摘要

背景:市場上的可吸入藥物設備以湍流的方式輸送霧化藥物，這與口咽幾何結構的複雜相互作用導致大部分藥物在局部沉積，同時為到達下肺造成重大障礙。霧化藥物在口咽的意外沉積已知對口腔健康有負麵影響。市場上大量新的霧化藥物的出現很可能會大大增加副作用的清單。我們假設，通過使用不同長度的內隔將間隔內的氣溶膠流依次細分為更小的子流，將流出層分層，這將改善氣溶膠向遠處目標的輸送，同時減少其在氣道前部的沉積，特別是在口咽腔中。

方法:比較氟替卡鬆霧化給藥效果通過通過使用口腔粘膜3D組織培養(SkinAxis)作為藥物傳遞的靶點，將標準間隔器(SS)連接到新型流動修飾裝置(ModiFlow)。ModiFlow是一種類似間隔的圓柱形裝置，在保持其截麵積不變的情況下，不同長度的間隔係統依次細分氣流。用質譜法定量了氟替卡鬆傳遞到組織培養物表麵的效率。

結果:研究結果表明，在將霧化氟替卡鬆輸送到不同距離的目標組織方麵，ModiFlow比標準間隔器具有統計學上的顯著優勢，在較遠的距離上更明顯。

關鍵字

墊片;三維口腔黏膜組織;Fluticasone沉積;質譜;動蕩

縮寫

MF: ModiFlow;SS:標準墊片;三維:口腔黏膜組織三維模型;TT:試管

介紹

近年來，靶向氣溶膠輸送到呼吸道迅速引起了人們的興趣，成為局部治療肺部疾病以及進入體循環的首選途徑。許多含有大分子蛋白質、激素、核酸、化療藥物的治療性氣霧劑[1,2]已顯示出作為基因治療、流感和麻疹抗病毒治療、胰島素和疫苗輸送劑的前景[3,4]。

我們越來越了解藥物受體在肺部的分布，這進一步強調了需要將不同的霧化藥物輸送到呼吸道的特定區域。近年來，有超過100種不同的藥物以霧化形式[6]投放市場。然而，霧化藥物輸送到肺部的效率仍然非常低，這是由於上呼吸道參數和輸送裝置設計的顯著可變性。因此，高達77%的藥物可沉積在上呼吸道[7]，最明顯的是在口腔和咽部，從而不僅降低效率和降低結果的可預測性，而且還引起副作用。大量藥物沉積在口腔對健康構成重大危險。一些哮喘藥物已知的局部副作用包括口幹症、齲齒、念珠菌病、潰瘍、牙齦炎、牙周炎、味覺改變等[8,9]。全身性疾病包括腎上腺抑製、身材矮小等。可以預料的是，具有更廣泛生物活性的霧化藥物的數量呈指數級增長，對口腔健康造成了新的和不可預測的危險。因此，必須顯著減少霧化藥物在口腔和咽喉的沉積，同時改善其向下肺的輸送。從輸送裝置霧化藥物流出與口咽腔複雜和不規則幾何形狀的相互作用產生了非常湍流的流動。 The emergence of turbulence is one of the main reasons for high oropharyngeal deposition rates. Even a small reduction in turbulence at this first segment of the shared space within the respiratory tract may offer a significant opportunity for not only decreasing the amount of medication getting deposited in oropharyngeal cavity but also for improved further propagation of the aerosol into the respiratory tract. Of the many parameters involved in aerosol administration, one that we identified as amenable to manipulation is the structure of the aerosol outflow from the delivery device. To date, very little attention has been paid to the laminarity of the outflow in any of the devices on the market, including the one representing the best clinical standard that combines pressurized Metered Dose Inhaler (pMDI) with an attached Spacer. With the entrance of newer inhalable medications to the market, new delivery standards are being explored [10,11].

呼吸道不同部位湍流的出現會對氣溶膠的沉積和吸收產生重大影響。對於許多霧化藥物，這可能是一個至關重要的因素。湍流的存在會增加局部剪力壁應力[12]，對流動產生顯著阻力，減少霧化物質的進一步傳播。輸送裝置本身產生的湍流可能是口咽沉積率高和阻礙氣溶膠有效輸送到肺部的原因，目前尚未闡明。我們認為，設備流出層的分層(假定湍流減少)，以優化其與口咽吸氣氣流的相互作用，可能對氣溶膠輸送的效率有積極影響。即使使用間隔劑，盡管“外部”參數的變化可以提高其性能，但除了體積外，氣溶膠輸送到下肺的整體效率仍然很差[13-15]。間隔裝置的內部空間，霧化藥物的流動發生的地方，提供了一個重要的機會來操縱流動[16]。

