牙科和口腔Health-Sci Forschen

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研究文章
肌內管理β2-Agonist Formoterol,去神經後減少肌肉萎縮

Ong AJW1植物博士2伍茲毫克3 *林奇GS2

1矯正裝置,澳大利亞墨爾本大學
2澳大利亞墨爾本大學生理學係
3 牙科和口腔健康,拉籌伯大學,澳大利亞

*通訊作者:伍茲毫克,牙科和口腔健康,拉籌伯大學、澳大利亞、電子郵件:m.woods@latrobe。edu.au


文摘

作品簡介:係統性的管理β2-agonists去神經後可以延緩肌肉萎縮。不幸的是,這種係統性的方法往往伴隨著有害心血管副作用。已經提出,地方肌內管理β2 -受體激動劑去除神經支配的肌肉可能是有效的減少去神經萎縮,但不會造成嚴重的副作用。

目的:確定肌肉β2-agonist管理的影響,formoterol,去除神經支配骨骼肌的屬性和功能。

方法:去神經的鼠趾長伸肌肌腱牽向前(EDL)肌肉注射formoterol(100μg鹽水),後立即或實驗去神經後7天。肌肉、纖維橫截麵積和肌肉功能評估7日,14日,21或28天後。比較然後用nerve-intact denervated-only對照組。

結果:單個肌內管理formoterol成老鼠去神經的骨骼肌減少肌肉力量的損失和肌肉萎縮。同樣的對肌肉肌內劑量幾乎沒有影響,但的確能減少肌肉力量的損失。在7天這種效應是明顯的,但不是在14天。肌內formoterol管理局沒有扭轉的影響去神經大鼠骨骼肌。肌肉和肌肉力量不恢複normally-innervated水平。

結論:anti-atrophic肌肉的肌內注射一formoterol被認為是短暫的。反複肌內注射可能因此更大的療效和治療所必需的應用程序中,以減少在去神經肌肉萎縮。


介紹
去神經的影響

去神經導致的結構性變化和骨骼肌的收縮特性。最重要的影響去神經萎縮,減少迫使產量和延長的等距抽動[1 - 3]。在去神經反應,快速和slow-twitch肌肉進行快速初始萎縮由於蛋白質分解增加,蛋白質合成減少,緊隨其後的是一個更逐漸失去體重[4]。收縮性質發生變化的模糊早期和晚期階段[1]。早期階段的變化已經指出早在12個小時後去神經後[3]和第一周持續神經切除[1]。長期time-to-peak緊張和half-relaxation時期,以及特定的強直和強直性張力下降,最重要的變化在這個早期階段。增大肌肉的變化似乎更比slow-twitch肌肉(1、2、5)。在後期階段,7 - 42天去神經後,繼續肌纖維萎縮導致減少在特定強直性張力和肌肉強直性張力在快速和slowtwitch [1,5]。被假定time-to-peak張力和half-relaxation時間延長的變化可能是由於發生在興奮收縮偶聯機製[1]與肌漿網鈣的表達下降有關2 +-Adenosinetriphosphatase (SERCA的)[6、7]。

除了改變收縮特性,去神經導致肌纖維蛋白的變化。以前的工人(8 - 10)證明去神經後肌凝蛋白亞型的快速變化增大肌肉,導致fast-to-slow轉換的肌肉。相比之下脂肪、肌肉展示slow-tofast過渡肌凝蛋白亞型[9]。這些變化被認為是由於神經放電的變化模式,進而調節中起著重要作用的肌凝蛋白重鏈同種型(MHC)表達式。減少神經元活動slowtwitch肌肉,通過去神經或停用,似乎開關與快速肌肉表型相關的基因。增大的另一方麵,去神經肌肉誘發快速轉換的纖維較慢的肌肉表型[10]的慢我和IIA型纖維的表達增加由於減少更快IIB型和類型IIX MHC亞型(9,11)。

