糖尿病研究與治療科學

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糖尿病和代謝綜合征的調節劑:沉默蛋白,新的見解

GR bloom

內分泌和糖尿病中心,維薩卡帕特南,印度

*通訊作者:GR Sridhar,內分泌和糖尿病中心,Krishnanagar, 15-12-15, Visakhapatnam 530 02,印度,電話:-891-2566301/2706385;電子郵件:sridharvizag@gmail.com

摘要

計算方法被用來預測酶的活性結合位點。主要原因是新蛋白質的發現速度正在加快,超過了傳統生化和結構技術對它們的表征能力;此外,計算、結構和力數據的進步以迭代的方式使用,以提高活動場地預測的準確性。從使用氨基酸和核苷酸序列的方法中,有證據表明酶核中的殘基是為了穩定性而被選擇的,而那些在表麵的蛋白質相互作用的位點,為了配體相互作用而犧牲了穩定性。THEMATICS方法的基本概念是,參與特定生化作用的活性位點殘基具有可預測的化學性質,這些化學性質是通過酶活性的pH滴定確定的。最近的一種方法使用了蛋白質表麵氨基酸更全麵的物理-化學和電相互作用圖,這些氨基酸很可能是與其他蛋白質和化學物質相互作用的位點。總之,計算工具提供了模擬和分析的機會來表征、識別和修飾具有適當特征的蛋白質,以催化所需的特定生化反應。本文綜述了參與代謝綜合征表達的丁酰膽堿酯酶,並對近年來預測蛋白質結構、功能和活性位點的方法進行了綜述。

背景

胰島素抵抗和2型糖尿病傳統上被認為是由於胰島素需求和胰島素供應[1]之間的不匹配造成的。盡管從本質上來說,這一概念仍然成立,但生物化學包括生物信息學的最新進展正在為這些條件的表達帶來新的參與者[2]。雖然新一代基因組方法發現了病因學中未被懷疑的蛋白質,但人們正在研究一種由來已久的蛋白質,即丁酰膽堿酯酶,它與胰島素抵抗的表達和相關疾病[3]的關係。

丁酰膽堿酯酶(BChE)屬於蛋白質的酯酶家族,其中以乙酰膽堿酯酶最為著名。BChE最廣為人知的作用是水解琥珀酰膽堿,這是一種用於全身麻醉的肌肉鬆弛劑。有不同形式的酶的個體發展了長時間的琥珀酰膽堿呼吸暫停,酶主要研究藥物遺傳學[3]。

然而,這種酶的其他作用也被研究了。有證據表明它與飲食脂肪攝入、肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病和阿爾茨海默病[4]的關係。還評估了它作為可卡因毒性治療的作用。最近的研究提出了一種有趣的可能性,即研究攜帶不同形式酶的個體對其健康結果的影響[5,6]。

因此,BChE是一種正在尋找功能的蛋白質,可能被認為是用新技術快速識別蛋白質的原型。因此,正在開發評估其結構和功能的新方法。生物信息學工具正越來越多地用於這一努力。這篇綜述提供了用於描述這些蛋白質的生物信息學和計算生物學工具的概述。

眾所周知,酶是一種蛋白質分子,它通過在被稱為“活性位點”的特定位置與配體相互作用,執行各種細胞和調節功能。’(圖1)。活性位點取決於多種因素,從氨基酸序列(一級結構)到蛋白質鏈在空間和時間上的排列(二級、三級和四級結構)。從更廣闊的視角或“全球視角的蛋白質空間”對蛋白質的結構和進化的興趣[7]越來越突出。進化路徑的網絡分析提供了蛋白質進化的信息,從而開發出具有獨特特性的蛋白質。

基因組測序方法導致在不知道這些蛋白質[8]的生物學作用的情況下,識別了大量的線性氨基酸序列。活性部位是動態的,與周圍各種物理和化學因素相互作用。由於數據泛洪比可注釋的要多,因此在這方麵采用了計算方法[9]。預測活性位點有助於更好地理解蛋白質的功能,並可用於通過修改蛋白質結構來合理設計調節蛋白質相互作用的蛋白,以及建立蛋白質網絡之間的相互作用[10,11]。

