摘要

目標

本文研究了M_3.Sjögren綜合征(SS)患者血清中存在毒蕈堿乙酰膽堿受體抗體。

方法

酶聯免疫吸附試驗(ELISA)在存在或不存在不同的酶和特異性受體的拮抗藥物時進行。PGE的水平和生成₂, 6-keto-PGF_1α在pSS IgG抗M的存在下，測定大鼠頜下腺腺泡製劑和pSS患者血清中環AMP (cAMP)的含量_3.肽。在大鼠頜下腺腺泡製劑中，在單獨存在自身抗體或曾經與不同抑製劑孵育的情況下，用Real - Time PCR對cox - 2mrna基因進行表達。

結果

在本研究中，我們發現M_3.大鼠頜下腺腺泡製備的mAChR在COX-2 mRNA基因的表達和PGE的產生上均有增加₂和6-keto-PGF_1α．這些現象伴隨著腺泡製備過程中cAMP產生的增加，而不影響COX-1 mRNA的水平。與健康人相比，pSS患者血清中的兩種前列腺素均增加。

結論

目前的研究表明，pSS患者的適應性自身免疫的不同因素之間複雜的相互作用在外分泌腺體水平。pSS IgG抗M_3.COX-2 mRNA基因表達的增強和PGE生成的增加₂和6-keto-PGF_1α由M廢除_3.特異性膽堿能拮抗劑，可以為Sjögren綜合征過程中自身免疫和下頜下腺副交感神經係統之間的聯係提供證據。這一證據進一步被AMP環核苷酸(cAMP)的產生增加，以及隨後誘導腺M的脫敏、內化和/或細胞內降解所支持_3.膽堿能自身抗體顯示的mAChR。以上所述，都是造成SS患者出現幹燥造口、幹眼症和其他副交感神經症狀的原因。

關鍵字

自身抗體;幹燥綜合症;鉑族元素₂；PGI2;營;cox - 2 mRNA

簡介

原發性Sjögren 's綜合征(pSS)是一種常見的慢性自身免疫性疾病，以外分泌腺體炎症為特征，臨床表現為口幹症和幹燥性角膜結膜炎。環境、遺傳和可能的激素因素共同導致腺上皮失調、單核細胞浸潤和異常淋巴細胞活化和增殖[1,2]。改變體液自身免疫反應、B細胞活性和自身抗體的產生是pSS的特征[3-5]。

我們報道了大鼠唾液腺和淚腺的自身抗體的存在_3.毒蕈堿乙酰膽堿受體(mAChR M_3.)，觸發副交感神經受體介導的生物學效應[6-9]。我們還證明，它們能夠識別與人類M細胞外第二個環的氨基酸序列相對應的合成肽_3.mAChR。pSS IgG的分離部分，富含抗M_3.肽抗體可以複製相應的全免疫球蛋白的作用。

這些事實表明了反M的突出作用_3.多肽抗體在machr介導的總pSS IgG的作用。

其他已知的事實是合成的M_3.選擇性抑製SS抗M的生物學效應_3.肽自身抗體和相應的總IgG。神經遞質mAChR自身抗體與其他重要的Ro/SS-A (Ro52, Ro60)或La/SS-B自身抗體共存[10-12]。這些自身抗體是非器官特異性的。它們在SS發病機製中的作用尚不清楚。

這支持了一種觀點，即第二個細胞外環不僅是受體的主要免疫原區，而且可以被認為是這些自身抗體的生物作用所必需的。

在這種情況下，值得注意的是，在pSS早期和較年輕的患者中，抗核抗體(ANA)經常與類風濕因子(RF)和抗著絲粒抗體(ACA)一起被發現。這些自身抗體不是特異性的SS，但顯示了對來自唾液腺攻擊者的自身抗原的局部反應，在局部係統[13]水平產生這些自身抗體。前列腺素(PGs)與正常的細胞過程以及炎症等病理生理條件有關[14,15]。鉑族元素₂和PGI2是由環加氧酶(COX)和前列腺素、前列腺素E和I合成酶合成的在活的有機體內．這兩種酶通過PGH催化花生四烯酸(AA)的轉化反應₂轉化為PGE2和PGI2COX的兩種異構體(COX- 1和COX-2)和PGE₂一般來說，COX- 1在幾乎所有組織中都有組成性表達，並具有止血作用，而炎症過程導致COX-2[16]的表達增加，以應對炎症;COX-2表達的增加反過來又刺激了PGE2和PGI2的生成;鉑族元素₂已經被證明是M_3.mAChR激活[17,18]。