係統性β2受體激動劑的使用

瘦肉精等β2-adrenoceptor受體激動劑(β2-agonists)首次開發用於哮喘患者,在他們通過促進細支氣管平滑肌擴張[12]。在高劑量慢性β2-agonists管理已被證明導致體重的增加由於增加肌肉[13]。許多先前的工人證明骨骼肌肥大和增加肌肉力量後慢性β2-agonist政府[14 - 18]。這是歸因於β2-adrenoceptormediated蛋白質吸積[19],與增加細胞內營促進蛋白質合成的增加和減少蛋白質降解。β2-agonist管理導致優惠肥大slow-twitch II型纖維的肌肉,對I型纖維的影響。相比之下,肥大的I型和II型纖維據報道發生在增大肌肉[20]。除了纖維肥大、慢性β2-agonist政府也會導致動態的轉變在骨骼肌纖維的比例,減少I型MHC同種型和增加IIa, IIb型,IId / x MHC亞型(20 - 24)。

β2-agonists對去神經的肌肉

β2-agonists管理已被證明妨礙在去神經的肌肉萎縮。例如,瘦肉精減濕質量和蛋白質含量的損失而增加去除神經支配的橫截麵積slow-twitch比目魚肌肌肉但不增大EDL肌肉[25]Maltin CA, et al[26]報道抑製denervationrelated與瘦肉精治療肌肉萎縮比目魚肌的肌肉(2毫克/公斤),優惠肥大的增大氧化糖分解的纖維,而去神經的控製。這些作者也報道的部分逆轉denervation-inducedβ2-agonist政府後大鼠比目魚肌萎縮,幾乎完全恢複肌肉fibrecross-sectional地區去神經的支配的肌肉控製的價值觀。先前的作者也報告了類似的肌肉纖維橫截麵積的增加,去神經的肌肉和蛋白質含量(27、28)或卸載(29、30)後骨骼肌係統性β2-agonist管理。瘦肉精的改善作用的確切機製去神經後仍然是未知的,盡管有證據表明,瘦肉精可以模仿或相互作用的函數神經支配[31]。瘦肉精管理已被證明導致大量增加蛋白質合成通過維護總RNA含量和增加mRNA轉化效率[32];促進成肌細胞的早熟的融合;鎮壓的肌原性的監管因素,myoD myogenin;和乙酰膽堿受體數量減少去神經的肌肉[31]。瘦肉精也可以充當中介protein-kinase-C活動,調節合成代謝和分解代謝的通路在肌肉[33]。除了造成肌肉肥大生產能力和增加力量,β2-agonist政府似乎加速功能修複再生myotoxic受傷後骨骼肌(34、35)。

副作用的使用β2-agonists治療肌肉營養條件

β2-agonists的影響一直在研究各種動物模型的肌肉萎縮。所有這些研究涉及係統性管理各種β2-agonists [8、15、20、28 - 30、32、34)。36-38作者的幾個臨床試驗(16日)報道的成功使用係統性β2-agonist管理治療各種神經肌肉疾病,導致改善肌肉力量。係統使用β2-agonists並非沒有嚴重的副作用,然而。盡管心肌β1-adrenoceptors的優勢,β2 -腎上腺素能受體也存在,比例約為2:1(15日,39)。心髒肥大、心動過速和減少心輸出量的有害影響報道後慢性β2-agonist政府[15、39、40]。這些副作用是由於這一事實所需要的劑量改善骨骼肌浪費往往超過估計的安全限製人類[41]。在另一個重要的臨床試驗,涉及使用β2-agonist作為肌肉消耗性疾病治療,不必要的副作用包括肌肉震顫、失眠、痙攣和緊張[38]。顯然,這些影響必須最小化如果β2-agonists找到現實的治療應用。如果這樣的副作用減少,似乎合理的使用更有效β2-agonists或β2-agonists管理比以前低劑量被報道。 Unfortunately, Chen and Always [42] reported only a modest attenuation of the loss in muscle mass and strength of the soleus muscle after hind limb suspension when a relatively low physiologic dose (10μg kg1/天1)使用瘦肉精。同樣,使用低劑量的8毫克/天1杜氏營養不良症患者和沙丁胺醇的貝克肌營養不良引起隻有溫和改善肌肉和力量[43]。賴亞爾詹,et al。[35]演示完成恢複肌肉和力量的增大聯盟和slow-twitch在成年大鼠比目魚肌肌肉控製水平,經過政府的低劑量(1.4毫克公斤1/天1非諾特羅)。這似乎表明的逆轉與衰老相關的肌肉萎縮和軟弱。盡管使用這種β2-agonist更有效,心髒肥大還明顯。後來合成β2-agonist, formoterol顯然展品都增加行動的持續時間,以及增加β2-adrenoceptor選擇性[44]相比與傳統β2-agonists非諾特羅、瘦肉精等。據說formoterol可能因此承諾使用β2-agonist,但是沒有相同的副作用[45]。

