。在SKPT時，c肽陽性組患者50歲及以上的比例更高(40% vs 23%， p=0.06)，糖尿病發病年齡較晚(平均年齡34歲c肽陽性vs 16歲c肽陰性，p=0.0001)，體重更多(平均77 c肽陽性vs 69 kg c肽陰性，p=0.27)， aa比例更高(47% c肽陽性vs 17% c肽陰性，p=0.06)。c肽陽性組移植前糖尿病持續時間較短(平均17年c肽陽性組25年c肽陰性組，p= 0.01)，但透析持續時間較長(平均40個月c肽陽性組14個月c肽陰性組，p=0.14)。兩組在透析狀態、PRA、hla匹配和其他相關特征方麵無顯著差異。

平均隨訪5.5年，患者生存率(87% c肽陽性vs 85% c肽陰性)、腎移植生存率(77% c肽陽性vs 72% c肽陰性)和胰腺移植生存率(57% c肽陽性vs 66% c肽陰性，所有p=NS)在組間具有可比性(圖7-9和表3)。兩組間移植物存活率相似。兩組死亡-截尾雙移植物丟失發生率為11%。C肽陽性患者的4例死亡(1例早期，3例晚期)分別是由於早期手術並發症、肝硬化丙型肝炎病毒感染和2例惡性腫瘤。c肽陽性組和陰性組早期PTx血栓形成發生率(3%對9.8%)和早期再剖腹手術發生率(33%對36%)差異無統計學意義。在5年的隨訪中，兩組患者在急性排斥發作(30%對29%)、手術並發症、重大感染、再入院、HbA1c和c肽水平、或血清肌酐和計算出的MDRD GFR水平方麵沒有差異(表3)。根據我們的經驗，在SKPT時c肽水平較高的糖尿病患者似乎具有2型糖尿病表型(年齡較大、超重、AA較多、發病年齡較晚、病程較短，與接受SKPT的胰島素減少患者相比，移植前透析持續時間更長。然而，兩組之間的生存結果相似(圖7-9和表3)。因此，移植前c肽水平，隻要它們<10 ng/ml，並不是我們中心唯一用於確定SKPT候選的指標。

SKPT和SPT

我們比較了162名SKPT和40名SPT受者的結果。所有患者經流式細胞儀交叉匹配T細胞和b細胞均為陰性。SKPT與SPT的人口統計學特征基本具有可比性(表4);然而，SPT組HLA錯配較少(SKPT平均4.5±1.2 vs . SPT2.7±1.5,p<0.001)，供者較年輕(SKPT平均27±11歲vs . SPT 22±7.6歲，p=0.004)， AA受體較少(SKPT平均22% vs . SPT8%， p=0.03)，等待時間較短(SKPT平均10個月vs . SPT 6個月，p=0.002)，但再移植較多(SKPT 1.2% vs . SPT 35%， p<0.001)。平均隨訪5.7年vs . 7.7年(p=NS)，總體患者(86% SKPT vs . 87% SPT)、腎髒(74% SKPT vs . 80% SPT)和胰腺移植生存率(均為65%)具有可比性(表4和圖10-11)。胰腺移植缺損最常見的原因是SKPT中的DWFG和SPT受者的急性/慢性排斥反應。SKPT和SPT患者的早期血栓發生率分別為8.6%和5%。SKPT中臨床明顯、活檢證實的腎髒或胰腺急性排斥反應的累積發生率與SPT中臨床明顯、活檢證實的胰腺排斥反應的發生率相似(SKPT 29% vs SPT 27.5%， p=NS)。基於這些經驗，我們得出結論，在耗盡抗體誘導、流式細胞術交叉匹配檢測、HLA匹配、仔細選擇供體和受體、門腸引流、圍術期抗凝、TAC/MMF維持免疫抑製和PTx活檢監測的情況下，在新千年的SKPT和SPTs中可以獲得相同的結果。