市場上現有的大多數(如果不是全部的話)間隔劑都缺乏任何內部結構，而且氣溶膠的流動非常湍流[17,18]。一種可以減少霧化藥物流出氣流的裝置可能被證明能更有效地將藥物輸送到下肺，並減少其在上呼吸道的沉積[16]。我們假設，通過使用不同長度的內部間隔將間隔內的氣溶膠流依次細分為更小的子流，從而對流出層進行分層，這將改善氣溶膠向遠處目標的輸送，同時減少其在近距離目標的沉積。

ModiFlow (MF)是一種新型的類似間隔的給藥裝置，專門設計用於通過不同長度的內部隔膜係統依次細分氣流，同時保持總橫截麵積恒定來創建霧化藥物的層流流出(flow Modification device, G. Greg Haroutunian, MD，美國專利# 8,371,291 B2)。這種以分形幾何為特征的“策略”被廣泛應用於生物輸送係統，如支氣管樹、血管係統等。沿著流動路徑保持總橫截麵麵積相對恒定的同時，對流動進行順序劃分(分岔)被認為可以最大限度地減少湍流的出現，從而改善流體或氣體的輸送[19]。

氣道內氣流和顆粒沉積速率的建模通常采用計算流動動力學(Computational Flow Dynamics, CFD)方法[20-22]。然而，要考慮的參數和因素的極端複雜性限製了這些方法的能力。更直接的評估藥物沉積和吸收率的方法可以在實際的3D組織樣本上獲得。近年來，構建三維組織模型並將其用於各種研究和臨床應用方麵取得了進展[23-26]。這允許脫離動物組織模型的使用，並獲得真實生理條件下的數據[26-32]。

材料與方法

氣溶膠給藥裝置

在這項研究中，我們將ModiFlow (MF)的性能與理想的標準間隔器(SS)進行了比較。出於標準化的目的，一個長度和內徑相同的空心圓柱管代表了兩個設備，唯一的區別是MF專門設計了內隔結構，而SS沒有。

由於市場上的大多數(如果不是所有)間隔器件都是圓柱形的，並且沒有內部結構，我們的標準間隔模型被認為是市場上間隔器件的公平代表。此外，一些研究表明，除了體積外，對間隔器的所有其他結構修改，如閥門和掩模，都沒有對其性能產生顯著影響。為了控製所有參數，我們的目標是盡量減少兩管之間的變異性，隻留下一個主要差異——MF中存在內隔結構，SS中不存在內隔結構。

ModiFlow的參數選擇如下:Total length -100mm, Inner Diameter -38mm, Septi -62mm, 34mm, 24mm。計算的內表麵積(ISA)為164.9平方英尺。厘米，其中45.6平方厘米。中隔僅占119.3平方厘米。厘米為內牆。SS采用相同長度(100mm)、內徑(38mm)的空心圓柱管，計算出ISA為119.3 sq。厘米。SS無內隔。

為了比較MF和SS的氣溶膠給藥效率，其定義為從預先定義的噴入每個管的總量中交付到目標表麵積的霧化藥物量。已經設計了四種不同的試管(TT)，它們都具有如圖1所示的相似結構。其中2個長度為15cm, 2個長度為-30cm。所有四個TT都是圓柱形的，內徑相同為38毫米。在每個TT的近端插入MF(圖1.5中有墊片3)或標準墊片(圖1.5中沒有墊片3)(圖1.4)。TT的近端還配有一個用於藥物泵的適配器(圖1.4)(圖1.5，不含墊片3)，而遠端配有一個用於組織培養的容器(圖1.1)。間隔體(MF或SS)出口到TT遠端(組織培養放置處)的距離為5cm (15cm-10cm=5cm)或20cm (30cm-10cm=20cm)，因此形成了四種不同設計的TT: MF-5、MF-20、SS-5、SS-20。從間隔出口到組織培養的這些距離被選擇為成人口咽腔平均長度的“內”(5厘米)或“外”(20厘米)-11.5-12.5厘米[34- 36](這將允許進行四對比較:MF-5到SS-5, MF-5到MF-20, MF-20到SS-20，以及SS-5到SS-20。每個試管的總內表麵積(ISA)分別為MF5-224.6平方英尺。MF-20-403.5平方厘米 cm, SS-5-179 sq. cm, SS-20-358 sq. cm, excluding the cross-sectional surface areas (tissue cultures and receptacles).