可能對下頜肌肉屬性和功能的影響

的能力影響的功能優勢的下頜肌肉似乎是未來試圖控製個人下頜肌肉之前,期間和之後的矯正治療。而精確的下頜肌肉和dentofacial發展和治療之間的關係尚未完全理解[46],許多以前有研究指出不同的功能在人體骨骼和肌肉的關係與不同的底層麵部模式[47-49]。影響肌肉功能性質的變化與手術和/或藥理學幹預也已在動物身上進行測試(50-53)這樣的藥物可能包括formoterol。盡管這在動物以前的工作,到目前為止,肌內formoterol管理的影響在大骨骼肌尚未報道。

記住這一切,本研究旨在:

  • 確定單個肌內管理formoterol可能減少的損失去神經後肌肉力量和肌肉萎縮。
  • 確定單個肌內formoterol可能會增加肌肉質量和減少肌肉力量去神經後的任何損失。
  • 確定單個肌內管理formoterol實際上可能扭轉的影響去神經肌肉和肌肉力量。
方法和材料
動物

所有實驗動物實驗倫理委員會批準的墨爾本大學的(AECC編號為05076),並按照指南進行護理和使用實驗動物,如所描述的澳大利亞國家健康與醫學研究委員會。

成人(350 - 410 g)男性的雄性sd大鼠中(n = 40)被安置在標準籠子在無菌的環境中在墨爾本大學的生物研發中心。動物被關在一個十二12小時光:黑暗周期(光0600 - 1800年)免費食物(鼠chow)和水。所有的老鼠被隨機分配到nerve-intact組(n = 5),或三個去神經的組之一:任何藥物(n = 10), immediate-drug (n = 10)或delayed-drug (n = 15)。

實驗過程(圖1)

圖1:β的方法2受體激動劑。

老鼠與氯胺酮麻醉:Xylazinesterile鹽水(2毫升/公斤體重)通過腹腔內注射,使他們對觸覺刺激。去神經的老鼠,被開一個切口長度到大腿中部地區的右側暴露坐骨神經。神經被削減,小心不要損壞相鄰肌肉和確保切除神經末端沒有聯係。兩個藥物組的動物,對趾長伸肌肌腱牽向前(EDL)肌肉肌內注射formoterol(100μg鹽水;Astra-Zeneca, Molndal,瑞典)注射到遠端,近端和mid-belly地區,使用26-gauge針。注射後,每個傷口關閉與米歇爾剪輯(Aesculap, Tuttlingen,德國)。動物分配給immediate-drug組肌肉注射時formoterol坐骨神經切除。分配給delayed-drug組動物肌肉注射formoterol神經切除術後7天。

評估肌肉功能(圖2)