PTx術後的死亡率模式

在我們中心接受PTxs的192例患者中，平均隨訪5.5年，SKPT或SPT的死亡率相似(13%)。初次移植與胰腺再移植的死亡率相似(13.5%)，p=NS。雖然死亡率相似，但死亡模式不同，沒有接受SPT的人早死，而接受SPT的1、3和5年死亡率分別為4%、9%和12% (p<0.05)。在SKPT患者中，15/21(71%)發生dwfg，而0/5的SPT患者(p=0.007，表2)在死亡時有一個或兩個移植物功能正常(4例既往腎移植物失活，3例既往PTx移植物失活)。在26例死亡中，15例為dwfg, 3例死於腎移植失活，6例死於PTx移植失活，2例死於非同步腎和PTx移植失活。在無腎或胰腺再移植的情況下，離體腎、離體PTx和腎-PTx移植損失後的死亡率分別為33%、24%和17% (p=NS)。然而，6例患者腎髒再移植成功，11例患者胰腺再移植成功;腎髒或胰腺再移植或兩者再移植的死亡率為5%。3名SKPT患者死於繼發於技術問題的感染(5個月內)。其餘23例死亡發生在ptx術後≥6個月(平均53個月)，其中11例死於心血管疾病，7例死於感染，2例死於惡性腫瘤，3例死於其他原因(1例機動車事故，1例藥物過量，1例透析停藥)。 The proportion of patients age 50 or older at the time of PTx was higher in those who died (42%) compared to survivors (23%, p=0.05). In summary, mortality rates following SKPT, SPT and pancreas retransplantation were similar, usually occurred late following SPT, and correlated with older recipient age. Following SKPT, the most common mortality pattern was DWFGs whereas mortality following PAK or PTA was heralded by either kidney or PTx graft loss or both. The most common causes of death were cardiovascular and infection regardless of PTx category. Kidney or PTx graft losses were both predictive of subsequent mortality whereas retransplantation of either organ appeared to reduce mortality.

表3:c肽陽性和c肽陰性SKPT受體的供體和受體特征和結果

* 1名最終死亡的患者接受了2次SKPTs;**移植功能正常的患者

圖7:根據移植前c肽水平對SKPT受者的精算生存率進行分層(p=NS)。

圖8:根據移植前c肽水平對SKPT受者的腎移植存活進行了精算(p=NS)。

圖9:根據移植前c肽水平對SKPT受者的胰腺移植存活率進行分層(p=NS)。

表4:根據PTx分類，供受體特征和結果

*在我們的中心，1例患者有2例SKPT, 2例有2例SPTs, 7例有SKPT後又有SPTs。

圖10:根據胰腺移植類型，精算患者5年生存率(p=NS)。

圖11:胰腺移植類型的5年精算生存率(p=NS)。

異體移植胰腺切除術經驗

在202例PTx中，發生了70例PTx移植物丟失，其中21例(30%)導致同種異體移植物胰腺切除術。10%的患者行同種異體移植胰腺切除術;指征為早期血栓形成(n=16)、晚期血栓形成(n=2)、排斥反應(n=1)、感染(n=1)和胰腺炎/無法控製的滲漏(n=1)。胰腺再移植異體移植胰腺切除術的發生率為12.5%，而原發性PTxs的發生率為10%。此外，全身-腸引流組的發生率為13%，而門靜脈-腸引流組的發生率為10%。接受同種異體移植胰腺切除術的患者平均隨訪70個月，而未接受同種異體移植胰腺切除術的PTx接受者平均隨訪65個月，患者生存率(81% vs 87%)和腎移植生存率(67% vs 76%)具有可比性。綜上所述，30%的PTx移植物損失接受了同種異體移植胰腺切除術，這通常與繼發於血栓形成的早期移植物損失有關，並且似乎不影響患者或腎移植物中期生存率。

根據“成功”的不同衡量標準得出的結果

PTx移植失敗的定義是不統一的，PTx移植後的“成功”可以通過許多參數來衡量，包括不使用外源性胰島素和透析、無高血糖/低血糖、幸福感和生活質量的增強以及預期壽命的延長。平均隨訪5.5年，整個係列(n=192)患者的總生存率為86.5%。共有15例患者發生DWFG, 3例患者死於腎移植失敗，6例死於PTx移植失敗，2例死於腎和PTx移植都失敗。腎移植總生存率為75%，死亡切除腎移植生存率為84%。腎移植丟失的原因(n=49)包括DWFG (n=21)、慢性異體移植腎病(n=12)、急性/慢性排斥反應(n=11)、多瘤病毒腎病(n=3)和其他(n=2)。共有6例患者成功進行了腎再移植，存活患者無透析率為87.5%。胰腺移植的總生存率(無胰島素生存率)為65%，切除死亡的PTx移植生存率為72%。PTx丟失(n=70)的原因包括早期(n=16)或晚期(PTx後3個月>，n=3)血栓形成，PTx功能正常死亡(n=18)，急性或慢性排斥反應(n=30)和感染(n=3)。共8例患者胰腺再移植成功，存活患者無胰島素率為80%。在30例因排斥反應導致移植失敗的患者中，4例死亡，11例沒有檢測到c肽，15例繼續產生c肽，盡管所有患者都需要胰島素，但仍有部分胰腺功能。 Using C-peptide production (rather than insulin independence) as the definition of graft survival, the death-censored PTx graft survival rate was 80% and the graft survival rate in surviving patients (including pancreas retransplants) was 88%. Consequently, in patients with severe diabetes, excellent 5 year outcomes following PTx could be achieved as >86% of patients were alive, >87% of surviving patients were dialysis-free, 80% of surviving patients remained insulin-free, and 88% of surviving patients had detectable C-peptide levels.

