摘要

目的:MicroRNAs被認為是許多生物和病理過程的調節因子，是治療多種癌症的候選分子。然而，盡管它們在上皮細胞-間充質轉化(Epithelial-to-mesenchymal Transition, EMT)中的作用已經得到了充分的研究，但仍產生了許多問題，特別是在口腔鱗癌(Oral Squamous Cell Carcinoma, OSCC)中。本文旨在闡明microRNAs在OSCC EMT中的作用。

方法:使用PubMed、Web of Science、科學電子圖書館在線、Scopus、Cochrane圖書館、Science Direct和BVS (Biblioteca Virtual emSaúde)進行了係統綜述。

結果:共分析2411篇文章，根據納入和排除標準篩選出14篇。在這些研究中報道了各種microRNAs，並且在大多數研究中評估了miR-200家族;已經證實，該微RNA家族誘導TGF-β通路分子的直接抑製。

結論:鑒於microRNAs在EMT中的關鍵作用以及轉移性腫瘤的後續發展，通過microRNAs抑製EMT可以為靶向OSCC腫瘤轉移提供重要的治療策略。

關鍵字

鱗狀細胞癌;Epithelial-mesenchymal過渡;小分子核糖核酸;microrna審查

簡介

頭頸部鱗狀細胞癌，像其他上皮性癌症一樣，由於遺傳和表觀遺傳改變的積累而發生。隨著腫瘤的發展，它獲得了侵襲周圍組織和轉移的能力，這是導致預後不良的原因。在早期轉移中，腫瘤細胞通過上皮細胞-間充質轉化(epithelial -mesenchymal Transition, EMT)表現出相互粘附能力下降，並表現出流動性增加，EMT是細胞從上皮細胞向間充質表型轉化的過程[1,2]。

在獲得間充質特征的過程中，腫瘤細胞失去了促進細胞-細胞接觸的基因如E-cadherin的表達，而獲得了促進細胞遷移和侵襲的間充質標誌物如vimentin、fibronectin、N-cadherin的表達[3]。盡管人們已經努力確定導致癌症發生和發展的分子機製，但大部分的焦點都集中在控製腫瘤進展的蛋白質編碼基因上。我們的研究產生了新的發現，強調了microRNAs的重要作用[1,2,4]。

MicroRNAs (miRNAs)是高度保守的18-25個核苷酸長的小非編碼RNA，通過翻譯抑製或信使RNA (mRNA)[1]降解來調節基因表達。根據靶基因的不同，大約一半的人類miRNAs可以作為腫瘤抑製因子或癌基因[5]。

近年來，microRNAs被認為是許多病理過程的關鍵調控因子，包括腫瘤的形成、進展、轉移、自我更新和幹細胞分化[2,6,7]。此外，microRNAs在正常組織和各種類型惡性腫瘤中表達譜的差異證實了其與腫瘤發生的密切關係;此外，一些microRNAs已被證明可以直接調節EMT中涉及的轉錄因子[1,7-9]。

由於microRNAs能夠調節參與腫瘤進展和轉移的各種靶基因，已成為癌症潛在的治療候選。因此，我們對參與EMT調控的microRNAs進行了文獻綜述，以確定治療口腔鱗癌(OSCC)的潛在靶點。

材料與方法

在這篇係統綜述中，我們搜索了以下數據庫:PubMed、Web of Science、科學電子圖書館在線(SciELO)、Scopus、Cochrane圖書館、Science Direct和BVS (Biblioteca Virtual emSaúde)研究門戶網站。在過去10年內以英語、西班牙語或葡萄牙語發表的手稿被包括在這篇綜述中。我們在每個數據庫中采用了幾種不同的搜索策略，使用DeCS-健康科學描述符(表1)進行單詞和關鍵字搜索。由於本研究具有回顧性性質，我們從巴西納塔爾裏約熱內盧Grande do Norte，裏約熱內盧Grande do Norte的聯邦大學機構審查委員會獲得了書麵豁免。