圖1:蛋白質結構“酶結構”托馬斯·沙費-自己的作品。通過Wikimedia Commons根據CC BY-SA 4.0授權。

蛋白質結構和功能“逆向工程”的動機是假設自然存在的蛋白質序列是由進化的選擇壓力定義的;壓力來自於功能和穩定性的平衡。比較蛋白質序列的穩定性和溶解性的研究表明,蛋白質中的核心殘基似乎遵循穩定性的需要[13]。利用已知蛋白質的結構,預測其氨基酸序列,以便利用這些信息預測僅氨基酸序列已知的新蛋白質[14]的結構。

許多蛋白質序列設計方法已經被使用,如同源建模,嚐試匹配未知和已知,然後將序列連接到一個已知的骨幹基於能量表達。能量表達式由隨機和確定性搜索算法決定。

埃米爾·費舍爾(Emil Fischer)將酶的作用總結為:“為了能夠在化學上相互作用,酶和它的底物必須像鎖和鑰匙一樣結合在一起。最初的“鎖和鑰匙”的概念已經被修改和改進,以描述底物和酶相互作用的部位。含有結合位點和催化位點的酶的區域稱為活性位點[15](圖2)。它通常發生在蛋白質附近或表麵,作為底物與之匹配的裂口。活性位點位於三維空間,由氨基酸或輔因子組成結合位點和活性位點。這些排列進一步受到活性位點微環境中的氨基酸的影響。

結合和催化位點的鑒定是一個複雜的過程,涉及到底物類似物的使用、酶氨基酸側鏈的修飾、融合蛋白的生成以及位點定向突變[16,17]。從本質上說,理解酶在活性位點的作用不僅需要氨基酸的識別,還需要它們存在的微環境和它們的空間排列。酶的結構信息傳統上是通過x射線晶體學和核磁共振光譜法獲得的。

考慮到相互作用發生的物理和化學性質的複雜性,計算預測除了氨基酸的順序外,還需要排列在活性位點的原子的各種物理和化學相互作用。

在這個演講中,我們回顧一下在網上已被用來鑒定酶活性位點的方法,特別是丁酰膽堿酯酶,它可能被認為是一種結構已知但功能尚未完全確定的蛋白質。

圖2:酶作用的鎖和鑰匙模型

概述

考慮到蛋白質與其他分子相互作用可以增強或抑製生物功能,關鍵位點是配體影響其作用的“結合位點”。通常隻有有限數量的關鍵氨基酸位於結合位點。可以采用許多計算方法來確定活性部位。它們大致分為基於序列的方法和基於結構的方法。其他模型包括統計平均的蛋白質運動構象和計算自由能[19]。

基於結構的方法

這些方法的基礎是利用組學技術提供的結構信息進行功能推斷的計算能力。結構方法可以識別蛋白質之間的進化關係。由於功能依賴於結構,因此結構可以幫助我們了解蛋白質的功能。必須認識到,這些基於序列和結構的方法不能直接提供蛋白質的生物學作用的信息(表1)。

預測活性位點的方法之一是對相關序列進行多次比對,建立已知家族的一致序列;域、基序或位點和序列對齊可以提供來自保守區域的循環、家族和功能的信息。Cn3D軟件給出了相關序列的一致觀點,這是保存性的最佳指標。此外,氨基酸還表現出某些性質,如保守性和疏水性,這是活性位點的標誌。綜上所述,可以從序列中預測活性位點。

收集特定蛋白質的所有生物體的序列並進行多重序列比對。然後,將多個校準的輸出作為預測算法的輸入,輸入為每個生物體的60個氨基酸塊,即60倍數量的生物體陣列。

活性位點的預測可以實現如下:給定活性位點起始位置數和60倍數量的生物序列,程序首先尋找親水性氨基酸,特別是人類序列中的組氨酸,組氨酸除了活性位點外很少出現在蛋白質中。

一旦找到親水性氨基酸,程序就會檢查從其他生物的序列中獲得的一致序列。如果沒有找到相同的氨基酸,則根據其性質檢查一致的序列是否更接近親水性氨基酸。如果失敗,程序就會轉移到人類序列中的下一個氨基酸。如果發現了相同的氨基酸,那麼通過在下麵的序列中搜索該氨基酸或更接近的氨基酸來觀察後續序列中該氨基酸的守恒性,這將增加預測活性位點的準確性。

