糖尿病研究與治療科學

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移植後新發糖尿病(NODAT)

Maskey R1、2 *

1內科，尼泊爾德蘭BPKIHS
 2印度德裏恒加拉姆爵士醫院內分泌學研究員

*通訊作者:Robin Maskey博士，副教授，醫學博士，BPKIHS, Dhran，內分泌學尼泊爾研究員，印度德裏恒加拉姆爵士醫院，E-mail: drmaskey@gmail.com

摘要

移植後新發糖尿病(NODAT)是實體器官移植後一個眾所周知的並發症，據報道在4% - 25%的腎移植受者、2.5% - 25%的肝移植受者中發生，在所有實體器官移植中，丙型肝炎病毒(HCV)感染在40% - 60%和2% - 53%之間發生。報告發生率的這種變化可能是因為對NODAT的定義、隨訪時間以及可改變和不可改變的風險因素的存在缺乏普遍的一致意見。此外，NODAT還可降低患者生存率和加速移植物丟失。因此在這篇文章中，我試圖介紹當前NODAT診斷標準的文獻綜述，並討論NODAT發展的建議危險因素，其潛在的致病機製，以及其對實體器官移植後移植結果的影響。

關鍵字

NODAT;糖尿病;移植

簡介

移植後新發糖尿病(New-onset diabetes after transplantation, NODAT)是指既往非糖尿病患者在實體器官移植及骨髓和造血幹細胞移植後發生的糖尿病[1,2]。它也被稱為繼發性糖尿病，因為它發生於免疫抑製劑的使用。因為在尼泊爾，移植患者的數量也在增加，所以有必要了解NODAT的詳細信息。

NODAT的定義

近五十年來，NODAT的概念並不為人所知，被稱為移植後糖尿病。最常用的臨床定義是移植後需要胰島素(至少30天)。現在國際共識指南noat 2003建議noat的診斷應基於美國糖尿病協會(ADA)的2型糖尿病標準[3,4]，其標準如下:

  1. 空腹血糖(FPG) =7.0 mmol / L (126 mg / dL)，至少8小時不攝入熱量和/或
  2. OGTT期間的2小時血糖(2小時PG) =11.1mmol / L (200 mg / dL)，或
  3. 偶然血糖=11.1 mmol / L (200 mg / dL)， 3次或3次以上。

由於終末期腎病(ESRD)患者和新移植腎患者經常伴有貧血(由於手術出血、缺鐵、免疫抑製藥物、移植物功能障礙和突然停止給藥促紅細胞生成素)，所以不使用HbA1C檢測，這導致了虛假的A1C結果[5,6]。

NODAT的自然曆史和發病率

第一例NODAT是在1964年Thomas Starz[7]進行肝移植後發生的，主要發生在移植後的前6個月，在接受高劑量免疫抑製劑治療期間。6個月後，糖尿病的年發病率與在等候名單中觀察到的患者相似，即每年6%[7]。

NODAT的發病率在不同器官移植的受者和移植後的不同時間間隔中有所不同，如下表1所示。根據Vincenti等人的前瞻性研究，鈣調神經磷酸酶抑製劑(CNI)治療下noat的最準確發生率在腎移植後的前6個月內為20.5%。在一些患者中，在[9]移植後15年仍有發生NODAT的風險。

NODAT的危險因素

NODAT的危險因素分為不可修改，可修改或潛在可修改；前者有助於識別高危人群，後兩者有助於優化NODAT的管理。

不可改變的風險因素

年齡

根據美國腎髒數據係統(USRDS)和器官獲取移植網絡/器官共享聯合網絡(OPTN/UNOS)， 45-59歲腎移植患者的相對風險(RR)增加了90%，而≥60歲(相對於18-44歲)的腎移植患者的相對風險(RR)增加了160%。因此，年齡是NODAT的一個較強的獨立危險因素。

類型的移植

總發病率%

移植後新發糖尿病[10]

2 - 53%

腎移植[11]

4 - 25%

肝髒移植手術[12]

2.5 - -25%

心髒移植[13]

4 - 40%

肺移植[14]

30 - 35%

HCV感染的肝移植[15]

40 - 60%

表1:不同類型移植受者NODAT的總發生率

種族/民族

很少有文獻表明，與白人相比，非裔美國人和西班牙裔美國人患NODAT的風險更高。與白人患者[16]相比，黑人患者NODAT的RR增加32-68%，西班牙裔患者增加35%。

糖尿病家族史

有強有力的證據表明，一級親屬中有糖尿病家族史的個體患NODAT[10]的風險增加7倍。

其他不可改變的風險因素包括
  1. 收件人男性性別
  2. 存在某些人類白細胞抗原(HLA)，如HLA A30, B27和B42
  3. 提高HLA不匹配
  4. 捐助者與接受者(博士)不匹配;死者供體腎髒;男性捐贈者;急性排斥史[17]。
  5. 在一些研究中，多囊腎疾病被認為會增加腎移植術後發生糖尿病的風險，但在另一些研究中則不是這樣[18-21]。

