摘要

糖基化和氧化是在各種病理條件下蛋白質產生糖基化終末產物的兩種機製。富含賴氨酸和精氨酸的組蛋白容易發生這些反應，因此它們容易發生糖氧化反應。已知高度保守的基本核心組蛋白的翻譯後修飾可誘導其結構完整性的改變。許多研究人員記錄了糖氧化反應中組蛋白的結構變化，並將其與各種疾病聯係起來。本文就組蛋白糖化及其在糖尿病並發症中的作用作一綜述。它跟蹤組蛋白修飾在高血糖條件下，並提出了該領域的未來研究途徑。這篇綜述清楚地表明，在糖尿病中缺乏組蛋白糖基化的研究。它可能對未來該領域開辟新前景的研究具有重要意義。

關鍵字

組蛋白蛋白質;糖尿病;糖化;糖基化最終產物(AGEs)

糖尿病中的組蛋白糖基化

米舍爾在1869年開發了分離“核蛋白”[1]的方法，今天核蛋白被稱為脫氧核糖核酸(DNA)，是生命的基石。是Albrecht Kossel，他研究了核蛋白的結構和化學組成，並創造了術語“histon”[2]。現在，眾所周知，真核細胞含有大約相等質量的組蛋白和DNA[3]。每個核小體核心粒子(NCP)包含146個DNA堿基對包裹在一個核心組蛋白八聚體周圍，由組蛋白H2A、H2B、H3和H4[4]各兩個組成。組蛋白有延伸的n端尾，約占核心組蛋白質量的28%。它們在帶正電荷的殘基、賴氨酸和精氨酸中高度富集[4,5]。組蛋白可通過甲基化、adp -核基化、磷酸化、糖基化或乙酰化[6]進行酶修飾。組蛋白修飾被認為與各種病理疾病[7]有關。

除了酶修飾外，據報道組蛋白在非酶修飾如糖基化和氧化過程中會發生各種結構變化。在體外1991年，Jobst等人報道了組蛋白糖基化的研究，他們在研究失代償性糖尿病[8]死亡患者的肝核時創造了糖組蛋白這個術語。從那時起，各種研究試圖了解組蛋白中糖氧化反應引起的修飾模式。組蛋白糖氧化的作用在各種疾病條件下也有報道。我們小組早先已經回顧了組蛋白的糖氧化在自身免疫性疾病[7]中的作用。

一項最新研究表明，在體外糖氧化過程中，組蛋白H1的各種結構變化和AGEs的形成可能導致繼發性糖尿病並發症[9]的染色質結構的妥協。除H1外，糖基化誘導的組蛋白H2A、H2B和H3也發生了結構變化。組蛋白H2A已被證明遭受糖基化誘導聚集，並導致生成羧基乙烯殘基，從而提高其熔化溫度和熱容[10]。據報道，組蛋白H2B具有糖基化和氧化的特定位點，這使其易於進行各種修飾。研究表明，組蛋白[11]中糖基殘基附近氧化損傷的增加是最可能發生的。據報道，在糖化[12]過程中，組蛋白H3通過側鏈修飾產生n ε-羧甲基賴氨酸和戊糖苷類AGEs。非酶糖基化已被證明在活性氧(ROS)的作用下誘導內皮細胞中組蛋白的交聯，活性氧在高血糖[13]後增加。adp核糖已經被證明糖化幾乎所有類型的組蛋白，即H1, H2A, H2B和H4，導致蛋白質羧甲基賴氨酸殘基和蛋白質-蛋白質交聯[14]的形成。這些研究清楚地表明了高血糖條件在組蛋白修飾中的作用。

組蛋白糖基化也與疾病有關。已經觀察到，在係統性紅斑狼瘡中，結構改變的糖化組蛋白失去50%的α螺旋構象，並導致產生特定的免疫反應。已有研究表明，SLE患者的血清對糖化組蛋白具有高度特異性，並且[15]具有DNA交叉反應特性。另一項研究表明，4-羥基-2-壬烯醛修飾的組蛋白- h2a可能是係統性紅斑狼瘡自身抗體的抗原刺激物，其中hne介導的組蛋白- h2a中的脂質過氧化已被報道改變組氨酸、賴氨酸和半胱氨酸殘基，修飾的組蛋白在SLE[16]的起始/進展中起作用。