因此，我們工作的目的是研究M_3.pSS患者大鼠頜下腺血清中mAChR IgG及以下表達增加COX-2 mRNA的表達和PGE的產生₂和PGI2與M的存在有關_3.mAChR免疫球蛋白。

材料與方法

研究方案的倫理批準

研究方案符合《赫爾辛基宣言》的原則，並符合布宜諾斯艾利斯大學倫理委員會(阿根廷布宜諾斯艾利斯)製定的規則。所有受試者均提供書麵知情同意書。

藥物

一種25肽(K-R-T-V-P-D-N-Q-C-F-I-Q-F-L-S-N-P-A-V-TF-G-T-A-I)，對應於人類M細胞外第二個環的序列_3.如前所述，mAChR由肽基因研究公司(Livermore, CA, USA)合成。DuP697 5 × 10⁶M(5-溴-2-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基噻吩);Ro3144794 5 × 10⁸M (R-3-(4-氟-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯並呋喃-2-基甲氧羰基氨基]-丙酸);Pf-04418948 2 × 10⁹M(1-(4-氟苯甲酰)-3-([6-甲氧基-2-萘基)氧基][甲基]氮基-3-羧酸)來自Tocris Cookson(美國密蘇裏州埃利斯維爾)。在適當的緩衝液中新鮮配製原液，並將藥物在水中稀釋，以達到案文所述的最終濃度。

動物

雄性Wistar大鼠，體重250-300克，來自布宜諾斯艾利斯大學牙科藥理生物學院)。飼養在標準環境條件下的動物被隨意喂食商業顆粒飼料和水。為了手術切除下頜下腺體，動物被過量的i.p.氯胺酮/羥嗪混合物(分別為100和16 mg/kg)殺死。實驗方案遵循《實驗動物護理和使用指南》(DHEW出版物，NIH 80-23)。

頜下腺腺泡的製備

本文製備了成年雌性Wistarstrain大鼠下頜腺腺泡。動物是根據“護理和使用實驗動物指南”(DHEW出版物，NIH 80-23)使用的。將腺體從脂肪、結締組織和淋巴結中分離出來，浸泡在含有含5% CO氣體的krebs - ringer -碳酸氫鹽(KRB)溶液的組織腔中₂並維持在pH 7.4和37°C。所有後續步驟均在4℃下進行。將頜下腺切碎，在KRB中添加10 mM HEPES和5.5 mM葡萄糖(KRB-HEPES)和0.5%牛血清白蛋白(BSA)， pH 7.4，含膠原酶(150 U/ml)。腺小葉經溫和移液。然後用尼龍網過濾(150 μ m孔徑)，以50 g離心2min製粒。然後通過含有KRB-HEPES緩衝液的4%牛血清白蛋白溶液離心洗滌兩次(50 g, 2分鍾)。分散的腺泡的+在含有0.5% BSA[19]的5 ml新鮮KRBHEPES緩衝液中恢複30分鍾。

病人

本研究的對象為28例pSS抗ro /SSA陽性患者和25名健康誌願者，均為女性，年齡39-54歲。他們來自布宜諾斯艾利斯的大都市地區(表1)。pSS的診斷符合Vitali等人描述的標準。[20]，通過陽性活檢(評分聚焦為3.8±0.07)進行診斷。

人IgG的純化

從pSS患者和正常人(對照組)中提取血清IgG片段，使用蛋白G親和層析法分離，如別處[21]所述。簡單地說，將血清裝載到蛋白G親和柱上(Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA)，用1 M Tris-HCl (pH 8.0)平衡，並用10體積相同的緩衝液洗滌柱。IgG部分用100 mM甘氨酸-鹽酸洗脫，pH值3.0，立即中和。用放射免疫擴散法測定IgG的濃度和純度