修改的風險因素

肥胖

超重或肥胖患者發生NODAT的風險更高，BMI在25 - 30 kg/m之間的患者的RR為1.42BMI為>30 kg/m的患者RR為1.7-1.82[22]。體脂分布模式，特別是腹內脂肪或腰臀比已被發現是NODAT的重要危險因素，而不是體重或BMI[17]。

高甘油三酯血症和高血壓

多因素分析顯示，在所有移植前代謝綜合征成分中，隻有低密度脂蛋白與NODAT[23]的發生獨立相關。

蛋白尿

一項單中心研究表明移植後5天蛋白尿與NODAT[24]的發生之間存在關聯。但是，這些發現受到了挑戰，因為第5天的蛋白尿可能隻是反映了移植後早期高血糖誘導的滲透性利尿、使用高劑量皮質類固醇或殘留的腎髒蛋白尿相關的高濃度尿。此外，有研究表明，移植後立即發生的蛋白尿通常在移植後幾周就會消失。

低鎂症

移植後低鎂血症被發現是腎和肝移植中noat的獨立預測因子，特別是由CNIs(他克莫司更常見)誘導的，這是由於腎鎂消耗通過遠端集合小管中腎鎂轉運體的轉錄抑製而發生。

移植前葡萄糖耐量下降

Cosio等人[9]證實移植前較高的葡萄糖是一年內NODAT的危險因素。在移植前有IFG的患者中，70%在一年內出現高血糖(IFG 43%， NODAT 27%)。

潛在的可改變的風險因素

HCV-associated NODAT

在一般人群中，HCV感染與IFG或顯性2型糖尿病發展之間的關係早就被提出。HCV感染致糖尿病作用的潛在機製包括胰島素抵抗;降低肝髒葡萄糖攝取和糖生成;病毒對胰腺細胞[26]的直接細胞病變作用。Baid等人[27]已經表明，HCV感染的存在與胰島素抵抗增加62%獨立相關(P = 0.0005)。

巨細胞病毒(CMV)感染與NODAT發生之間的聯係最早於1985年在腎移植受者[28]中被報道。與CMV陰性患者相比，活動性CMV感染患者的胰島素中位釋放明顯較低，提示胰腺β細胞胰島素釋放受損可能參與了CMV相關NODAT的致病機製。推測cmv誘導的促炎細胞因子釋放可能導致胰腺β細胞[29]的凋亡和功能紊亂。

此外，慢性腎衰竭、維生素D缺乏症、甲狀旁腺功能亢進、多次移植和對移植排斥反應的反複幹預等疾病也可能在一些移植後患者中造成假定的糖尿病環境。

已知的肝移植後NODAT的危險因素有:供肝脂肪變性、空腹血糖;保護因素:使用IL-2R拮抗劑。肺部感染和多係統衰竭的較低生存死亡率[31]，其他危險因素包括他克莫司的使用，丙型肝炎病毒感染[32]。許多因素還有待研究。

發病機理的NODAT

Starlz於1964年在腎移植受者[34]中首次描述了皮質類固醇在NODAT中的作用。糖皮質激素的致糖尿病作用主要是由於胰島素抵抗，由外周組織中胰島素依賴性葡萄糖攝取受損和肝髒中糖異生增強介導。20世紀70年代使用的大劑量糖皮質激素方案與所謂的“類固醇糖尿病”的發病率非常高相關，在20世紀80年代環孢素作為免疫抑製劑引入後，這種發病率下降了。強的鬆龍劑量增加0.01 mg/kg/d與5%發生NODAT[35]的風險相關。

CNIs通過幹擾胰腺β細胞中活化的t細胞信號傳導的核因子誘導胰島素分泌[36]缺陷而誘發糖尿病。該途徑觸發了β細胞功能的關鍵基因的表達，包括至少6個遺傳形式的單基因糖尿病突變基因。

他克莫司通過與FK506結合蛋白-12結合，繼而抑製β細胞[37]中的鈣調磷酸酶，誘導胰島素mRNA轉錄水平的可逆抑製胰島素分泌。Maes等人[38]表明，他克莫司穀水平高，特別是移植後第一個月高於15 ng/mL，是移植後一年後持續IFG或糖尿病的顯著危險因素。

