摘要

質量是整個藥物開發周期的先決條件。需要進行臨床研究來證明實驗藥物的有效性，並評估其在人體中的安全性。能夠順利地設計和進行臨床研究;設計質量(QbD)方法可以與質量管理體係(QMS)相結合，以確保端到端的質量優化。設計質量目前在臨床研究中應用並不廣泛。

本文提出了QbD與傳統質量管理體係的有效集成。我們已經在我們的臨床研究中應用了提出的集成模型。我們徹底研究了QbD的要素，並確定了質量關鍵因素(CTQ)。這些CTQ因素與QMS組件集成，以實現改進的質量。我們發現綜合模型是實用的臨床研究，它有潛力改變未來的質量景觀。

關鍵字

質量管理體係;QbD;質量;概念不同因素;臨床研究;數據完整性;臨床研究設計

簡介

臨床研究包括評估藥物、生物製品、醫療器械及其在人類誌願者中的組合的治療效果和安全性。由於當前的大流行，臨床研究有所增加。由於經修訂的指引文件，執行研究的複雜性亦有所增加。這些變化給臨床試驗監督帶來了新的挑戰，特別是臨床研究者經驗、試驗點基礎設施、治療選擇和衛生保健標準的變化增加了[1,2]。深入的科學和完美的質量是整個臨床研究的絕對需要。臨床研究的發起人必須提供監督，以確保充分保護人類誌願者的權利、福利和安全。(3 - 6)。

雖然質量是任何臨床研究的基石，但對於任何組織來說，成本也是次要的但必不可少的方麵。如今，臨床研究的全部或部分外包以及技術進步改變了行業格局。臨床試驗的全球化，包括cro、臨床站點和多個供應商等全球利益相關者的參與，使臨床研究的複雜性成倍增加。因為它與許多倫理和科學的影響有關即臨床研究協議符合性、監測、誌願者安全和權利、及時報告、供應商資格和管理以及利益相關者溝通[1,7]。因此，為了保障人類誌願者的安全，保證數據的完整性，質量方案的變更是不可避免的

目前的方法無法檢測正在進行的臨床研究的實時評估，因為它隻評估臨床研究的某些方麵，而沒有考慮到從開始到結束的每個階段。要保證和提高質量，必須從現行的以回顧檢查為基礎的質量管理體係向質量管理中設計質量的一體化模式轉變。該手稿提供了一個有效的質量管理框架，通過集成質量設計(QbD)和傳統的質量管理體係，可以定製以滿足臨床研究的要求。提出的綜合方法已成功應用於一項複雜配方的臨床研究。

臨床研究設計的QbD方法

設計質量(QbD)的概念最早是由Juran JM在20世紀90年代初提出的。一般來說，它將質量定義為避免重要錯誤。對於臨床試驗來說，這可能意味著研究進行中的錯誤或數據收集和/或報告中的不準確，這些錯誤會影響預先指定的研究終點(從而損害研究有效性)或危及患者的權利或安全[8-11]。為了保證質量，了解監管機構檢測到的不合規行為的性質是很重要的。我們評估了FDA在臨床研究中發布的不合規性觀察的數據庫，以了解趨勢[7,12]。五年期間(2015-2019年)的主要不合規類別被編製成一個表格(表1)。為了更好地理解，觀察模式也被繪製成一個柱狀圖(圖1)。

圖1:5年(2014-2019年)臨床研究主要不符合情況。

一年	協議不合規	文件及其保存	IRB相關	研究報告	調查員相關的	知識產權管理	人員培訓& JD	質量管理體係相關的
2015	171	43	60	11	7	30.	30.	9
2016	120	29	38	5	3.	28	1	10
2017	140	37	21	6	3.	22	3.	10
2018	118	33	29	11	5	17	3.	15
2019	125	31	29	3.	3.	19	2	7
來源:生物研究監測觀察(美國fda網站)

表1:5年(2014-2019年)臨床研究主要不符合情況。

設計質量方法包括確定優先的質量目標，並製定必要的研究文件和程序，以滿足預先定義的質量目標。QbD方法與風險評估和緩解交織在一起，因此用QbD方法設計臨床研究有助於消除潛在風險。QbD方法可以分為兩個主要階段——設計階段和執行階段[13]。臨床試驗質量最終取決於有一個明確的研究計劃，明確定義目標、研究方法、臨床研究倫理的重要性以及計劃的臨床研究的結果[9,13]。設計階段結束後，應按一定方式執行方案、病例報告表(CRF)和數據收集程序，以支持臨床研究的既定設計。如圖2所示，一個組織的質量文化，特別是道德規範、數據完整性和良好文檔規範方麵的培訓是至關重要的。此外，透明的涉眾溝通是整個臨床研究中不可或缺的質量管理體係組成部分，包括任何第三方合作者(如果適用)。

