自從發現胰腺產生的一種叫做胰島素的物質以來，已經過去了將近100年。現在已知它是血糖穩態的關鍵調節因子，它對糖尿病患者的影響是延長壽命和減少疾病並發症。自從發現胰腺和胰島素在糖尿病病理生理中的作用以來，研究人員開發了許多藥物類別，旨在增加胰腺β細胞的胰島素分泌，增加靶器官的胰島素敏感性，減少肝髒的葡萄糖產生。2型糖尿病患者有這麼多治療方案，但令人好奇的是，為什麼大部分患者無法達到或維持他們的目標血糖水平。研究人員繼續開發和測試具有不同藥理活性的新藥物，希望找到解決這個問題的方法。口服抗糖尿病藥物的最新加入，鈉-葡萄糖共轉運(SGLT2)抑製劑，獨立於胰島素作用，增加葡萄糖從體內的排泄[1]。這些藥物在糖尿病患者的治療中顯示出很大的希望，已證實其在降低糖化血紅蛋白方麵的療效，且副作用最小。對於任何一類新的藥物，安全性都是一個問題，製藥公司被要求進行上市後研究，以確定任何可能的不良反應。FDA在2015年5月發出警告，指出SGLT2抑製劑與酮症酸中毒之間可能存在關聯。這些病例值得進一步回顧與這種代謝狀態的藥理學關係。

第一種SGLT2抑製劑於2013年3月獲FDA批準，品牌名為Invokana (canagliflozin)， 2014年又有兩種藥物獲得批準，分別是Farxiga (dapagliflozin)和Jardiance (empagliflozin)，其他一些藥物目前正在進行臨床試驗。它們適用於2型糖尿病患者，作為飲食和運動的輔助。SGLT2是參與腎髒葡萄糖重吸收的主要轉運蛋白，主要存在於近端小管[2]的S1和S2段。這些轉運蛋白負責大約90%的葡萄糖重吸收[3]。SGLT1轉運蛋白在葡萄糖重吸收中作用最小，主要存在於近端小管S3段和腸壁[2]上。這些藥物主要對SGLT2轉運蛋白有選擇性。Canagliflozin對SGLT1轉運蛋白也有一定的抑製作用，這可能導致腸道葡萄糖吸收的小幅下降，導致餐後血糖[1]下降。在一個沒有糖尿病的健康個體中，平均每天大約有180克葡萄糖被腎髒過濾並重新吸收。糖尿病患者的血液中有更多的循環葡萄糖，這可能導致腎髒[2]中SGLT2轉運體的上調。抑製這些轉運蛋白會導致葡萄糖重吸收減少，從而增加葡萄糖在尿液中的排泄，進而降低血糖水平。 SGLT2 inhibitors block reabsorption of 30-50% of filtered glucose, indicating other mechanistic actions of glucose reabsorption [3].

SGLT2抑製劑主要通過肝髒中的葡萄糖醛酸化代謝為不活躍的代謝物。肝髒損害導致較高的藥物水平，需要較低的起始劑量[1]。少量(<1%)隨尿液排出。腎損害個體的降糖反應隨著功能障礙的嚴重程度[1]而下降。當肌酐清除率<60 mL/min/1.73 m時，建議不要使用dapagliflozin²肌酸酐清除率<45 mL/min/1.73 m時，不要使用canagliflozin或empagliflozin²(5、6、7)。對於肌酸酐清除率<60 mL/min/1.73 m的canagliflozin，建議最大劑量為100 mg²≥45 mL/min/1.73 m²[6]。SGLT2抑製劑[1]未見主要藥物相互作用。在同時使用降壓藥、其他抗糖尿病藥物和地高辛時應注意並進行監測，因為地高辛水平可能增加[6]。

SGLT2抑製劑已被研究為2型糖尿病患者的單藥治療，以及與二甲雙胍、磺酰脲類藥物、tzd、DPP-4抑製劑和胰島素的聯合治療。canagliflozin單藥治療已顯示HbA1c降低-0.77至-1.03%[4]。其他SGLT2抑製劑[3]也有類似的結果。一項對treatment-naïve 2型糖尿病患者進行的研究顯示，與二甲雙胍相比，10 mg/d的達格列洛辛在降低HbA1c[1]方麵具有非劣效性。SGLT2抑製劑的療效取決於血液中葡萄糖的含量和腎小球濾過率(GFR)[3]。使用SGLT2抑製劑後的尿糖尿增加顯示胰高血糖素濃度的反常增加，增加內源性葡萄糖生成[1]。這限製了這些藥物降低糖化血紅蛋白的能力。目前市場上許多治療2型糖尿病的藥物都有明顯的副作用，包括低血糖和體重增加。由於SGLT2抑製劑獨立於胰島素發揮作用，與胰島素和磺酰脲類藥物[1]相比，很少有低血糖的報道。如果在藥物中添加SGLT2抑製劑，低血糖的風險會增加，這會增加胰島素[1]的產生和分泌。 SGLT2 inhibitors have also shown in clinical trials to modestly reduce weight by -2.5 to -3.2 kg [4]. This may be due to reduction of insulin production and secretion, following lower blood glucose levels. Slight reductions in blood pressure have also been consistently reported in patients treated with SGLT2 inhibitors. A reduction of systolic blood pressure by -4.4 mmHg and diastolic blood pressure by -2.1 mmHg has been reported [1]. SGLT2 inhibitors have osmotic diuretic effects which may account for the reduced blood pressure [1]. For this reason, the package inserts of these medications advice to be cautious when initiating therapy in patients with renal impairment, the elderly, patients with low systolic blood pressure, and patients on diuretics [5-7]. Few side effects have been reported with SGLT2 inhibitors. The most common side effects include genital mycotic infections and urinary tract infections. Females may experience vulvovaginitis and males may experience balanitis most commonly due to白色念珠菌增長[3]。重要的是建議患者使用良好的衛生習慣來預防這些感染。