HCV感染致糖尿病效應的潛在機製包括胰島素抵抗、肝葡萄糖攝取和糖生成減少以及病毒對胰腺β細胞[39]的直接細胞病變效應。

CMV感染與NODAT發生之間的聯係最早於1985年在腎移植受者[40]中被報道。推測cmv誘導的促炎細胞因子釋放可能導致胰腺b細胞[30]的凋亡和功能紊亂。

NODAT的後遺症

除了發生眾所周知的糖尿病長期並發症的風險外，NODAT還能識別出不良臨床結果的高風險患者:移植腎喪失、感染、心血管事件和腎移植患者死亡率增加[41,42]。

在肝移植受者中，NODAT與心血管發病率和死亡率的增加、更多的致命感染、更多的神經精神並發症、更高的排斥率和較差的移植物存活[43]相關。

在肺移植受者中，與血糖正常的[44]患者相比，發生NODAT的患者中觀察到巨細胞病毒(CMV)感染和急性排斥發作更為頻繁。

管理NODAT

移植前評估

目前，移植前風險評估應基於患者的表型和病史。應考慮以下與NODAT較高風險有關的因素:

45歲，

2型糖尿病家族史，

既往移植或妊娠糖尿病患者有NODAT病史，

IFG，糖耐量受損，代謝綜合征標準，BMI >30 kg/m2，丙型肝炎血清學呈陽性

篩查應包括FPG和/或OGTT對糖代謝狀態的評估。最近的一項大型研究(N=889)強調了FPG在檢測ESRD患者移植前糖代謝異常的低敏感性，因為胰島素抵抗。所有候選患者均應進行FPG篩查，FPG在92 - 125 mg/dL之間的患者(±50%)應進行OGTT檢查。這將允許80%的移植前糖尿病[45]的識別。

鑒於ESRD患者[5]的低敏感性，不建議使用A1C進行篩查。移植前應篩查患者的危險因素，以前瞻性地調整其免疫抑製，最大限度地降低noat的風險。

應向高危患者介紹生活方式幹預的重要性，包括體重控製、飲食和體育活動;這種策略對於有2型糖尿病風險的患者是有效的。

移植後的監控

最近的指南建議對所有腎移植受者進行FPG、OGTT和/或A1C檢測，至少每周篩查4周，每3個月篩查1年，此後每年進行[46]篩查。

FPG水平的篩查應按上述間隔進行，在移植後3個月和6個月IFG患者可考慮OGTT(因為移植後前6個月noat風險較高)。此外，可以在3個月和6個月檢測糖化血紅蛋白，然後每年檢測一次，以提高NODAT的診斷準確性

高血糖的藥理管理

目前，人們認為A1C≥6.5%的患者應該開始使用降糖藥物。對於2型糖尿病，應該采取循序漸進的方法。

第一步包括飲食建議(體重控製、飲食和鍛煉)。

第二步是在單一療法中開始使用口服藥物。藥物的選擇應考慮患者特異性因素、移植物功能(部分藥物或活性代謝物被腎髒排除)、特異性副作用以及與免疫抑製藥物的潛在藥代動力學相互作用(主要通過細胞色素P450、家族3、亞家族A、多肽4/5 [CYP3A4/5]代謝與CNI或m-TOR相互作用)。幾乎所有的口服藥物都可以使用，除了第一代磺酰脲類藥物(因為它們累積並誘導低血糖發作)和雙胍類藥物(因為它們誘導乳酸酸中毒)。如果腎小球濾過率<60 mL/min，應避免使用雙胍類藥物。格列喹酮是我們機構最常用的腎移植處方藥物，療效好，耐受性好，與免疫抑製藥物無相互作用。

第三步是不同作用機製的口服藥物的組合。聯合治療尚未在同種異體腎移植受者中進行研究和比較。

最後一步是口服或不口服胰島素的起始。如果個體化血糖控製目標在2-4個月內未能實現，應重新評估生活方式幹預措施，患者應進行下一步治療。

治療方法與2型糖尿病相似。移植後的血糖監測類似於發表在《J Clinical endodr Metab》上的一篇綜述[47]，也必須進行高血糖、血脂異常和高血壓的糾正[47]。

結論

NODAT與更高的並發症風險相關，如感染和心血管疾病-因此，代表著更高的生命威脅風險和更高的衛生係統成本。因此，我們應該確定NODAT的風險因素，早期診斷結合適當的治療將導致手術成功，就患者的生存和移植持久性而言。

未來研究方向:需要進一步的研究來確定當前NODAT的發病率、流行率和自然史，以確定更有效的預防和管理策略，包括開發具有最小糖尿病效應的免疫抑製方案，確定血糖控製對移植物存活的作用，以及NODAT的一級預防幹預措施。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Maskey R(2015)移植後新發糖尿病(NODAT)。J Dia Res Ther 1(1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2380-5544.105

版權:©2015,Maskey R.這是一篇基於創作共用署名許可條款發布的開放獲取文章，該許可允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

  • 收到日期:2015年5月20

  • 接受日期:2015年6月22日

  • 發表日期:2015年6月26日