討論

本文記錄了我們曆時11年以上的202例PTxs患者的經驗，並記錄了受體選擇、技術考慮因素、免疫抑製和受體管理方案的進展，這些都是基於我們自身結果的多個前瞻性和回顧性研究。血管化PTx的改善是由於許多因素，包括技術和免疫移植物損失的減少以及手術並發症。與SKPT相比，SPT與較高的急性排斥反應和免疫胰腺移植丟失率以及較低的胰腺移植生存率相關，即使有抗體誘導和當代免疫抑製(1,3-5)。血清肌酐和尿澱粉酶水平不能作為腸內引流SPTs排斥反應的標記物。此外，血清澱粉酶和脂肪酶水平並不總是胰腺移植排斥反應的可靠指標，也與排斥反應等級無關。由於診斷SPT排斥反應的挑戰，我們通常對SPT受者進行監測胰腺活檢[6,20]。

在一項回顧性研究中，Thai等人描述了使用Alem誘導和TAC單一療法[21]的腎和胰腺移植短期存活率和30%的排斥率。在這個係列中沒有對照組。Magliocca等人對威斯康星大學SKPT患者使用2劑量的Alem誘導方案與接受basiliximab誘導[22]的曆史對照組進行了回顧性回顧。兩組間患者、腎髒和胰腺移植存活率無差異。除了在Alem治療的患者中巨細胞病毒感染的發生率明顯較高外，兩組之間的感染率是相似的。該中心目前在SKPT中優先使用Alem誘導，但隻給一次術中劑量。我們自己的研究比較了Alem和rATG在SKPT中的應用，結果顯示，Alem組的排斥反應和感染率較低，其獨特之處在於，它是PTx文獻中為數不多的誘導Alem的前瞻性隨機試驗之一[14,16]。雖然我們的結果促使我們幾乎隻使用Alem誘導，但我們要警告，不要將這些結果外推到接受其他維持免疫抑製方案的患者或不同的患者群體。

我們在2型糖尿病患者中使用PTx的經驗與文獻中的其他報道相比更有利。Nath等人描述了明尼蘇達大學在2型糖尿病患者中使用PTx的經驗(23)。在技術上成功的PTxs接受者中，94%在該係列中呈現正血糖狀態。長期結果與1型糖尿病PTx受體相當。Light等人報道了華盛頓醫院中心對1型和2型糖尿病患者SKPT的10年結果，分別定義為c肽的有無(24)。與我們的經驗類似，2型糖尿病患者有更高的BMI，在糖尿病發病時年齡更大，在比例上AA患者更多。在這項研究中，1型和2型糖尿病受者的長期患者、腎髒和胰腺異體移植生存率具有可比性。結論是，在糖尿病腎移植受者中進行PTx的決定應該基於一般接受標準，而不是糖尿病類型。我們自己的數據支持並證實了這一建議。