圖1:帶有分隔間隔的擴展視圖的ModiFlow設計(頂部)。全長:100mm。隔層:62mm、34mm、24mm。說明了該裝置的主要組成部分:1)出口(細胞靶膜);2)膜架;3)解剖;4)給藥泵適配器;5)給藥泵;6)間隔管。

霧化藥物

所有試管均使用丙酸氟替卡鬆計量吸入器(220 μg /噴)。

三維口腔表皮組織

為了更好地接近藥物輸送的生理條件，我們在口腔粘膜組織的SkinAxis模型上測量了霧化藥物沉積。正常人牙齦角質形成細胞(SkinAxis)在特製的細胞培養插入物上無血清培養並分化在體外使用專有的SkinAxis細胞培養技術形成多層、高度分化的人類牙齦表型模型(圖2)。SkinAxis口腔表皮組織模型具有高度的可重複性和可展示性在活的有機體內比如形態和生長特征。如前所述，將分化的組織插入間隔器的末端，並對組織進行質譜分析以量化藥物沉積。

圖2:由原代細胞重建的三維口腔黏膜可重現正常組織的組織學特征。可見成纖維細胞分層的角質形成細胞層和膠原固有層。原放大倍數200倍。

氟替卡鬆口腔組織提取及定量

每個組織樣本的處理方法為:在培養板中加入50 μl 0.1%甲酸和200 μl甲醇，用移液管尖端刮除，轉移到Eppendorf管中。用200 μl 0.2%甲酸和100 μl甲醇依次洗滌平板，並與初始提取物混合。提取液超聲1 min, 25000 × g離心5 min。

LC-MS分析前，用50%甲醇/0.1%甲酸稀釋上清液10倍。

HPLC-MS實驗使用賽默飛世爾Velos LTQ Orbitrap Pro質譜儀與Dionex U3000色譜係統接口進行。樣品(5 μL)以微升萃取模式注入，在反相色譜柱(Discovery BIO Wide Pore C18, 5cm × 2.1mm, Supelco Analytical)上分離。以0.2%乙酸(溶劑a) -甲醇(溶劑B)水溶液為梯度，在流速為200 μl/min的條件下色譜:60% B (1 min)， 60 ~ 90% B(線性增加3 min)， 90% B (1 min)， 90 ~ 60% B(線性減少0.1 min)， 60% B (3 min)平衡。柱溫保持在45℃。MS采集參數如下:電噴霧離子源在正離子模式(ESI+)下工作。將帶正電荷的氟替卡鬆(m/z= 501.3)在隔離窗口為3 m/z的離子阱中分離，並用CID進行碎片化，相對碰撞能量為25%，激活時間為10毫秒。使用離子阱檢測碎片，303.15 m/z碎片用於定量。

用甲醇稀釋氟替卡鬆(0.01 ng/ml至100 μg/ml)的標準曲線與樣品平行分析。使用XCalibur軟件測量501-301過渡的峰麵積。樣品中氟替卡鬆的濃度相對於標準曲線采用四參數乙形擬合的非線性回歸，加權為1/y^2。

統計分析

對於這兩種間隔劑，分別使用獨立的t檢驗來測試不同實驗環境下不同藥物沉積的影響。p值< 0.05為有統計學意義。

結果

比較Standard Spacer與ModiFlow的給藥效果

ModiFlow內部空間的幾何結構采用了獨特設計的不同長度的縱向間隔，可以產生分層流動，在離開設備後仍能持續。將主流細分為兩個亞流，然後進行多次迭代，在保持所有細分級別上的總橫截麵麵積不變的同時，有助於破壞橫向力增長的循環，防止高雷諾數湍流的出現。這種通過迭代應用一組簡單規則生成的樹狀分支模式(分形樹)在生物網絡中普遍存在。它也被用來模擬肺功能和支氣管樹[37]。在ModiFlow中，隔膜通過周期性細分流動來防止湍流的出現，並通過它，劃分橫向(切向)力，在迭代的左右運動中增長，最終變得強大到足以將層流打破為湍流。

這種層疊流動具有以下潛在意義:1)它可以潛在地防止高雷諾數湍流的出現;2)這種層狀氣流更有可能克服口咽屏障而不沉積大部分顆粒，更大一部分氣流可能到達氣管和主支氣管，並使氣溶膠顆粒分布模式偏向於沉積在呼吸道的下部，包括更細的細支氣管和肺泡;3)對ModiFlow幾何形狀的操作可以使顆粒更有針對性地沉積在呼吸道的特定區域，這取決於所輸送的藥物的需要和類型以及其受體在氣道中的分布圖;4)減少因減少口腔、咽喉、氣管和上支氣管的沉積而產生的副作用;5)改善/更有效的遞送可能會總體上降低昂貴藥物的成本。