圖2:QbD方法-質量文化和透明的涉眾溝通。

對質量(CTQ)因素至關重要

任何對研究結果至關重要或危及研究誌願者安全或權利的變量稱為關鍵質量因子[13]。主辦機構應製定一套SOP，對臨床質量因素進行識別和記錄。參與臨床研究的所有利益相關者都有責任確定對質量至關重要的因素。關鍵的CTQ因子如圖3所示。在研究啟動階段，發起人和研究人員應根據既定SOP確定CTQ因素並記錄。本CTQ鑒定文件應使用進一步為開展臨床研究提供必要文件。基於05年USFDA的觀察數據[7]和我們的經驗，我們列出並闡述了CTQ因素及其組成部分(表2)。

圖3:CTQ因子-臨床研究的關鍵成分。

概念不同因素	QbD方法用於臨床研究
研究設計	研究的風險評估記錄超過了臨床研究中涉及的任何風險 我們搜索了可用的文獻和適用的法規指導文件，並選擇交叉設計，以保持較少的參與者數量，以達到預期的功率。 我們用科學的理論基礎和主要和次要的目標來定義研究假設 進行研究的可行性，以確定研究對象的規模，估計成本和組織資源的評估。 在初步研究結果的基礎上，確定了下一步重點研究的決策。
協議設計	在文獻的基礎上，我們定義了研究中特定於分子的研究人群，而不是一般人群，增加了本臨床研究的複雜性。 根據研究目標，我們在方案中定義了隨機化方案，並描述了過程，以確保整個研究過程的盲性 我們仔細確定了納入和排除標準，以避免對誌願者的安全風險，這些標準是根據研究人群的藥物調查性質確定的。 我們根據文獻定義了科學的主要終點和次要終點。 我們描述了研究樣本收集、轉移到分析地點、分析方法以及臨床研究的統計分析的詳細過程。 藥品不良反應處理方案中有詳細說明。 研究報告和文件檔案也符合監管指導要求。
研究行為	根據研究需求，我們設計了研究的具體指令和表格，以供在研究過程中使用。我們回顧了CRFs、統計分析計劃的模板，並定義了數據收集程序。 我們確保以角色分配文件的形式記錄角色和責任。 我們確保在研究開始前對研究人員和關鍵人員進行培訓，並確保受過培訓的人員將培訓滲透到分配了角色/職責的所有人員 我們要求CRO對被指派執行本研究知情同意方麵工作的人員進行全麵培訓。
供應商管理	我們隻使用來自供應商的服務，這些供應商之前已經被我們的組織認證，並在服務中顯示了一致的遵從性。此外，隻有在與合格供應商簽訂可靠的協議和服務相關文檔之後，才能獲得服務。
通信 利益相關者	在整個研究過程中，我們確保了利益相關者(包括供應商)之間的溝通，並遵守ICH GCP指南，在與倫理委員會、監管機構的溝通方麵。

表2:CTQ因子和QbD的臨床研究方法。

通過QbD方法持續改進

在研究執行過程中使用的一個經過驗證的QbD方法是計劃-檢查-行動(PDCA)循環，以實現持續改進。PDCA循環法對評估影響CTQs[14]的係統/過程是有效的，具體描述如下(表3)。

計劃:認識到機會並計劃改變。

做的事:實施計劃，執行過程，收集數據，並度量結果。

檢查:回顧測試，分析結果，確定你學到了什麼。

行為:根據你在學習步驟中學到的知識采取行動。如果更改沒有起作用，則使用不同的計劃重新執行循環。如果你成功了，把你從測試中學到的東西融入到更廣泛的改變中。使用您學到的知識來計劃新的改進，再次開始這個循環(圖4)。

表3:PDCA循環方法。

圖4:活動(PDCA)循環。

下麵是一個例子，說明了在臨床研究中使用PDCA循環來保證過程的質量。

據觀察，研究人員沒有完成次要的文件細節。PDCA循環的“計劃”方麵包括提出問題以回答問題的根本原因，例如-

•誰負責確保文件的符合性?

•在不完整的表格文檔中是否存在模式?

•負責人員在獨立參與臨床研究前如何進行培訓和評估?