數據庫	搜索策略
PubMed, Web of Science和ScienceDirect	(microRNA或miRNA)和(上皮-間充質轉化或EMT或細胞遷移)和(鱗狀細胞癌或口腔癌或口腔鱗狀細胞癌或OSCC)
SciELO和科克倫圖書館	(microRNA或miRNA)
斯高帕斯	(microRNA OR miRNA)和(上皮-間充質轉化)和(鱗狀細胞癌)
bv	(microRNA OR miRNA)和(口腔癌)

表1:各數據庫搜索和搜索策略使用。

選擇和鑒定關於在OSCC的EMT中microRNA作用的出版物的最初步驟包括對標題和摘要的分析。兩位審稿人根據研究設計進一步完善了選擇。如果兩個審稿人之間有分歧，第三個審稿人會參與到這個過程中，並起到打破僵局的作用。第三位審稿人對其他兩位審稿人的決定一無所知，如表2(論文的選擇和資格)所示。在EMT過程中分析microrna不是主要目標的研究被排除在外。

數據庫	原論文數	根據題目選擇論文	論文選擇依據摘要	涉及OSCC的文件
PubMed	352	96	30.	21
科學網	413	89	26	15
收錄了	441	5	2	1
斯高帕斯	118	40	20.	14
Cochrane圖書館	333	8	1	0
科學指引	447	69	22	8
bv	307	22	6	1
總計	2411	329	107	60一個
一個幾篇文章在搜索結果之間被重複;然而，總共留下了21篇獨特的文章。

表2:論文的選擇和鑒定。

結果

根據所選關鍵詞選取60篇文章進行綜述;其中21例符合本研究的納入標準。在第二輪審查後，又有七篇文章被排除在外，因為它們討論了口腔外癌中的microrna。表3詳細描述了本係統綜述所選14篇文章的數據。

作者	microrna的	細胞係	已知函數	相關性	行動	目標	函數
張佳傑等。2011 [4]	Let-7d	OECM1	調節血細胞衰老	反過來，與EMT因素TWIST1和蝸牛成正比	腫瘤抑製基因	RAS / HGMA2	EMT對化療耐藥性的調節和調節
徐強等。2013 [21]	miR-153和miR-200c	HN-4和HN-12	-	與上皮表型成正比與SNAI1、ZEB2成反比	EMT抑製器	153: SNAI1 e ZEB2 200c: ZEB1 e ZEB2	低表達與低生存率和增加轉移相關
劉敏，等。2013 [16]	mir - 181 a	Cal27和SCC15	白血病化療耐藥的調控	ETM與化療耐藥性直接相關	EMT抑製器	TWIST1	逆轉化療耐藥和EMT調節
Harazono Y等。2013 [8]	mir - 665	腫瘤組織	-	-	EMT抑製器	ZEB1和TGFBR2	EMT調節和預後標誌物
於春成等。2013 [29]	mir - 145	HNCs	-	-	腫瘤抑製基因	SOX9和ADAM17	低表達低生存，EMT調節
於傑等。2014 [20]	microrna的- 300	HNSCC	-	與TWIST1和轉移成反比	EMT抑製器	TWIST1	轉移調節
林澤等。2014 [15]	mir - 639	SCC9和Cal27	-	與淋巴結轉移成反比	腫瘤抑製基因	FOXC1	低表達，生存率低，有轉移
鄭敏，等。2015 [25]	mir - 101	cal27, tca8113, SCC-9和SCC-4	-	Snail和Slug的過表達與轉移、預後不良、miR-101低表達、EZH2高表達相關	EMT抑製器	EZH2	EMT和轉移調節
Bufalino A等。2015 [2]	e miR-145	SCC-4，-9，-15和SCC-25	-	高水平激活素A抑製細胞凋亡	腫瘤抑製基因	激活素a (inhba)	EMT與淋巴結轉移調節
李濤等。2015 [14]	miR-34a	OC3, COM-E1, Tca-8113, SCC-25和DOK	-	miR-34a抑製增殖並誘導G1阻滯miR-34a與IL6R呈負相關	腫瘤抑製基因	IL6R	惡性行為，包括細胞增殖和侵襲
簡森DH等。2015 [9]	miR-200c和miR-141	腫瘤組織	-	侵襲麵miR-200c和miR-141表達降低	EMT抑製器	ZEB1和PRRX1	EMT的監管
大林M等。2016 [18]	mir - 203	SpSCC	抑製細胞代謝活動	NUAK1參與了侵襲和EMT	腫瘤抑製基因	NUAK1	EMT的監管
於春成等。2016 [28]	mir - 204	s g SAS	-	miR-204/低Slug/高Sox4/高	EMT抑製器	SOX4和SLUG	低表達，生存率低，轉移增加
巴巴奧，等。2016 [1]	mir - 155 - 5 - p	HaCaT和HSC-3	-	miR-155- 5p的高表達與較差的總生存期相關	EMT刺激器	STAT3 (SOCS1)	EMT的監管