組織樣本通過適配器(圖1，膜支架)插入每個試管(TT)的遠端，垂直於TT的軸(流動軸)，與藥物分配器插入的一端相反。ModiFlow或Standard Spacer與TT的近端平行，並以這樣一種方式定向流向組織樣本(圖1)。在不同距離上垂直於流動軸的組織樣本的定位允許評估通過TT的特定橫截麵的氣溶膠流動(輸送)。將組織樣本放置在TT的側壁上，將很難辨別氣溶膠流動與其在組織樣本上的沉積之間的任何相關性，因為必須考慮太多變量。

進行實驗以最大限度地模擬氟替卡鬆氣霧劑口服給藥的現實應用。搖晃5秒並噴灑一次以確保正常工作後，將氟替卡鬆計量吸入器插入含有目標組織的試管的藥物泵適配器，並通過將藥物罐頂部一直向下推，以每3分鍾為間隔激活兩次。根據標準劑量建議，總劑量為440 μg(每次噴霧220 μg)。由於試管的密閉封閉，並且每個TT中輸送的氟替卡鬆的標準量相同，因此不僅可以測量沿流動軸輸送到不同距離的組織樣本的氟替卡鬆量，而且還可以間接評估每個TT側壁上沉積的氟替卡鬆量。這可以通過從每次TT噴射的440 μg總劑量中減去每個組織樣品上沉積的氟替卡鬆來實現。

為了提供一致的氣溶膠液滴大小和流速，以及相同劑量的氟替卡鬆，並控製這些變量，我們在所有試管中使用相同的氟替卡鬆MDI。為了盡量減少可能的靜電影響，所有試管和間隔器在每次實驗前都用標準的洗碗機洗滌劑進行預清洗。

圖3顯示的結果表明，與標準間隔劑相比，ModiFlow顯著增加了藥物向組織的輸送。在5cm和20cm距離上，ModiFlow藥物/組織的平均遞送量分別為20.19±5.2 μg和8.9±4.1 μg，而Standard Spacer藥物/組織的遞送量分別為7.8±0.8 μg和3.05±0.9 μg(圖3)，這強烈表明ModiFlow能更有效地將氟替卡鬆遞送到粘膜組織靶點。

圖3:氟替卡鬆對三維口腔黏膜組織模型的不同遞送效率。使用標準間隔器(SS)和ModiFlow (MF)在距離噴霧裝置5厘米和20厘米處對活組織進行霧化氟替卡鬆的吸收。* p < 0.05;**p<0.01經t檢驗。

討論

有效地將霧化藥物輸送到患者的氣道仍然是一項具有挑戰性的任務。各種設備，如泵，間隔器，圓盤和霧化器目前用於這一目的。在市場上的所有設備中，霧化藥物的流出被認為是非常湍流的。湍流流動是導致高達77%的藥物沉積在上呼吸道的原因之一[7,12]。隨著大量具有強生物活性的新型霧化藥物進入市場，而氣溶膠給藥技術的效率仍明顯滯後，大量此類藥物在口咽腔內沉積，日益成為人們關注的一個問題，因為它們對口腔健康構成了眾多潛在危險。輸送裝置的流出與上呼吸道口咽段複雜幾何形狀的相互作用可能進一步導致這些效率低下。據我們所知，到目前為止，還沒有采取任何具體措施來修改這些設備的流出，以消除、減少或以其他方式改變流出湍流。準確評估層壓氣溶膠輸送的效率可能會產生重要的結果。

值得注意的是，所有4個附帶給藥泵的試管構成了一個封閉係統，氟替卡鬆噴入每個試管的量是相同的。雖然ModiFlow和標準間隔器的長度和直徑相同，但標準間隔器的內表麵積為119.3平方公裏。而ModiFlow的麵積則大了38%，為164.9平方米。Cm，由於內隔的存在。與標準隔離劑相比，這將導致ModiFlow內氟替卡鬆沉積量更大。由於在試管末端，使用ModiFlow的氟替卡鬆到達細胞培養物的數量顯著高於使用標準間隔器的氟替卡鬆(2.5-3倍)，因此使用ModiFlow的試管中其他地方沉積的氟替卡鬆數量較少。如上所述，通過組織表麵沉積率測量霧化氟替卡鬆的遞送明顯更有效通過ModiFlow比通過標準間隔在距離範圍-短和長(p<0.01和p<0.05分別)。有趣的是，如果使用沉積氟替卡鬆的比例，則可以判斷出ModiFlow的相對效率在長期高於短期:8.89/3.05=2.91(長期)>20.18/7.79=2.59(短期)。這可能是由於兩個不同的因素:在較長的試管中，MF和SS之間的層流流出長度的差異更明顯，這使得ModiFlow的層流流出有更多的時間來發揮其對輸送效率的積極作用。2.在MF較長的試管中，Septi的ISA占總試管ISA的比例(45.6/403.5=0.113)幾乎比較短的試管(45.6/224.6=0.203)低一倍。