圖2:肌肉功能的程序測試。

去神經的EDL肌肉的收縮特性在任何藥物和immediate-drug組評估7和坐骨神經切除後14天。delayed-drug組7點進行評估、14和21天之後formoterol政府(即14、21和去神經後28天)。在每個實驗中,動物與戊巴比妥鈉麻醉深度(戊巴比妥鈉,羅納Merieux Pinkenba,昆士蘭,澳大利亞;60毫克/公斤i.p。),必要時補充劑量維持麻醉深度,防止對觸覺刺激的反應。反伊斯蘭教英國防禦聯盟肌肉手術暴露和遠端和近端肌腱與絲綢編織縫合線(3 - 0,Pearsalls縫合線,英國薩默塞特郡)。神經和肌肉的血液供應完好無損整個解剖和切斷隻是切除之前,為了保持最佳肌肉收縮性測量的可行性。切除肌肉在濾紙(繪畫紙沒有塗抹一次。1filter paper, Maidstone, UK) and transferred to a custom-built Plexiglas organ bath filled with KrebsRinger solution (in mM:1.37NaCl, 24NaHCO311 d -葡萄糖5氯化鉀2 cacl21不2阿寶4H2啊,0.487 MgSO4H·72啊,0.293 d-tubocurarine氯;pH值7.4),都洋溢著Carbogen(5%股份有限公司2在95%啊2中行氣體,普雷斯頓,維多利亞,澳大利亞)和恒溫保持在25°C的。這些條件已經被證明是促進最佳氧氣擴散在整個肌肉和穩定功能測量,在體外(15日,54)。在完成EDL肌肉切除胸地區被曝光,心髒切除老鼠犧牲。

肌肉器官浴內水平對齊和擔保的杠杆臂固定銷和雙模伺服電動機(305 - lr,極光科學、極光,安大略省,加拿大)與兩個側翼鉑電極的長度肌肉準備。肌肉當時刺激與超大的方波脈衝(0.2毫秒時間)被放大(EP500B烏木、功率放大器、音頻彙編、Campbellfield,維多利亞,澳大利亞),以確保足夠的電流強度產生最大等長強直性收縮。伺服電動機和刺激操作是由另外的應用程序控製(D。R暴風雨軟件解決方案,安阿伯市,美國)的虛擬儀器軟件(美國國家儀器、奧斯汀、TX),推動個人電腦與車載控製器與伺服電動機(PCI-MIO-16XE-10、民族樂器)界麵的控製器硬件(6650 lr DualMode杆係統,極光科學)。

肌肉刺激產生等距抽搐反應在不同的肌肉長度。最佳肌肉長度(Lo)確定的長度最大等長抽動力(Pt)。最佳纖維長度(低頻)計算了Lo乘以0.44,老鼠的肌肉纖維的長度比EDL肌肉[55]。frequency-force曲線建立了刺激肌肉的頻率10、20、30、40、50、75100150和200年Hzwith 2分鍾休息時間之間的刺激,防止疲勞。最大等長強直力(Po)決心的高原frequency-force曲線。肌肉當時刺激每隔5秒在最佳長度、電壓和頻率,stimulation-duration 350毫秒,總共4分鍾。阿寶也決定5分鍾完成後疲勞協議,評估後最大force-producing能力的恢複疲勞。

在完成功能測量,肌肉在濾紙(繪畫紙沒有仔細塗抹。1filter paper, Maidstone, UK), trimmed of its tendons and adherent connective tissue, and weighed on an analytical balance. Muscle-fibrecross-sectional Area (CSA) was calculated by taking into account muscle mass, optimum fibre length (Lf) and 1.06g/m3,哺乳動物骨骼肌的密度[56]。特定或正常化(熱點)計算最大力量單位肌肉纖維CSA。權衡之後,每一塊肌肉立即被綁在玻璃毛細管在最佳肌肉長度(Lo), snap-frozen異戊烷,然後在液態氮冷卻和儲存在-80°C後組織學檢查。