表3:本研究中使用的部分文章描述了在EMT背景下研究的mirna。

所選文章報道了不同的microRNAs家族。大多數文章都評估了miR-200家族的作用，發現該家族的功能是由NUAK1、ZEB1、ZEB2和grhl2介導的EMT信號通路驅動的。其他一些靶基因，如Twist家族bHLH轉錄因子1 (Twist1)，蝸牛家族轉錄抑製因子1 (Snail)，蝸牛家族轉錄抑製因子2 (Slug)， SRY-box轉錄因子4 (Sox4)， SRY-box轉錄因子9 (Sox9)，抑製亞單位β A (INHBA)，轉化生長因子β受體2 (TGFBR2)，以及一個分解素和金屬蛋白酶結構域17 (ADAM17)，也被報道為EMT調節劑，直接受microrna影響。研究的另一個重要方麵是microRNAs (Let-7、miR-181a和miR-134)對化療耐藥性的調節。患者生存也與microRNA表達有關(miR-153, miR-200c, miR-143, miR-145, miR-204和miR-155)。一般來說，microRNAs的下調與患者生存率差有關。

在幾乎所有分析的文章中，microRNAs的沉默或下調誘導了EMT;例外的是miR-155-5p，其高表達與患者生存率差和EMT相關。

討論

miRNA的表達與OSCC的發展

EMT是癌症轉移的先決條件。在此過程中，原發腫瘤的腫瘤細胞獲得間充質表型，失去極性和細胞-細胞粘附，與鄰近細胞分離，從而獲得通過血管侵襲轉移的能力[3]。由於EMT與腫瘤轉移、耐藥、預後不良密切相關，許多研究探討了EMT的可能原因[1,10-12]。

MicroRNAs是參與多種生物過程的基因的轉錄後調節因子，包括增殖、分化、發育、衰老和凋亡。近年來的研究強調了其在腫瘤發生、生長、分化、EMT、進展等各個方麵的重要作用[1,3,13]。

OSCC的侵襲轉移及miRNA的作用

Let-7是最早發現的哺乳動物microrna之一。對幾種人類癌症(包括肺癌、胃癌、卵巢癌和結腸癌)的研究表明，let-7家族在癌症進展過程中低水平表達[14,15]。Chang CJ等[4]證實了這些發現，轉移性OSCC中let-7d的表達較原發腫瘤明顯降低，而Twist和Snail (EMT的關鍵成分)的表達升高。為了支持這種相關性，在使用alet-7d- sponge處理後，還觀察到從上皮細胞到間充質細胞表型的變化。

2013年，Liu M等人[16]闡明了microRNAs和Twist在EMT中的作用，從而確立了Twist作為miR-181a的靶點，其影響E-cadherin和Vimentin水平，進而影響細胞表型。此外，Twist的沉默降低了腫瘤的化療耐藥性和轉移潛力。這些結果得到了Shin KH等[17-19]的支持，他們的研究表明miR-181a在OSCC中經常下調，其異位表達抑製了增殖並增加了錨定，與OSCC的生長能力無關。