血清學研究

Anti-Ro-SSA過程:在磷酸緩衝鹽水(PBS)中從人脾髒中獲得鹽溶性可提取核抗原(ENA)用於抗ro。對患者血清進行純稀釋檢測，並在室溫加濕室中擴散48小時。沉澱素係通過與參考血清比較確定。使用基於純化抗原的商業試劑盒(Orgentec diagnostics, Mainz, Germany)進行總抗ro (60 kD和52 kD ro -蛋白)的ELISA檢測，並根據製造商的協議在自動ELISA儀上進行檢測(Radim, Pomezia RM, Italy)。大於25 UI/ml被認為是陽性的(表1)。

Anti-M_3.肽IgG程序:來自28名pSS患者和25名健康受試者的IgG片段，按照Reina等人[8]的描述，在合成肽共價連接AffiGel 15凝膠(Bio-Rad, Richmond, CA, USA)上獨立進行親和層析。簡單地說，將IgG片段加載到用PBS平衡的親和柱上。非肽部分首先用相同的緩衝液洗脫。特異性抗肽抗體用3 M KSCN和1 M NaCl洗脫，然後立即廣泛透析抗PBS。采用放射免疫擴散法測定非抗肽抗體和特異性抗毒蕈堿受體肽抗體的IgG濃度。用ELISA法測定其對毒蕈堿受體肽的免疫反應性。親和力純化的抗m_3.肽IgG (1×10₈M)增加光密度(平均OD±SEM, 2.4±0.2)。的non-anti-M_3.從柱中洗脫的IgG片段OD值為(0.27±0.06)，與健康人正常IgG的OD值(0.26±0.05)相近。經親和柱層析純化的正常IgG部分為陰性(0.30±0.03)(表1)。ELISA檢測如前所述[22]。

表1:原發性Sjögren綜合征患者和健康人的人口學和臨床特征

COX-2的實時PCR

根據先前報道的製造商協議，使用Trizol試劑(Invitrogen Life Technologies, CA, USA)從大鼠頜下腺腺泡中提取總RNA。1 μg總RNA用DNAase Kit FERMENTAS處理，St. Leon-Rot, Germany)，然後根據製造商的協議使用Iscrip cDNA Synthesis Kit (Bio-Rad Laboratories, CA, USA)逆轉錄成cDNA。100納米克的cDNA用於反應混合物。使用iTaqTM Fast SYBR®Green Supermix與ROX (Bio-Rad)進行COX-2和甘油醛3-磷酸脫氫酶(GAPDH)的擴增。使用7900HT快速實時PCR係統(Applied Biosystems, CA, USA)得到的引物對如下:COX-2-: 5'GCTCAGCCATACAGCAAATCC;牧師:5 'ccaaaattaac;GAPDH: 5 'tcaccagggctgcttttaac;牧師:5 'gacaagcttcccgttctcag。COX-2 mRNA表達與GAPDH水平歸一化。基因表達測定采用ABI Prism SDS 2相對定量和比較周期閾值法進行。-1軟件(Applied Biosystems)，結果以變化百分比表示。

鉑族元素₂和6-keto-PGF_1α過程

組織(下頜腺腺泡)PGE₂和6-keto-PGF_1α采用ELISA檢測，根據製造商的協議(Biotrack酶免疫檢測係統，Amersham Bioscience, Piscataway, NJ, USA)進行。pSS血清PGE的OD臨界值₂分別為42.6 ng/L和6-keto-PGF_1α64.2 ng / L;腺泡中PGE2和6-酮- pgf的OD臨界值分別為0.5 ng/ml和0.5 ng/ml_1α0.62 ng/ml(基礎對照)。所有腺泡標本采集後立即冷凍，-80°C保存，直至用於PGE₂和6-keto-PGF_1α的決心。結果在血清中以ng/L表示，在頜下腺腺泡中以ng/ml表示。

環AMP水平的測定

為了測定環AMP (cAMP)水平，將組織(頜下腺腺泡)置於1ml Krebs rininger碳酸氫鹽(KRB)中孵育30分鍾。孵育後，將頜下腺腺泡置於2ml無水乙醇中均化，在6000 g下4℃離心15分鍾。然後在乙醇-水(2:1)中重新均質，收集上清，蒸發至幹燥。用400 μl的50 μM醋酸鈉緩衝液溶解殘渣，pH值為6.2，取100 μl的等分液，用來自Dupont New England Nuclear (Boston, MA, USA)的3h - amp - ria試劑盒進行無線電免疫測定核苷酸。