組織學檢查

每個凍結肌肉樣本被切割橫,盡可能接近mid-belly地區,使用低溫恒溫器切片機在-20°C,為了獲得8μm-thick部分。5串行部分被放置到裸顯微鏡玻片和蘇木精和伊紅染色(H和E)來確定一般肌肉結構和肌肉纖維橫截麵積。肌肉與數碼相機獲得的圖像(現貨1.3.0模型版本、診斷儀器、英鎊高度,MI,美國)連接到一個正直的顯微鏡(奧林巴斯B×51光學顯微鏡,奧林巴斯,東京,日本)X20的放大。圖像進行單盲方式,使用校準分析成像站(AIS v6.0,成像研究,安大略省,加拿大)。單個纖維的平均截麵周長的計算是通過交互式的決心≥150相鄰纖維從每一塊肌肉的中心部分。

統計分析

所有測量值被表示為平均值±標準錯誤的意思是,除非另有說明。影響兩個formoterol藥物組在每個時間點比較(StatView統計分析軟件包)nerve-intact和任何藥物組通過使用雙向方差分析(方差分析),然後費舍爾最顯著的差異事後多重比較檢驗。意義差異對不同群體意味著被設定為P < 0.05。

結果
肌肉和肌肉纖維橫截麵積

去神經導致進步降低肌肉還沒有藥物和immediate-drug組,與formoterol政府似乎沒有對肌肉的影響(表1)。盡管缺乏任何顯著差異在每個時間點肌肉,纖維CSA immediatedrug組高31%和34%在7和14天,分別為(P < 0.05,表1 a和1 b)。與14天delayed-drug組相比,肌肉approximately12%大於21天組(P < 0.05)。沒有顯著差異在肌肉纖維CSA指出delayeddrug組(表2)。在這些時間點選擇的蘇木精和Eosin-stained部分如圖3 - 7所示。

圖3:出現的肢體肌肉. .

圖4:但未經處理的控製肢體muscle-appearance 7天後受損。

圖5:受損的肌肉,立即β2administration-appearance 7天後。

圖6:受損但未經處理的控製肢體muscle-appearance 14天後。

圖7:受損但未經處理的控製肢體muscle-appearance 14天後。

7天
治療 任何藥物 Immediate-drug
組的大小(n) 5 5
肌肉(毫克) 155.9 (2.5) 164.6 (4.7)
纖維CSA ym2 265.3 (17.2) 349.4 (26.4)*

表1:意味著肌肉和纖維橫截麵積對任何藥物和immediate-drug團體,去神經後7天。
* P < 0.05還沒有藥物和immediate-drug組之間的差異

14天
治療 任何藥物 Immediate-drug
組的大小(n) 5 5
肌肉(毫克) 143.8 (4.1) 142.3 (10.5)
纖維CSA ym2 203.7 (9.1) 274.4 (13.8)*

表1 b:意味著肌肉和纖維橫截麵積對任何藥物和immediate-drug團體,去神經後14天。
* P < 0.05還沒有藥物和immediate-drug組之間的差異

治療 任何藥物 Delayed-drug一個英國《金融時報》去神經
14 14 21 28
組的大小(n) 5 5 5 5
肌肉(毫克) 143.8 (4.1) 122.7 (3.9) 138.3 (2.6)* 123.4 (4.5)
纖維CSA ym2 203.7 (9.1) 222.3 (21.8) 227.6 (19.7) 202.5 (24.0)

表2:意味著肌肉和纖維橫截麵積對任何藥物和delayed-drug團體,去神經後14天開始。
* P < 0.05的差異之間的肌肉在21天,相比之下,14天、28天的評分

肌肉收縮特性

隻去神經(任何藥物組)導致進行性下降最大等長強直力(Po),與nerve-intact控製相比,當測量7,去神經後14天。例如,任何藥物去除神經支配集團阿寶在第七天是大約40%低於nerve-intact控製。任何藥物的阿寶去神經的肌肉在day14 nerve-intact集團約45%(表3和3 b)。肌肉從immediate-drug組下降了32%在阿寶第七天,在第14天減少了47%。(表3和3 b)。阿寶的減少由於去神經(藥)與formoterol減少政府在去神經後7天8% (P < 0.05)。沒有發現差異之間的群體,然而,在14天(表3和3 b)。delayed-drug組訂單下降了47%,48%和56%相比,nerve-intact肌肉,後7天、14和21天formoterol政府(表4)(實際上對應於14日21和原來的去神經後28天)。