在最近，2型糖尿病是PTx的禁忌症。然而，最初有意(和無意)在2型糖尿病和終末期腎病患者中使用SKPT的經驗表明，在c肽陽性、需要胰島素的糖尿病患者中，通過PTx增加內源性胰島素生產可導致胰島素完全獨立，改善葡萄糖反調節，並提高生活質量[7]。1型和2型糖尿病的“定義”可能有很大的重疊，這是曆史上根據年齡和發病模式、c肽和胰島/抗穀氨酸脫羧酶(GAD-65)抗體的檢測、最初需要胰島素和每日總胰島素劑量、是否有糖尿病酮症酸中毒、肥胖、種族、HLA相關性和其他相關自身免疫現象進行區分的。更讓人困惑的是，移植所必需的免疫抑製藥物可能會導致2型糖尿病，這一點已經被證實。單個中心和注冊中心的報告在1型或2型糖尿病患者中記錄了相同的SKPT結果，盡管後者明顯存在選擇偏倚[6-8,23,24]。因為在糖尿病患者中，與單純的死亡供體腎移植相比，SKPT與更短的等待時間、提高供體質量、延長預期壽命、更高的移植物生存期、改善生活質量和更好的腎功能保存相關，糖尿病“類型”的特征可能是無關的，需要胰島素的糖尿病患者應該完全基於他們對手術的耐受性(與單獨腎移植相比，手術的固有並發症發生率更高)和必要的免疫抑製的預測能力，以及與單獨腎移植相比，更嚴格的移植後隨訪方案的依從性來評估SKPT。即使使用t細胞耗盡抗體和當代免疫抑製，晚期免疫性胰腺移植物丟失仍然是SPT中的一個問題。根據我們的經驗，SPT患者的胰腺活檢顯示亞臨床排斥反應發生率有限，因此可以及早治療並優化維持免疫抑製[6]。我們已經證明，在SPT和SKPT中，長期PTx生存率相當，並相信這與亞臨床排斥反應的早期診斷和治療，結合仔細的移植物選擇和注意HLA匹配在SPT中有關。 The Mayo Clinic experience with surveillance pancreas biopsies has been described by Casey et al. [25]. They observed that minimal grade rejection in SPT rarely progressed to more severe grades of rejection and was not associated with inferior graft survival over a period of 2 years when untreated, although long-term outcomes are unknown with this approach. However, Humar et al. have shown that chronic rejection is the second most common cause of PTx loss after technical failure [26]. On multivariate analysis, the most significant risk factors for PTx loss secondary to chronic rejection were a previous episode of acute rejection and SPT. Based on these data, we continue to favor treatment of early subclinical rejection episodes in SPT although further study and longer-term follow-up is warranted.

總結

在過去11年多的時間裏，WFBMC共進行了202例PTxs手術。在過去的十年中，我們中心的PTx發生了許多發展趨勢，包括:1. PTx;在TAC/MMF維持免疫抑製的情況下，從激素維持的rATG誘導到早期激素消除的Alem誘導;2.增加供者和受者的年齡;3.SKPT雙器官同側置換術;4.活檢指導免疫抑製，自由使用再灌注，監測，臨床適應症和隨訪活檢在SKPT和SPT;5. Successful transplantation of patients with a “type 2 diabetes” phenotype; and 6. A decrease in the annual number of PTxs being performed in the setting of continued growth in our kidney transplant program. The national trend in decreasing numbers of PTxs being performed in the United States is disturbing and probably related to a number of factors including more stringent donor selection (and fewer ideal donors), increasing donor and recipient obesity, overall improvements in the medical management of diabetes (including better insulin analogues, insulin pumps, and sensor devices), financial concerns, and access issues [27,28]. The current impetus to alter pancreas allocation guidelines in the United States based on C-peptide levels or “type” of DM is illogical and not supported by either outcome or utilization data as the overall number of PTxs performed has actually declined in recent years in the absence of the above proposed restrictions.

血管化PTx提供了一種自動調節的內源性c肽來源，對正常反饋控製有響應，是目前已知的唯一一種可靠地建立長期獨立胰島素的正血糖狀態，並使糖基化血紅蛋白水平完全正常化的治療方法。PTx的目標包括擺脫外源性胰島素、更好的健康和福祉，以及提高生活質量和預期壽命。實現這些目標中的任何一個都可能是衡量成功的合理標準。對於終末期糖尿病腎病患者，在過去十年中，等待名單上的年死亡率在7%到10%之間。考慮到許多受者在移植後將很好地活到第二個十年，糖尿病後遺症的結局和康複潛力可能取決於移植時疾病的嚴重程度和可逆性。盡管PTx可導致血糖正常和胰島素獨立，但這些好處被潛在的手術並發症和慢性免疫抑製的短期和長期後遺症所抵消，導致發病率降低。SKPT已被接受為選擇性胰島素需求糖尿病患者單獨腎移植的首選替代方案，因為它與良好的血糖控製、改善生活質量、延長預期壽命相關，且具有成本效益。在未來，PTx仍將是治療“複雜”胰島素需求糖尿病的重要選擇，因為它的代謝效率，直到其他策略被開發出來，可以提供同等的血糖控製，減少或沒有免疫抑製或降低總體發病率。因為胰島移植的成功取決於c肽的產生和有無低血糖，而不是不接受胰島素治療，而且通常涉及>1供體胰腺，未來PTx與胰島移植的比較應包含移植失敗的相似定義、成功的衡量標準，並強調長期結果。

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利益衝突

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文章類型:研究文章

引用:Rogers J, Farney AC, Orlando G, Iskandar SS, Doares W，等(2015)單中心11年202例胰腺移植的經驗:發展趨勢。J糖尿病雜誌1(3):http://dx.doi.org/10.16966/2380-5544.111

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出版的曆史:

收到日期:2015年9月10

接受日期:2015年11月20日

發表日期:2015年11月25日