•是否有其他因素導致了這些文件錯誤。

一旦在問了以上問題後發現了錯誤的原因，“做”方麵決定了下一步的行動。假設在這種情況下，原因被發現是對負責人員的培訓不足和考核不充分，應計劃對負責人員進行進修培訓，並允許他/她在觀察下執行任務。在“觀察”期間，將收集文件符合性和錯誤率的數據。

然後，“行動”方麵就會發揮作用。將采取行動，並應持續監測文件[9]的遵守情況。對於任何不符合，將采取CAPA和PDCA循環，以確保質量。根據每個臨床研究的設計和需要確定PDCA循環重複的間隔。

質量管理體係

主辦方對臨床研究負有總體責任，盡管在一個試驗中涉及多個地點以確保數據在人群中的有效性，但主辦方需要建立盡可能好的質量管理體係，以確保數據的一致性和完整性。[ICH GCP E6(R2)] QbD集成質量管理體係確保在臨床研究的設計和實施過程中，在有效文件和優化程序方麵的符合性[15,16]。在這方麵，我們已經確定了關鍵的QMS組成部分，它們可能在數據可靠性和/或臨床研究誌願者的安全性方麵對臨床研究有直接或間接的影響(表4)。

關鍵QMS組件	臨床研究開展優勢
組織政策和程序	標準操作程序、質量指示、政策和手冊決定了任何組織的質量框架。這些文件應該清晰、簡明，用所有研究人員都能理解的語言編寫，以便臨床研究的協調、順利進行。
培訓體係	對監管指導文件、數據完整性方麵和必要的研究文件進行培訓，確保研究人員在充分理解和明確監管要求的情況下執行分配的任務。
人員角色和職責	明確的角色和責任分配，使人員開展工作更加清晰。角色和責任的分配允許用戶在參與研究之前得到適當的培訓。角色和責任的文件化有助於重構針對人員的研究活動。
質量保證審核	適當的樣本量進行審核——無論是在線審核還是回溯審核，都有助於確保數據的可靠性。及時審核有助於及時解決問題，根據發現的問題擴大QA審核的範圍。
質量控製部門	徹底的QC檢查和糾正有助於解決在線問題，一般來說，QC檢查是100%的研究，這有助於消除數據可信度的任何風險。
利益相關者之間的溝通	透明的溝通和信息流有助於不受阻礙地開展研究。此外，它也允許評估學習作為一個持續的基礎。
人的因素(質量文化、人員激勵)	質量文化和一個鼓勵員工積極工作的環境，確保責任人盡最大可能為確保質量做出貢獻。
供應商/供應商管理	對不同供應商提供的服務進行評估有助於確定進行臨床研究的正確供應商。在服務協議之前的供應商資格確保整個研究過程中所需的質量。
IT基礎設施和計算機係統驗證	這一因素保證了臨床研究中使用的基於計算機的資源處於符合法規要求的合規狀態。
文檔管理與歸檔	基本文件的設計以及臨床研究文件的預先定義的保管鏈，以及符合法規要求的檔案，確保在後續階段重建研究，並以不更改的方式保留文件。
設施和設備	設施設計應確保不同的操作之間不存在任何阻礙，設施設計應確保像QA、存檔等關鍵操作的獨立性。此外，在實驗室操作的情況下，材料的移動不應產生任何汙染的風險。

表4:質量管理體係關鍵部件。

臨床應用

我們進行了一項臨床生物等效性研究，考慮到已定義的QbD和QMS的綜合質量管理方法。對一種屬於酪氨酸激酶抑製劑的抗癌藥物配方進行了研究。本研究的執行考慮了納入的CTQ因素，如研究設計、方案設計、研究進行和供應商管理(見表2)和關鍵的QMS成分(見表4)。在臨床研究初期存在許多挑戰，如分子藥代動力學特性信息非常有限，藥物血漿消除半衰期長，缺乏藥物在受試者內部或受試者間的變異的精確信息。我們考慮綜合QbD和QMS方法來評估所選藥物臨床研究的初始風險。考慮到文獻的可獲得性非常有限，在臨床開發的初始階段計劃進行試點研究。在臨床研究設計中考慮了圖2所示的QbD方法的要素和報告的主要不依從性類別(表1)。從初步研究中獲得了藥物藥代動力學行為和受試者間變異性的關鍵信息。此外，試點研究的主要學習成果在關鍵研究中得到了落實(即IMP的處理、記錄和管理;受試者納入-排除標準、不良反應處理、培訓、涉眾溝通、生物分析、受試者依從研究方案的敏化和門診抽取樣本)。基於關鍵學習和我們發現進一步優化範圍的領域，我們進一步加強了關鍵研究的CTQ因子(表2)。我們優化了藥代動力學血液樣本收集時間點和持續時間，以充分表征最大血漿濃度(C_馬克斯)和曲線下麵積(AUC)。樞紐研究的研究樣本量是根據中試研究中獲得的受試者間變異性計算的，並考慮樞紐研究的威力至少為80%。在我們的臨床研究中，我們通過實施這種綜合方法觀察到的主要優勢包括:

»確定CTQ因素的初步風險評估為臨床研究提供了更好的圖景，並使利益攸關方能夠以整體方式評估所有方麵。

»每一個裏程碑都是在預先規定的時間框架內完成的，最終導致研究及時有效地結束。

由於溝通渠道清晰，問題迅速得到解決。

»參與研究的人員由於事先進行了及時和全麵的培訓，沒有偏離標準操作程序中規定的程序。

»我們的關鍵研究在沒有任何協議偏差的情況下完成，因為研究人員清楚分配的工作以及不同利益相關者之間的透明溝通。

»本臨床研究沒有發現監管觀察結果，我們獲得了研究藥物的授權。

»由於強大的數據管理和預定義的文件保管鏈，我們在文件對賬時沒有遇到任何問題。

»由於更好的研究設計和程序控製，我們相對容易地完成了一項複雜的研究。

結論

在當前的稿件中，我們列出了確保整個臨床開發項目高質量標準的關鍵QMS組件(表4)。將QbD集成到QMS的方法成功地實施到一個臨床研究項目中，以評估對質量、數據完整性和受試者安全的整體影響。我們總結了臨床研究，發現QbD集成QMS方法在整個臨床研究項目中帶來了更好的數據質量和依從性。我們謙卑地認為，這種綜合方法是一種科學的、基於風險的、全麵的和積極的方法，以確保人類誌願者的安全和數據完整性。我們希望這篇文章能引發業界對這種臨床研究的綜合方法的進一步討論。

的利益衝突

作者之間無利益衝突。

參考文獻

1. Glickman SW, McHutchison JG, Peterson ED, Cairns CB, Harrington RA，等(2009)臨床研究全球化的倫理和科學意義。英國醫學雜誌360:816-823。［Ref。］
2. Baigent C, Harrell FE, Buyse M, Emberson JR, Altman DG(2008)通過數據質量保證和監測方法多樣化確保試驗有效性。臨床試驗5:49 -55。［Ref。］
3. 21CFR312(2020)第312部分-臨床研究新藥申請:子部分D -發起人和研究人員的責任。聯邦法規法典，卷5，美國fda。［Ref。］
4. 21CFR812(2020)第812部分:研究器械豁免:子部分C——讚助商的責任。聯邦法規法典，卷8，美國fda。［Ref。］
5. 21CFR312.50(2020)第312.50條讚助商的一般責任。第312部分-試驗性新藥申請:子部分D -發起人和研究者的責任。聯邦法規法典，卷5，美國fda。21CFR312.50要求保證人，除其他事項外;確保“適當監察調查”及“調查是按照IND所載的一般調查計劃及程序進行”。[Ref。］
6. 21CFR812.40(2020)第812.40條讚助商的一般責任。第812部分:試驗器械豁免:子部分C -讚助商的責任。聯邦法規法典，卷8，美國fda。21CFR812.40規定，除其他事項外，發起人有責任“確保對調查的適當監督”。［Ref。］
7. 臨床試驗質量保證(2018)臨床試驗質量保證共同發現。北卡羅來納大學教堂山分校。
8. 朱蘭JM，朱蘭JMA(1992)朱蘭關於設計質量:規劃產品和服務質量的新步驟。西蒙和舒斯特，紐約。［Ref。］
9. CTTI (2015) CTTI設計質量項目-質量關鍵因素(CTQ)原則文件。QBD原則文件，臨床試驗轉化計劃(CTTI)。
10. Dietrich J, Forrest A, Meeker-O 'Connell A(2018)臨床試驗QbD:質量保證和風險管理的聚焦方法。客座專欄，臨床帶頭人。［Ref。］
11. Moore CMV(2012)設計質量- fda國際協調的經驗教訓和挑戰。藥物開發國際會議，美國fda。
12. 美國fda(2020年)檢查觀察數據集。檢查，合規，執行和刑事調查，美國fda。［Ref。］
13. ICH E8(R1)臨床研究的一般考慮［Ref。］
14. Landray MJ, Grandinetti C, Kramer JM, Morrison BW, Ball L，等(2012)臨床試驗:重新思考我們如何確保質量。藥物Inf J 46: 657-660。［Ref。］
15. Kleppinger CF, Ball LK(2010)使用質量係統方法在臨床試驗中建立質量。臨床感染分類51:S111-S116。［Ref。］
16. ICH (2016) ICH E6(R2)臨床良好規範:ICH E6(R1)綜合增編。［Ref。］

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條信息

文章類型:評論文章

引用:Choudhary V(2021)通過將設計質量(QbD)整合到質量管理體係(QMS)中來設計和實施臨床研究——一種務實的方法。clinin Res開放訪問7(2):dx.doi.org/10.16966/2469-6714.169

版權:©2021 Choudhary V.這是一篇根據創作共用署名許可條款發布的開放獲取文章，該許可允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2021年8月25日,

接受日期:2021年9月16日,

發表日期:2021年9月22日,