集團 去神經後Delayed-drug天
Nerve-intact 14天 21天 28天
Pt (mN) 916.6 (17.3) 887.9 (38.9) 814.9 (57.8) 643.8 (40.1)
課程(女士) 26.4 (1.3) 41.8 (1.6) 44.5 (1.1) 45.9 (2.1)
½RT(女士) 26.4 (1.7) 69.1 (1.6) 75.2 (8.9) 71.2 (5.2)
dPt / dt (mN /女士) 79.0 (2.6) 69.7 (1.5) 63.4 (4.6) 48.6 (2.8)
阿寶(mN) 2646.8 (36.4) 1390.4 (31.2) 1355.2 (79.4) 1161.0
(68.6)
熱點(kN / m2) 246.3 (6.4) 196.0 (3.2) 171.4 (10.1) 165.0 (7.3)

表4:意味著nerve-intact收縮肌肉測量和delayed-drug組,14日,21日,去神經後28天。

正常化力(熱點)的反伊斯蘭教英國防禦聯盟的肌肉還沒有藥物組低於36% nerve-intact去神經後控製在7天,14天低32%。最大等長強直力的變化(Po) immediate-drug組的7天被相應的增加反映肌肉的熱點;在那些immediate-drug動物,比任何藥物組(P < 0.05)。這種關係在第14天不再明顯。

去神經長時間達到峰值張力(TPT) EDL肌肉,與課程的任何藥物去神經的組被nerve-intact大於19%組在第七天,並在14天高63%(表3和3 b)。Formoterol政府長時間的課程,在大40% immediate-drug組相比nerve-intact組在第七天,大於17%還沒有藥物組(P < 0.05)。觀察到的任何藥物和immediate-drug組之間差異TPT值沒有明顯的14天(表3和3 b)。TPT delayed-drug集團不是不同的任何藥物組(表3和3 b)。

半弛豫時間(1/2 RT)也增加了去神經後,任何藥物的肌肉顯示增加1/2 RT為38%,相比與nerve-intact肌肉在第七天(表3),1/2 RT白天14增加129%(表3 b)。immediatedrug組,1/2 RT相比增加了81%和31%,一天7 nerve-intact和任何藥物組,分別。沒有差異,1/2 RT對任何藥物和immediatedrug組14天。無顯著差異時觀察到的任何藥物的肌肉比較delayed-drug集團在任何時間點。

集團 7天
Nerve-intact 任何藥物 Immediate-drug
Pt (mN) 916.6 (17.3) 1027.5 (73.4) 1119.1 (29.8)
課程(女士) 26.4 (1.3) 31.5 (1.2) 37.0 (0.7)*
½RT(女士) 26.4 (1.7) 36.5 (1.6) 48.0 (1.6)*
dPt / dt (mN /女士) 79.0 (2.6) 77.5 (4.2) 80.1 (2.4)
阿寶(mN) 2646.8 (36.4) 1573.5 (87.4) 1801.9 (78.2)*
熱點(kN / m2) 246.3 (6.4) 159.7 (9.6) 180.1 (3.9)*

表3:意味著收縮肌肉nerve-intact測量,nodrug和immediate-drug組,去神經後7天。
* P < 0.05任何藥物和immediate-drug組顯著區別
Pt-Maximum等距抽動力
TPT-Time峰緊張
½RT-Half弛豫時間
Po-Maximum等距僵直的力
sPo-Specific正常化的力量