在這個程序中可以獲得兩個因素——精度和活動部位的位置。準確性是通過考慮其他生物中蛋白質的保存等因素來衡量的,同時優先考慮氨基酸(如組氨酸),後者更有可能成為活性位點的一部分。如果氨基酸在所有序列中都是保守的,精確度就會提高。

表1:可用方法概述

其次,由於起始編號是由用戶給出的,因此可以預測活性站點的位置。有可能性的位置被檢查並加到序列的起始號上,該序列預測了蛋白質中活性位點的位置。

假設預測精度在90%以上的氨基酸是活性位點的指示物。

理論微觀滴定曲線

THEMATICS是一種用於識別蛋白質活性位點的計算程序,該程序將蛋白質的三維結構作為蛋白質數據庫網站的輸入。這種方法確定了反應位點,包括催化[21]的殘基(表3)。

該技術利用Deep View-Swiss Pdb Viewer方法獲得蛋白質的電勢函數,然後計算蛋白質結構中所有電離殘基的預測滴定曲線。對預測的滴定曲線的形狀進行了分析,以確定那些具有拉長的,非s型滴定行為的殘基。這種方法的基礎是,一些氨基酸具有電離側鏈,如賴氨酸、精氨酸、組氨酸、酪氨酸、天冬氨酸和穀氨酸,它們經常出現在酶的活性位點上。

在蛋白質中,活性位點通常由疏水囊組成,疏水囊包含側鏈原子。利用受體與不同探針之間的相互作用能來定位能量有利位點的方法是複雜的。它們需要分配質子的位置和受體原子的部分電荷。雖然範德華能表示空間上的可用區域,但靜電勢的長程性質使解釋能級變得困難。

在MOE中Site Finder應用程序的目的是從受體的3D原子坐標計算受體中可能的活性位點。

THEMATICS提供了在酶的結構已知的情況下識別酶活性位點的可能性,即使是在缺乏生化數據的情況下。其基本概念是,參與特定生化作用的活性位點殘基具有可預測的化學性質,可通過使用酶活性的pH滴定確定。

這種計算方法即使沒有生物化學信息也能識別蛋白質的活性位點,而且隻依賴於蛋白質的三維結構。其基本概念是,“由可電離殘基引起的pH值依賴性電勢……擾亂底物和催化活性殘基,因此,在所需的pH值範圍內,質子在它們之間實現高效轉移”[21]。

界麵殘留和位點的預測

計算方法,大多基於序列,被開發來預測不同分辨率的界麵位點:在整個結構域,一個序列或在每個氨基酸[11]的水平。一般來說,界麵殘基是通過其已知特性、殘基的進化守恒性和殘基在蛋白質表麵的能量分布來預測的。已知的特性包括蛋白質界麵發生在平麵和可達路徑上。

  • SITEHOUND
  • 相關的突變
  • Findsite
  • 辨別
  • 主題
  • 支持向量機方法
  • 蒙特卡羅方法

表3:確定結合位點的方法

相關的突變

使用相關突變,接近相互作用位點的殘基有望在進化過程中同時發生突變,而非聯合進化方法,後者考慮的是兩個相互作用位點而不是單個蛋白同時發生突變(表3)[11]。

基於序列的方法依賴於基因組環境,即初級結構,基因順序守恒和結構域同源物[11]。

應該強調的是,這種預測方法需要迭代的實驗表征和生產,即使它保證了“序列與結構的兼容性的綜合度量”[14]。

此外,利用神經網絡和機器學習技術采用了多種統計預測方法[14,22-24]。通常使用多種方法的組合,包括神經網絡、對接和疊加。這種預測方法有時使用眾所周知的噬菌體顯示庫(例如SiteLight方法)[11]。

Raj Chakrabarti的方法

考慮到一個蛋白質中的大多數氨基酸序列都是為了結構的穩定性而進行優化的,並且通常被隱藏在結構中,因此嚐試對蛋白質表麵的氨基酸進行更全麵的物理化學和電相互作用圖,這些氨基酸很可能是與其他蛋白質和化學物質[26]相互作用的位點。

在他們最初的研究中,Chakrabarti等人選擇了一組10個氨基酸殘基,它們與配體形成必要的接觸,用於序列優化。基本接觸通過氫鍵、鹽橋、範德華力或疏水接觸所必需的殘基來確定。後者是通過突變數據和多次序列比對[26]獲得的。該程序的三個主要步驟包括確定每個殘基的最低能量蛋白質結構,采樣側鏈構象和計算每個殘基的配體結合親和力。