2015年5月15日，FDA發布了關於服用SGLT2抑製劑患者酮症酸中毒潛在風險的警告。從2013年3月到2014年6月報告了20例病例，所有病例都因這種代謝狀態[8]而住院。糖尿病酮症酸中毒(DKA)是一種無法利用葡萄糖的狀態，導致脂肪酸分解為酮體，以滿足能量需求，導致酸性血液[9]。胰島素是葡萄糖正常攝取和儲存到目標器官所必需的;因此，胰島素缺乏是DKA[9]最常見的沉澱因素。長期以來，DKA一直被認為主要影響1型糖尿病患者，很少在2型糖尿病人群中發現。在最近的報道中，多達20-50%的DKA病例被確認為2型糖尿病患者，他們被認為是酮症易發[9]。易酮症2型糖尿病患者胰島素分泌不足，這可能是由血糖水平飆升時胰島素需求增加引起的，包括:感染、某些藥物(氯氮平、皮質類固醇、噻嗪類利尿劑等)和低血容量血症[9]。早期酸中毒的症狀包括:體重減輕、疲勞、呼吸困難、嘔吐和腹痛。處於這種狀態的人呼吸中可能會有一種水果的氣味。 If left untreated, DKA can result in coma, cerebral edema, and death. Identification of DKA generally includes a blood glucose >250 mg/dL, pH <7.3, serum bicarbonate <18 mEq/L, elevated serum ketones, and dehydration [9]. The reported cases of DKA associated with the use of SGLT2 inhibitors showed a high anion gap metabolic acidosis and increased urine or serum ketones, but lacked the high blood glucose concentration [8]. The FDA safety announcement stated that the median time to onset of ketoacidosis was two weeks after initiation of an SGLT2 inhibitor. Potential triggers of ketoacidosis were identified in half of the cases and included hypoinsulinemia, due to acute illness, reduced caloric or fluid intake, and reduced insulin dose [8]. Other factors included hypovolemia, acute renal impairment, hypoxemia, reduced oral intake, and a history of alcohol use [8]. The correlation between SGLT2 inhibitors and ketoacidosis is currently under investigation. The down-regulation of insulin production from the beta cells due to decreased blood glucose may result in insufficient insulin levels in acute hyperglycemic episodes (injury, infection, etc.) and result in lipolysis. The osmotic diuretic effect of SGLT2 inhibitors may lead to dehydration and movement of electrolytes into extracellular spaces and cause electrolyte abnormalities.

SGLT2抑製劑為2型糖尿病的治療提供了一種新的和有前途的方法。它們能有效降低糖化血紅蛋白，而且副作用最小。這些藥物的長半衰期允許每日一次給藥，藥代動力學導致最小的藥物-藥物相互作用。雖然這些新藥的心血管狀況目前是長期研究的主題，但很大一部分2型糖尿病患者超重，除了降低收縮壓和體脂外，他們可能受益於降低血糖的能力。對於任何一類新的藥物，由於缺乏長期數據，在開處方時應謹慎使用。應該讓服用SGLT2抑製劑的個體意識到酸中毒的跡象和立即就醫的重要性，如果他們發生了。需要進一步的研究來確定SGLT2抑製劑與酮症酸中毒風險的相關性。在此之前，在對個人健康狀況和既往病史進行全麵評估後，應謹慎使用SGLT2抑製劑。

參考文獻

1. Scheen AJ(2015)鈉-葡萄糖共轉運蛋白2型(SGLT2)抑製劑治療2型糖尿病的藥效學、療效和安全性。75年藥物:33-59。［Ref。］
2. Haas B, Eckstein N, Pfeifer V, Mayer P, Hass MDS (2014) SGLT2抑製劑的療效、安全性和監管現狀:關注canagliflozin。營養糖尿病4:e143。［Ref。］
3. White Jr Jr(2015)鈉葡萄糖共轉運蛋白2抑製劑。北區99:131-143。
4. Brietzke SA(2015)口服降糖治療2型糖尿病的選擇。北區99:87-106。［Ref。］
5. Farxiga處方信息。［Ref。］
6. Invokana處方信息。［Ref。］
7. Jardiance處方信息。［Ref。］
8. FDA藥品安全通訊:FDA警告用於糖尿病的SGLT2抑製劑可能會導致血液中酸性物質過多的嚴重情況。［Ref。］
9. Westerberg DP(2013)糖尿病酮症酸中毒:評估和治療。87: 337-346。［Ref。］

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引用:Lawnicki MN, Roberts LD, Roberts VL(2015)鈉-葡萄糖共轉運抑製劑綜述。《糖尿病雜誌》1(2):doi http://dx.doi。org/10.16966/2380 - 5544.106

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出版的曆史:

收到日期:2015年6月30日

接受日期:2015年7月31日

發表日期:2015年8月5日