統計分析

未配對值的學生“t”檢驗用於確定顯著性水平。在方差分析後需要多次比較的情況下，應用Student-Newman-Keuls檢驗。如果P<0.05，則認為平均值之間差異顯著。

結果

pSS IgG抗M_3.肽

目的:測定pSS IgG抗M_3.我們用Real - Time-PCR分析了COX-2 mRNA表達的時間過程(圖1A和B)_3.(1 × 10)⁸與正常抗M IgG相比，COX-2-mRNA顯著升高(P<0.001)_3.，在本研究係統(控製)中無效。當自身抗體在DuP697 (1 × 10⁶M)[特異性COX-2拮抗劑]，在相同實驗條件下，能顯著抑製COX-mRNA的表達增量(P<0.01)。然而，當實驗方案在M_3.mAChR特異性拮抗劑J104127 (1 × 10⁸M)和/或合成M_3.肽(5 × 10⁶M) pSS IgG抗M對COX-2 mRNA表達的影響_3.沒有達到統計學意義(圖1C)。COX-1 mRNA表達在製備係統中無明顯變化。

pSS IgG抗M3對PGE2和6-ketoPGF產生的影響_1α

如圖2所示，PGE的劑量-反應濃度曲線₂(A)和6-酮- pgf_1α(C) pSS IgG抗M_3.在頜下腺腺泡中，兩種前列腺素的分泌均增加，當抗體濃度為1 × 10時，分泌量最大⁸M.當組織製劑與前列腺素拮抗劑PF-04418948 2 × 10孵育時，兩種前列腺素生成的增量被取消，達到與基礎值相似的值⁹M(圖2A)和RO3244794 5 × 10⁸M(圖2C)為PGE模塊₂和6-keto-PGF_1α在合成M存在的情況下_3.肽5 × 10- 6m(圖2A和2C)。正常(n) IgG抗M_3.肽在我們的研究係統中無效(圖2直方圖B和D)。

pSS IgG抗M3對環AMP產生的影響

合成米_3.肽5 × 10⁶M, pge2 5 × 10⁶M和6-酮- pgf1 α 5 × 10⁶M伴cAMP生成的改變與兩種前列腺素的增加呈正相關(圖3和表2)。

圖1:條形圖描述了大鼠頜下腺腺泡中環氧合酶-2 (COX- 2) mRNA的表達。8隻大鼠腺泡在3小時內加入或不加入(基礎)psigg (1x10)⁷M)或IgG抗M_3.肽(1 x10⁸M)或n IgG抗M_3.來自健康人(正常:n IgG)和原發性Sjögren 's綜合征患者(pSS患者)的肽。在抑製實驗中，COX-2抑製劑(DuP697 5x10⁸米),米_3.特定的mAChR拮抗劑(J10427 1x10⁹M)和M3合成肽(1x10-5 M)在pSS IgG或pSS IgG抗M3處理前30分鍾加入acini。采用實時定量聚合酶鏈反應提取COX-2 mRNA，並測定其表達水平。數值為平均值±SEM，表示為每組重複進行5次實驗的變化百分比。*P<0.0001與基底(僅腺泡);** P<0.001與pSS IgG或pSS IgG抗M_3.．

從圖3A可以看出，cAMP的產量在1 × 10時達到最大增量⁸M pSS IgG抗M_3.肽。用J104127 1 × 10預處理頜下腺腺泡後，這種刺激作用幾乎消失⁸M和/或合成M_3.肽5 × 10⁶正常的抗M_3.肽的結果為陰性(圖3A)。