集團 14天
任何藥物 Immediate-drug Delayed-drug
Pt (mN) 855.9 (34.8) 838.0 (18.2) 887.9 (38.9)
課程(女士) 43.1 (1.9) 40.1 (0.9) 41.8 (1.6)
½RT(女士) 60.7 (1.1) 58.2 (1.2) 69.1 (1.6)
dPt / dt (mN /女士) 63.25 (2.5) 63.7 (2.3) 69.7 (1.5)
阿寶(mN) 1444.5 (53.9) 1406.5 (39.9) 1390.4 (31.2)
熱點(kN / m2) 169.8 (7.1) 170.1 (7.3) 196.0 (3.2)*

表3 b:意味著收縮肌肉測量任何藥物,Immediate-drug和Delayed-drug組,去神經後14天。
* P < 0.05任何藥物和delayed-drug組顯著區別

討論

本研究最重要的發現是,立即β2-agonist肌內注射,formoterol,去神經的EDL肌肉改善force-producing能力的損失減少肌肉纖維的速度萎縮。阿寶和肌肉纖維CSA被發現在formoterol-treated去神經的肌肉相比,任何藥物去除神經支配的肌肉。這將支持的假設,肌內政府β2-agonist可以減少去神經的影響。

去神經,就其本身而言,導致失去肌肉萎縮的肌肉纖維和阿寶隨之減少。大多數肌肉力量的損失發生後第一個7天內去神經。這個速度損失的肌肉力量與速度的變化是一致的的蛋白質周轉觀察到葛茲平克DF,等。[57]在第一次去神經後7天。然而,熱點的下降並不一致的變化在任何藥物的肌肉纖維CSA和immediate-drug組。這表明萎縮的肌肉纖維,可能不是完全負責任何觀察到的質量和強度下降。

盡管immediate-drug大約8%改善Po,阿寶仍比nerve-intact對照組低32%。然而immediate-drug的肌肉組表現出明顯的減少denervation-induced萎縮,與任何藥物相比去神經的肌肉。然後anti-atrophic formoterol出現的影響是短暫的,盡管肌肉纖維CSA仍在大immediate-drug小組14天,阿寶沒有增加。

增加肌肉纖維CSA immediate-drug組中觀察到的是類似於其他研究發現β2-agonists管理係統(途徑),除了一個事實,即觀察增加纖維CSA沒有關聯到一個類似的增加肌肉質量(代謝途徑58)。

增加收縮力量和肌肉纖維兩formoterol CSA觀察藥物組與此形成鮮明對照的是,澤曼RJ的報道等。[20]沒有效果的systemically-administered瘦肉精在去神經的老鼠EDL肌肉。可能是更大的功效,親和力和β2-adrenoceptor formoterol可能會產生更大的細胞反應的選擇性比瘦肉精[59]formoterol政府似乎提高總肌肉力量和肌肉CSA的部隊單位。這表明,一些纖維肥大和/或減少纖維損失發生。

行動的確切機製的anti-atrophic影響formoterol尚未確定。變化後觀察β2-agonist政府被認為是由於蛋白質合成速率的增加,減少蛋白質分解,或兩者的結合[19]。刺激β-adrenoceptors導致增加環腺苷酸(營)生產、激活cAMPdependent蛋白激酶,目標酶:calpain calpastatin。反過來,這些酶是負責調節細胞內鈣的活動2 +端依賴蛋白水解途徑。布斯克茨年代,et al。[59]然而,建議的主要antiproteolytic行動formoterol可能是基於ATP ubiquitin-dependent蛋白水解的抑製係統。不管怎樣,這兩組作者同意β2-agonists的影響可能會由於一些刺激蛋白質合成(19日59)。

去神經也與myoD的積累和myogenin成績單中組織基因的轉錄調節骨骼肌分化[36]。這些記錄的表達式是由正常的神經支配,控製水平較低的記錄中發現正常的肌肉支配。有證據顯示鎮壓myoD和myogeninβ2-agonist後政府去神經的肌肉。這個建議模仿神經支配,或者β2-agonist的交互和其他功能的神經支配[36],作為其他可能anti-atrophic效應的機製。