通過這種方法,我們觀察到大多數結合位點的氨基酸都被“優化”為基於配體結合親和力的簡單評分函數,在催化殘基被限製在催化有利構象的[26]的約束下。

支持向量機方法

機器學習算法被用於預測配體-蛋白質相互作用發生的功能位點。在一項對比研究中,使用WEKA軟件包,發現順序最小選擇算法利用7個屬性[27]正確預測大多數酶的催化殘基。這就要求選擇合適的機器學習算法,並為算法設置最優的屬性集。

幾何和進化模式相匹配

另一種預測結合位點的混合方法使用計算方法,可以識別表麵口袋(結合位點)和其中的關鍵氨基酸殘基。采用貝葉斯蒙特卡羅方法建立了一個預測模型,可以在演化條件下重建結合表麵的曆史。鑒於早期序列方法需要已知和比較蛋白之間60-70%的一致性,混合方法使設計在這些位點上相互作用的藥理學劑成為可能。

空間統計

空間統計方法也可以用來識別同源氨基酸的保守殘基。設計了一個索引,以選擇那些特定的序列,以最好地幫助識別活性位點[29]的保守殘基。該指標反映了蛋白質三級結構上的保守殘基聚類程度,在兩者結合的情況下,能夠提高對功能區域的預測。這種空間統計的組合方法應用於蛋白質分析,提高了預測能力(表2)。

基於線程的工具包

目前正在設計一些方法來預測這些蛋白質的配體結合位點,而沒有實驗解決的結構。FINDSITE通過查找由線程過程[30]識別的相似的弱同源模板組來預測綁定位點和功能注釋。該方法依賴於其配體結合位點的相似性來確定其重疊組模板之間的配體結合位點;它們依次通過線程進行標識。Brylinski和Skolnick(參考上文)表明,FINDSITE在分配分子功能方麵是準確的。

其他工具包

SITEHOUND是另一個用於識別蛋白質配體結合位點的工具。利用PDB文件中提供的蛋白質結構,得到的分子相互作用場依次輸入SITEHOUND。後者給出了一係列可能發生配體結合的位點[31]。這個可以在各種計算機平台上免費使用的工具集可以通過計算分子相互作用來識別配體結合(可從http://sitehound.sanchezlab.org/download.html下載可執行文件)。

其他方法

利用統計預測方法,設計了新的統計方法來預測配體結合活性位點上的催化殘基。雖然早期的預測模型使用家族序列的守恒性,但其他的預測模型則使用求解的三維結構數據,並分析幾何、電統計、能量學和化學性質等特征。為了提高預測精度,甚至結合結構和序列方法,Sankararaman等人描述的方法。與之前已有的方法[32]相比,DISCERN提高了配體結合催化殘基的精度。DISCERN采用了守恒信息、三維結構數據和統計正則化過程的融合。

對配體結合位點和其中的催化殘基的預測可以從序列數據中提供蛋白質的功能信息,同時也為在該位點上相互作用並具有潛在藥理作用的化學基團鋪平道路。

基於能量
  • Q-site儀
  • 口袋儀
  • 幾何學和進化模式
  • 統計方法
  • 空間統計

表2:混合的方法

蛋白質拓撲學和穩定性的基礎概念

在探索與給定蛋白質屬性相關的序列空間時,使用了全原子模型和物理能量函數[16,33]。發現序列空間的體積由蛋白質長度、蛋白質拓撲結構和蛋白質折疊的穩定性決定。折疊自由能函數選擇核心而非表麵天然可用的蛋白質序列[17,34]。這被用來在序列空間中搜索滿足已知蛋白質結構穩定性約束的序列,然後與自然存在的對應序列進行比較。有關原生序列的信息似乎在蛋白質[34]的主幹結構中被“編碼”了。

核心氨基酸序列與原生氨基酸序列平均相同50%。表麵區域識別得分遠低於核心氨基酸序列[34]。為了更好地識別合適的序列,人們正在探索新的方法,如隱馬爾可夫模型。

有人認為,酶表麵的序列可能至少部分被選擇了,以犧牲蛋白質的穩定性為代價來調節相互作用。因此,表麵的氨基酸被優化,不是為了蛋白質的穩定性,而是為了功能原因[34]。