從這裏可以推斷，在一定程度上可以肯定，不僅更高量的氟替卡鬆被輸送到靶組織通過與標準間隔器相比，盡管ModiFlow的ISA更高，但在試管壁上沉積的數量也更少。

如果ModiFlow在改善霧化藥物輸送方麵的優勢在現實的氣道模型中得到證實，以及臨床結果，將該設備引入臨床實踐將有利於藥物輸送領域。此外，未來的研究可能有助於微調該設備，以控製流動分層和湍流減少的程度，這反過來又可以提供一種工具，針對特定藥物的輸送到氣道/肺部或體循環的特定區域。簡單的設計和廣泛的可能性，調整其幾何不違反其基本結構允許易於製造大量的ModiFlow版本定製不同的藥物，靶點，患者年齡和大小等。

結論與展望

湍流在降低霧化藥物輸送到肺部的效率方麵起著重要作用。在ModiFlow裝置中，內部空間的結構有助於層壓流出物，從而減少口咽腔中湍流的出現。使用真實暴露場景對霧化給藥進行評估可以更好地解釋和評估給藥效率。然而，目前大多數在體外由於不同的變量(培養條件、來自不同供體變異的原代細胞)，研究沒有反映人體組織暴露於霧化藥物輸送的現實條件。在這項工作中，我們研究了重複暴露氟替卡鬆對來自單個供體的三維(3D)重建人類口腔組織的影響，使用側重於藥物沉積效應的霧化係統。

這項研究表明，與理想的標準間隔器相比，盡管ModiFlow內表麵積更大，但通過垂直於流動軸放置的3D組織培養的霧化氟替卡鬆輸送量來測量，ModiFlow提高了氣溶膠輸送效率。

當目標組織被放置在更遠的距離時，效率的差異更明顯。研究結果還間接表明，與標準墊片相比，ModiFlow可以減少試管側壁上的氣溶膠沉積。有理由推測，當使用真實的氣道模型而不是圓柱形試管時，使用ModiFlow流出層壓的這些優點也可能被證明是存在的，這將是未來研究的主題。隨著新的霧化藥物進入市場，對高效、一致和有針對性的給藥的需求變得越來越重要，這些藥物具有很高的副作用潛力或藥物浪費的高成本，所有可能在這一過程中發揮作用的因素都需要探索和驗證。利用間隔裝置的內部空間操縱流動結構，改變流出，從而改變它與口咽吸氣流相互作用的方式，可能減少流動湍流——這些都是實現我們目標的潛在應用點。

ModiFlow提供了在其空間內構建氣溶膠流動的機會，這種方式可以顯著改變氣流與氣道複雜幾何結構的相互作用。這可能對減少口腔中的不良副作用有積極的影響。此外，該設備內部結構的幾何形狀理論上可以針對不同的藥物、肺部目標、患者年齡和尺寸進行定製。

數據可用性聲明

所有用於支持本研究結果的數據都包含在文章中。

資金信息

這項工作得到了SkinAxis LLC的資助。

作者的貢獻

所有作者都參與了數據收集、數據分析、解讀、起草和修改，並批準了最終的手稿。G. Haroutunian提出假說，A. Mosoian, E Fedorova和L. Gusella獲得資助。A. Mosoian和G. Haroutunian對工作的完整性負責。G. Haroutunian, A. Mosoian, E Fedorova和L. Gusella設計了研究方案。A. Mosoian, E Fedorova, A Tsagikian和H Zheng指導了實驗的執行。

相互競爭的利益

G. Greg Haroutunian是ModiFlow(美國專利# 8,371,291 B2)的發明者。

所有其他作者都宣稱他們沒有競爭利益。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Haroutunian GG, Tsagikian A, Fedorova E, Zheng H, Gusella L，等。(2021)來流分層提高霧化藥物對3D口腔黏膜組織模型的輸送效率。國際口腔健康雜誌7(5):dx.doi.org/10.16966/2378-7090.372

版權:©2021 Haroutunian GG，等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可的條款發布，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是要注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2021年6月14日

接受日期:2021年6月30日

發表日期:2021年7月13日