EDL肌肉的收縮特性的顯著變化後發現原來去神經損傷。的觀察增加TPT等距抽動收縮和1/2 RT去除神經支配的肌肉類似報告的其他研究(1、5、60)他們被認為是由於瞬態變化發生在膜電性質、後一到兩天內去神經[1]去神經受傷EDL肌肉已被證明導致快速肌肉表型的變化,通過轉向增加肌凝蛋白重鏈緩慢亞型的表達(I型和花絮)和減少表達的更快的IIB型和IIX亞型[8]。然而,這些變化已經被證明發生延遲大約2周後[1,10]。Hence, they would be unlikely to be the main cause of the observed increases in TPT and 1/2 RT found in this study. A reduction in the level of sarcoplasmic reticulum Ca2 +-adenosinetriphosphatase,由於抑製特定的Ca2 +- atp酶活性去神經後[7],可能妥協2 +封存,反過來,導致觀察到的變化TPT和1/2 rt,增加這兩個測量也可能是由於興奮收縮偶聯機製[1]的變化。

後觀察到的更大的增加TPT formoterol政府immediate-drug組建議一些改變在Ca2 +處理屬性的肌肉。衝突的結果存在有關Caβ2-agonist管理的影響2 +敏感性增大EDL纖維。雖然連續β2-agonists已經報告給管理減少收縮裝置到C的敏感性2 +[14],也不曾見過類似的減少與單一政府[24]。一個細胞內鈣continuouslyraised2 +的速度增加,由於clenbuterol-induced被動的Ca2 +泄漏的肌漿網曾被證實[24],和細胞內鈣升高2 +水平已被證明導致損害的興奮收縮偶聯EDL肌肉[61]。C的組合變化2 +敏感性,損傷肌肉的興奮收縮偶聯formotorol政府後,可能會解釋觀察到的變化TPT又1/2 immediate-drug RT值組在這個研究。所以,總體可以看出,肌內注射一formoterol能夠減少肌肉萎縮去神經後,效果是短暫的,肌肉和阿寶被類似於任何藥物denervated-only白天肌肉[14]。未來的研究可能會涉及的評估是否重複肌內注射可能幫助denervation-induced長期肌肉萎縮。

結論

考慮到任何實驗動物研究的局限性,可以得出以下結論:

  • 單個肌內管理formoterol成老鼠去神經的骨骼肌減少了損失的肌肉力量和肌肉萎縮
  • 單個肌內管理formoterol成老鼠去神經的骨骼肌對肌肉幾乎沒有影響,但降低肌肉力量的損失。這種效應可能是明顯的在7天,但不是在14天。
  • 肌內管理formoterol不扭轉的影響去神經大鼠骨骼肌。肌肉和肌肉力量不可能恢複到normally-innervated水平。
  • anti-atrophic肌肉的肌內注射一formoterol可能是短暫的。反複肌內注射可能因此更大的療效和治療所必需的應用程序中,如果試圖減少去神經後肌肉萎縮。
確認

這部分工作是支持澳大利亞社會牙齒矯正醫師的基礎研究和教育中心和墨爾本麵部疾患。

的利益衝突

沒有已知的利益衝突。

資金

澳大利亞社會牙齒矯正醫師的基礎研究和教育中心和墨爾本麵部疾患。

道德

所有實驗動物實驗倫理委員會批準的墨爾本大學的(AECC編號05076)和執行按照指導方針由國家衛生和醫學研究Councl。”


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條信息

文章類型:研究文章

引用:Ong AJW、植物博士、森林毫克,林奇GS(2020)肌內管理β2-Agonist,去神經後Formoterol,減少肌肉萎縮。Int J影響口腔健康6 (1):dx.doi.org/10.16966/2378 - 7090.317

版權:©2020。昂AJW,等。這是一個開放的文章下分布式知識共享歸屬許可條款,允許無限製的使用,分布和繁殖在任何媒介,被認為提供了原作者和來源。

出版的曆史:

  • 收到日期:08年1月,2020年

  • 接受日期:2020年1月18日

  • 發表日期:2020年1月24日