總之,通過協同使用從不同來源獲得的數據和方法,為圍繞蛋白質結構和功能的問題提供了有意義的生物學解決方案;它們以幾何級數的形式存在,比迄今為止的傳統方法所能描述的要快。計算工具提供了模擬和分析的機會,以表征、識別和修飾具有適當特征的蛋白質,以催化所需的特定生化反應。

蛋白質、活性位點和催化殘基的計算預測目的

這些計算工具的最終目的是設計具有理想特性的蛋白質,可以與感興趣的配體[35]相互作用。

EvoDesign

EvoDesign算法提供了一種方法來識別新的蛋白質序列,包含理想的序列和結構,用於明確定義的生物學目的。它是一個web服務器,在這裏用所需的支架設計最佳蛋白質序列,基於序列的方法可以分析折疊能力,從而分析功能性狀[36]。(表4和表5)。它可以在URL: http://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/ EvoDesign獲得。

主動站點的設計能力

觀察到評分函數的優化可以計算預測酶位點上的殘基,並將其推廣到其他蛋白質位點的預測。需要采取多種步驟,包括催化所需的氫鍵網絡的影響,以及將它們納入催化約束的序列優化精度。同時選擇壓力可以確定在活性位點上發現的序列。所選組激酶的酶具有拓撲相似性[37]的序列準確性。作者得出的結論是,“酶活性位點的可設計性”可以作為一種指標,用於尋找所需的蛋白質作用。

EvoDesign

全原子力場

表4:設計新蛋白質的方法

全局均方根推導
寶石係統
EvoDesign

表5:質量評估方法和基於網絡的工具

所有原子力場

雖然已有活性位點的低分辨率預測模型,但在實現進一步的化學推導的高分辨率預測時出現了問題。使結構更接近原始狀態的程序使用了能量函數。結果表明,“基於物理的全原子勢”能夠產生精確的結構預測[38]。粗粒度預測依賴於高效的搜索算法。但蛋白質的原生狀態需要疊加能量功能(表4)。

方法的質量評價

隨著各種計算蛋白質預測技術的可用性,比較它們之間的質量是必不可少的。存在許多變量,其中模板的質量是最重要的。另外,進化相關的蛋白質雖然序列相似,但結構不同。將全局均方根推導與其他參數結合起來預測蛋白質三級結構的質量。循序漸進的應用程序提高了性能(表5)[39]。

現有的蛋白質結構同源性建模一直在進行評估,這是目前的標準技術,在沒有可用的實驗結構的情況下設計蛋白質的三維模型。SWISS-MODEL專家係統通過模型質量估計來選擇最合適的模板。其功能由CAMEO係統[40]評估。它可在http://swissmodel.expassy.org/獲得

計算酶設計的最新方法

有能力提供在網上描述了獨特設計蛋白的模型、優化方法。以催化過渡態理論和圖論模型為基礎,用計算方法建立了酶設計中結合序列選擇的優化模型。通過考慮催化幾何約束和底物結構基序,本地結合位點的識別是可能的。[41]。這些信息提供了設計具有特定酶特性的新酶的能力。

潛在的分析目標

隨著組學技術在糖尿病中識別出大量的序列,有可能廣泛使用這種矽方法來注釋蛋白質的假定結構和功能:例如在研究調用炎症刺激[42]後的基因。除了參與淋巴細胞的招募和激活、粘附分子、抗氧化劑等已知基因外,還發現了其他一些功能新穎或未知的基因。其他基因如JAZF1(與另一個鋅指基因1並列)、CDC123、CAMK1D、TSPAN8與糖尿病[43]相關。

與此類似,妊娠期糖尿病婦女的胎盤基因發現了一個與應激激活和炎症反應相關的大型基因集,白細胞介素、瘦素和腫瘤壞死因子-α受體及其下遊分子適配器上調。據報道,有超過100個基因“未分類”,它們可能是[44]結構和功能注釋的潛在來源。

確認

我感謝G Lakshmi博士在編寫修訂手稿方麵的幫助。

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文章類型:評論文章

引用:Sridhar GR(2015)糖尿病和代謝綜合征的調節因子:沉默蛋白,新的見解。《糖尿病雜誌》1(2):doi http://dx.doi。org/10.16966/2380 - 5544.107

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出版的曆史:

  • 收到日期:2015年6月18

  • 接受日期:2015年7月31日

  • 發表日期:2015年8月5日