其他因子如轉化生長因子-β (TGF-β)通路通過直接改變基因表達誘導EMT。TGF-β家族蛋白通過Smad轉錄因子起作用，通過β -連環蛋白和TCF/LEF轉錄因子起作用，以及激活膠質瘤相關癌基因(Gli)蛋白的Hedgehog蛋白，在不同的情況下都誘導或需要EMT[9,18,19]。

TGF-β在細胞培養中誘導EMT的能力及其在癌症相關EMT中的關鍵作用受到了廣泛關注。此外，已知TGF-β家族蛋白在發育過程中指導EMT。TGF-β通過激活EMT相關的關鍵信號通路，如MAP Kinase (MAPK)和PI3-AktmTOR通路[9,18,19]。

Twist是TGF-β通路的一個組成部分，抑製E-cadherin，也是microRNAs的一個主要靶點。2014年，Yu J等[20]在了解到相對於具有上皮表型的細胞，miR-300在經曆EMT的癌細胞中下調後，試圖闡明這一調控途徑。miR300的異位表達通過逆轉HN12和MDA-MB-231細胞間充質表型，有效阻斷emt介導的TGF-β通路的誘導。Twist被發現是miR-300的直接靶標。臨床上，miR-300水平的降低與轉移性事件相關。

確定microrna在EMT和隨後的轉移中的作用仍然是一些OSCC研究的目標。在改變的基因庫中發現的miR-200家族等微RNA家族是EMT的強大負調控因子[9,19]。Xu Q等[21]得出結論，miR-200c表達的降低是EMT的必要條件，其靶標ZEB1和ZEB2有利於從上皮向間充質表型的轉變。類似地，Harazono Y等人[8]將ZEB1和TGFBR2識別為miR-655的直接靶標，Jensen DH等人[9]將ZEB1和配對相關Homeobox 1 (PRRX1)識別為可能的miR-200c靶標[21]。此外，在有或沒有TGF-β處理的癌細胞中，miR-655的過表達可以直接或間接地降低TGF-β信號通路的其他幾個成分(SNAIL、SLUG和TWIST1)的表達，這表明microRNAs可以顯著改變信號級聯[22]的幾個成分的表達。

在另一項調查TGF-β信號通路對EMT影響的研究中，Lin Z等[15]評估了miR-639在SCC9和CAL27細胞中的調節作用。他們在TGF-β處理的SCC9細胞中觀察到miR-639的下調，並發現其在兩種細胞類型中的異位表達都抑製了EMT。這種調控也通過TGF-β靶基因FOXC1 (Fork head Box C1)發生，FOXC1在增殖、凋亡和分化等細胞過程中起著重要作用。臨床觀察發現，miR639表達降低與轉移和生存率差相關。因此，FOXC1的高表達降低了上皮標誌物的表達，增加了間充質標誌物的表達[23,24]。

Xu Q等[21]也檢測了miR-153，結果表明SNAI1(蝸牛家族)和zeb2是其直接靶點，它們被認為是e -cadherin的轉錄抑製因子。E-cadherin是粘附結複合物的核心成分，負責細胞-細胞的粘附，其損失是EMT中的一個重要事件。同樣，Zheng M等[25]研究表明，增強子Zeste Homolog 2 (Enhancer of Zeste Homolog 2, EZH2)也是miR-101的潛在靶點。他們發現，由Slug和snail活化的EZH2介導的miR-101表達減少，通過組蛋白甲基化導致表觀遺傳基因沉默，從而誘導EMT、細胞遷移和侵襲。Slug和Snail基因的過表達也與腫瘤轉移和不良預後相關。Real-time PCR分析這些基因沉默的背景，發現22個miRNAs上調。特別是，在miR-101過表達的背景下，CAL27細胞中EZH2在轉錄和翻譯水平上的表達降低。因此，EMT過程會因miRNA-101的缺失而加速。