需要關注的是組蛋白糖氧化背後的原理，這對應於較高濃度的糖和糖副產品對組蛋白的影響。在疾病中，糖尿病是一種主要疾病，與長期暴露於高血糖有關，導致晚期糖基化終末產物(AGEs)在身體組織中逐漸積聚[17]。眾所周知，蛋白質糖基化和AGEs伴隨著自由基活性的增加，這有助於糖尿病[18]的生物分子損傷。AGEs受體(RAGE)在糖尿病並發症病理中的作用也已被證實。然而，在糖尿病的研究中，組蛋白糖基化並沒有獲得足夠的關注。除了組蛋白富含賴氨酸和精氨酸，並且在糖尿病條件下很容易發生糖氧化反應外，該領域在很大程度上尚未被開發。

盡管許多研究者試圖揭示組蛋白糖基化在糖尿病中的作用，但文獻綜述表明，在這一領域所做的工作太少，需要細致的工作。1995年，研究發現糖尿病大鼠的組蛋白中晚期糖基化終產物的水平有所增加。研究發現，糖尿病大鼠肝髒組蛋白的AGEs水平比其年齡匹配對照[21]高3倍。這導致了對糖尿病患者糖化組蛋白的研究。然後在對鏈脲佐菌素糖尿病大鼠、乙醇(乙醇)處理大鼠和乙醇處理的糖尿病大鼠[22]的肝髒組蛋白研究中證實了AGEs的形成。糖尿病患者的肝細胞組蛋白含有糖基化終產物(AGEs)，其中含有脂褐素成分[23]。隨著關於組蛋白經過高級糖基化最終產物修飾的各種細節的出現，一組研究人員提出，核蛋白靶點的糖基化可能改變染色質結構，並最終導致與衰老和疾病(如糖尿病[24])相關的慢性變化。研究表明，組蛋白糖基化可能會增強糖尿病的致畸作用，從而對核小體的維持和DNA完整性[25]產生重要影響。這導致了理解組蛋白糖基化在糖尿病中的病理重要性的研究。結果表明，與未糖基化的組蛋白相比，糖基化的組蛋白H1熒光發射強度降低，α -螺旋含量降低; this inferred the changes in the folding patterns of histones upon glycation in diabetes. The glycated histone in diabetes patients has been observed with reduced efficiency for binding with DNA and this has been proposed possible mechanisms involved in diabetic complications [26]. Glycated histones have altered structural characteristics than the native histone counterparts and that they are specifically recognized by serum antibodies of type 1 diabetes patients. Methylglyoxal modified histones have been described as potential targets for circulating autoantibodies in patients with type 1 diabetes mellitus [27].

顯然，組蛋白的糖氧化在糖尿病並發症中的作用尚處於初步階段。需要探索的是，血糖血症是如何引入組蛋白糖基化的在活的有機體內它對糖尿病有什麼影響。糖氧化修飾的組蛋白在糖尿病中是否會產生自身免疫反應，如果是，特異性如何?能否用於糖尿病早期檢測的生物標誌物的開發，也是一個值得分析的課題。另一個方麵是糖尿病和癌症之間日益顯現的相關性。研究表明，在高血糖條件下，氧化應激的增加，通過AGEs與RAGE受體的相互作用，以及通過激活白介素介導的轉錄信號，充當了糖尿病和癌症[28]之間的分子鏈接。各種細胞中的氧化應激通過各種代謝途徑導致DNA和蛋白質的氧化損傷，被視為致癌的初始步驟[29]。這些修飾可能會導致組蛋白的糖氧化反應，已知組蛋白位於快速代謝過程附近，最終有助於表觀遺傳修飾。這些方向的研究結果可能會揭示糖尿病中AGE-RAGE軸與致癌[30]的關係。它也可能導致理解表觀遺傳學和糖尿病之間的相關性。這似乎是一個非常有趣的研究領域，有可能為理解糖尿病的作用開辟新的前景。

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文章類型:評論文章

引用:Rouf Mir A, Bashir Y(2015)組蛋白糖基化與糖尿病。J Dia Res Ther 1(3): doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-5544.109

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收到日期:2015年9月04

接受日期:2015年10月25日

發表日期:2015年10月30日