確定cAMP的增加是否導致了PGE的增加₂和6-keto-PGF_1α在我們的製備中，我們研究了兩種前列腺素對核苷酸產生的作用。圖3B和圖3C顯示，兩種前列腺素都能增加cAMP的產生，而選擇性前列腺素拮抗劑(PF-04418948用於PGE₂6-酮- pgf的RO3244794_1α)削弱前列腺素引起的刺激作用。

pSS患者血清中PGE2和6-酮- pgf1 α水平的測定與健康人(對照)比較

PGE的分布₂和6-keto-PGF_1α在pSS患者和健康人血清中進行研究。圖4的散點圖顯示了6-酮- pgf_1α的(A)和PGE₂(B)在pSS患者和健康人(對照組)血清中的濃度。6-酮PGF的濃度_1α和鉑族元素₂與正常人相比，pSS患者血清中鈣含量升高2個標準差(P<0.001)。

討論

在本研究中，我們發現M_3.大鼠頜下腺腺泡製備的mAChR引起COX-2 mRNA基因表達量的增加，同時引起PGE的產生₂和6-keto-PGF^1α．這些現象伴隨著腺泡製備過程中cAMP的產生增加，而不影響COX-1 mRNA的水平。

膽堿能激動劑對不同組織的正向調控[24-27]，包括大鼠下頜下腺[28]。我們觀察到這種刺激是由於COX-2通過M激活_3.mAChR腺泡的激活:這種增加被這種酶[29]、膽堿受體拮抗劑[30]和M_3.合成肽[16]。然而，大鼠頜下腺組織表達COX-1[31]。在大多數細胞中，COX-1介導自主神經係統調節等生理反應，而COX-2主要在炎症、感染和細胞增殖[22]中發揮作用。在我們的病例中，pSS患者血清中的自身抗體能夠刺激COX-2 mRNA的表達。這是由於當這個pSS IgG抗M_3.肽結合並激活M_3.腺泡細胞膜中存在mAChR受體;它引發炎症過程，COX- 2在其中表達[23]。在存在膽堿能自身抗體的大鼠頜下腺腺泡製劑中，COX-1的表達沒有明顯變化。

圖2:答:pSS IgG抗M_3.肽單獨(●)或存在PF-04418948 2x10-9 M(■)和J104127 1x10⁸M(▲)關於PGE的生成₂；B:直方圖以比較形式顯示在腺泡苷製劑中，最大濃度(1x10⁸M) pSS IgG抗M_3.與正常(n) IgG抗M_3.肽對PGE產生的影響₂；C: pSS IgG抗M_3.肽單獨(●)或在RO3244794 5x10存在⁸M(■)和J104127 1x10⁸M(▲)對生成6-ketoPGF的影響_1α；D:直方圖以比較形式顯示在腺泡苷製劑中，最大濃度(1x10₈M) pSS IgG抗M_3.〇值為每組5次實驗的平均值±SEM;*P<0.001與虛線值比較;**P<0.0001與基礎(b)和nIgG抗M3值比較。

圖3:A: pSS IgG抗M_3.肽單獨(●)和存在J104127 1x10⁸M(▲)和M_3.合成肽1x10⁵M(▼)對頜下腺腺泡製備cAMP產生的影響。B、C:作為對照，PGE的濃度-響應曲線₂單獨(∆)和PF-04418948 2x10⁹M + PGE2(∆)和6-ketoPGF_1α單獨(〇)和RO3244794 5x10⁸M + 6-酮- pgf_1α(□)頜下腺腺泡的製備及cAMP的生產。不同的點代表在每個濃度下重複進行4次實驗的培養基±SEM。*P<0.0001對不同抑製劑(虛線/虛線在A, B和C)。

另一方麵，pSS IgG抗M_3.肽具有刺激PGE產生的能力₂和6-keto-PGF_1α在腺泡製劑中的濃度-響應曲線形式。然而，這些自身抗體的刺激作用被M_3.mAChR的特異性拮抗劑[30]，通過PGE₂的特異性拮抗劑[31]，6-keto-PGF_1α的拮抗劑[32]和M_3.合成肽[16]。這表明，這些自身抗體對腺泡的腺體準備的作用，作為兩種前列腺素增強生成的誘導劑。前列腺素，反過來，能夠在pSS的慢性過程中維持在下頜下腺水平的慢性炎症過程。

表2:大鼠頜下腺腺泡在pSS IgG抗M_3.,鉑族元素₂和6-keto-PGF_1α數值為重複進行的n次實驗的平均值±SEM。* P<0.0001與正常IgG抗M_3.；** P<0.0001與pSS IgG抗M_3.,鉑族元素₂和6-keto-PGF1α。pf - 04418948(鉑族元素₂拮抗劑)和RO3244794 (PGI₂拮抗劑)本身在係統中沒有任何效果。