其他癌症信號通路的正調控因子是SOX9[26]和SOX4[27]。Yu CC等[28]證實miR-145low/ SOX9high/ADAM17可能表明患者生存期較低，並提出SOX9/ADAM17軸可能是miR-145調控腫瘤起始的靶點。Bufalino A等[2]認為激活素A可能是miR-145的靶標，結果表明，在OSCC細胞係和組織標本中，miR-143和miR-145均顯著下調。這與激活素A的表達呈負相關，這意味著細胞中miR-143和miR-145的表達顯著降低了激活素A的表達。這種由INHBA基因編碼的同二聚體蛋白是TGF-β家族的多功能成員，在血管生成、炎症、免疫和胚胎發生相關事件的細胞生長、分化和凋亡中發揮重要作用。因此，INHBA表達的缺陷與不受控製的細胞增殖和存活有關，這導致了癌症[24]的發生和進展。

miRNA在OSCC診斷和治療中的作用

Baba O等[1]研究表明，miR-155-5p在73例OSCC患者的OSCC細胞係和頸部淋巴結轉移中顯著上調。轉染miR-155-5p inhibitor後，HSC-3細胞E-cadherin表達增加，N-cadherin和vimentin表達減少。此外，在轉染miR-155-5p inhibitor的HSC-3細胞中，細胞因子信號傳導抑製因子1 (SOCS1)表達上調，轉錄激活因子3 (STAT3)表達下調。由此可見，miR-155-5p表達與OSCC頸部淋巴結轉移及不良預後顯著相關。

由於EMT在轉移性腫瘤形成中的關鍵作用，抑製EMT似乎是預防腫瘤轉移的重要治療策略。鑒於EMT的預後進展和腫瘤發展的預測價值，對EMT進行詳細的分子分析是闡明靶點以開發可能抑製這一過程的藥物的第一步。目前，TGF-β通路似乎特別有前景，但其他靶點如白細胞介素6受體(IL6R)、NUAK1和SOX9也已被研究[1,5]。

IL6R是白細胞介素6 (IL-6)受體複合物的一個亞單位，是細胞生長和分化的有效調節因子，在免疫反應中起著重要作用。Du J等[5]研究發現，miR-34a在口腔癌組織中的表達低於正常組織。他們還發現，miR-34a在口腔癌細胞中過表達可以抑製細胞增殖、G1期滯留、轉移和EMT，從而通過調節IL6R的表達來抑製口腔癌的進展。

NUAK1是amp活化蛋白激酶(AMPKs)的一員，AMPKs是一種高度保守的分子，具有代謝傳感器的功能。在應激[25]條件下，它們的活性與調節代謝和維持極性有關。Obayashi M, et al.[18]提示NUAK1可能參與介導HNSCC中EMT的侵襲和誘導，因為它是miR-203的靶向。有趣的是，過表達和敲除NUAK1並沒有改變細胞形態或相關分子如E-cadherin, N-cadherin, vimentin和蝸牛家族成員(SNAIL1和SNAIL2)的表達。

結論

雖然關於microRNAs在口腔癌中的作用的研究很少，並且局限於對可能靶點的評估，但目前的係統綜述已經確定了microRNAs在癌變中的潛在作用。然而，這篇綜述為開發更合適的治療方式提供了指導，這將代表口腔癌患者診斷和預後的實質性進步。最後，這項研究支持了新的研究，這些研究表明microRNAs在癌症中發揮治療作用。

利益衝突

作者聲明沒有利益衝突。

資金來源

沒有宣布。

參考文獻

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Queiroz SIML, Severo MLB, Leite RB, de Carvalho LPB, de A Freitas R，等(2019)口腔鱗狀細胞癌中MicroRNAs在上皮-間充質轉化中的作用:一項係統綜述。國際口腔健康雜誌5(6):dx.doi.org/10.16966/2378- 7090.307

版權:©2019 Queiroz SIML等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可的條款發布，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是要注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:10月2日

接受日期:2019年10月23日

發表日期:10月29日