眾所周知，在機械、熱或化學損傷和/或炎症過程[33]的反應下，大多數細胞都能產生前列腺素。因此，PGE的促炎作用₂和PGI2在許多炎症模型[34]中被廣泛研究;鉑族元素₂和PGI2的作用，也被認為能夠促進所有組織的血管舒張性血流，作為促炎細胞因子[35]。這兩種前列腺素可以被認為在炎症過程中起著至關重要的作用(發生在外分泌腺水平，即眼睛和唾液腺)，這本身就是由膽堿能自身抗體引起的pSS中出現的幹眼症和口幹症的原因

在所有這些藥理學方法中，COX-2 / PGE2 / PGI2在下頜腺腺泡製劑中通過pSS IgG抗M_3.肽被證明是pSS患者血清中存在的這種膽堿能自身抗體從磷脂中動員花生四烯酸的能力的結果。這種自身抗體的存在可導致COX-2 mRNA的隨後激活和表達增加，同時伴有大量PGE₂/ PGI2。這兩種前列腺素因此被證明是在腺涎腺水平上神經炎症病理生理過程的安裝的責任。

PGE中的增量₂和6-keto-PGF_1α是由cAMP的增加產生介導的，而這種核苷酸的增加產生被前列腺素的特異性拮抗劑所抑製。在腺泡尼的製備pSS IgG抗M_3.肽本身能夠增強cAMP的產生，該核苷酸被M_3.膽堿能拮抗劑和M_3.合成肽。IgG抗M_3.在我們的係統中是沒有效果的。當pSS IgG抗M_3.pSS患者血清中的肽與大鼠頜下腺腺泡的M_3.自身抗體mAChR導致腺苷酸環化酶的激活。接下來是cAMP的增加以及腺體炎症機製的增加。這可以解釋為，核苷酸最終對調節腺體凋亡途徑做出的貢獻與在SS[36]中觀察到的相同。

圖4:血清6-酮- pgf水平的檢測_1α和鉑族元素₂．散點圖顯示血清6-酮- pgf水平的免疫反應性_1α(A)和PGE₂(B). 28名pSS患者和30名健康人(正常人)每種血清的個體值。虛線/虛線，6-ketoPGF的臨界值為62.5 g/L和25.2 g/L(健康人平均值±3sd)_1α和鉑族元素₂分別。實線，6-酮- pgf的中位數ng/L: 157.30±10.61 (pSS血清)和44.89±2.41(正常血清)_1α(P < 0.0001);PGE為67.69±2.98 (pSS血清)和12.81±0.95(正常血清)₂(P < 0.0001)。

結論

目前的研究表明，pSS患者的適應性自身免疫的不同因素之間複雜的相互作用在外分泌腺體水平。

在Sjögren綜合征過程中，pSS IgG抗M3肽的存在，COX- 2mrna基因表達的增強，PGE2和6-keto-PGF1α的生成增加(M3膽堿能拮抗劑消除)，可以為自身免疫和下頜下腺副交感神經係統之間提供聯係。AMP環核苷酸(cAMP)產量的增加進一步支持了這一觀點。這方麵的另一個重要事實是，膽堿能自身抗體顯示的膽堿能激動劑活性可隨後誘導腺性M3 mAChR脫敏、內化和/或細胞內降解，導致幹造口症、幹眼症和SS患者觀察到的其他副感神經症狀。

確認

該研究得到了布宜諾斯艾利斯大學200200130100325BA項目的資助。

利益衝突

作者聲明沒有利益衝突。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Reina S, Pisoni C, Eimon A, Carrizo C, Ganzinelli S等(2015)原發性Sjögren綜合征中毒菌堿乙酰膽堿受體抗體存在時環氧合酶- 2表達、PGE2和6-酮- pgf1 α水平的變化。國際口腔衛生雜誌1 (3):doi http://dx.doi.org/10.16966/2378-7090.115

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出版的曆史:

收到日期:2015年4月8日

接受日期:2015年6月10日

發表日期:2015年6月17日