全文
大衛·戈林1拉尼婭Bilwani1薩曼汗1Maryam居爾2默罕默德H阿訇3裏奇-喬杜裏4 *
1研究實習生部門診斷放射學,希望國家癌症中心的城市,洛杉磯,加州,美國2讓研究基金會,洛杉磯,加州,美國
3美國佛羅裏達州的癌症專家,奧蘭多,佛羅裏達
4導演、精密成像實驗室主任成像信息學研究部門診斷放射學希望國家癌症中心的城市,洛杉磯,加州,美國
*通訊作者:Ammar喬杜裏,導演,精確成像實驗室主任成像信息學研究,診斷放射學,希望國家癌症中心的城市,洛杉磯,加利福尼亞,美國電子郵件:achaudhry@coh.org
免疫治療;成像生物標誌物;中樞神經係統毒性
最近癌症治療的發展大大促進了癌症死亡率的改善和整體相對存活率[1]。免疫治療已經成為一種很有前途的治療選擇與手術、化療和放療。免疫療法是一個獨特的治療策略,通過免疫係統引起抗腫瘤反應。近年來,免疫抑製劑檢查站(ICI)代理單獨或結合其他治療方案已經證明的能力消除癌症療效和耐受性將比以前的標準治療治療[2]。因此,ICI和細胞免疫療法的治療已經徹底改變了一係列血液和固體癌症類型(表1)。
類型的免疫療法 | FDA批準適應症 |
免疫抑製劑檢查站 | |
反PD-1 | |
Pembrolizumab [3] | 非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、黑色素瘤 |
Nivolumab [4] | 小細胞肺癌,晚期腎細胞癌、古典霍奇金淋巴瘤 |
Cemiplimab [5] | 皮膚鱗狀細胞癌 |
反PD-L1 | |
Atezolizumab [6] | 非小細胞肺癌,先進的腎細胞癌,三陰性乳腺癌 |
Avelumab [7] | 先進的腎細胞癌、移行細胞癌,默克爾細胞癌 |
Durvalumab [8] | 非小細胞肺癌,移行細胞癌 |
反CTLA-4 | |
Ipilimumab [9] | 黑素瘤 |
Ipilimumab和Nivolumab [9] | 肝細胞癌,先進的腎細胞癌,黑色素瘤,微衛星不穩定性——高(MSI-H)或錯配修複缺陷(dMMR)轉移性結直腸癌 |
汽車t細胞療法 | |
Anti-CD19 | |
Tisagenlecleucel [10] | b細胞急性淋巴細胞白血病,彌漫型大b細胞淋巴瘤,優質的b細胞淋巴瘤,DLBCL因濾泡淋巴瘤 |
Axicabtageneciloleucel [11] | 彌漫型大b細胞淋巴瘤,原發性縱隔大型b細胞淋巴瘤、優質b細胞淋巴瘤,DLBCL因濾泡淋巴瘤 |
Anti-CD22 [12] | 對b細胞急性淋巴細胞白血病目前正在接受調查 |
IL13Rα2 [13] | 膠質母細胞瘤目前正在接受調查 |
Anti-BCMA [14] | 目前正在調查複發或難治性多發性骨髓瘤 |
Anti-CD123 [15] | 目前正在調查急性髓係白血病(aml) |
疫苗 | |
Sipuleucel-T [16] | 轉移性閹割抗激素難治性前列腺癌 |
卡介苗活[17] | 原位癌(CIS)的膀胱乳頭狀腫瘤 |
天然殺傷細胞 | |
汽車- nk - 92 [18] | 目前正在調查急性骨髓性白血病,膠質母細胞瘤、前列腺癌和卵巢癌 |
表1:FDA批準免疫療法的適應症。
盡管小說了解成功的免疫療法的機製,許多障礙阻礙最佳的臨床表現,包括多種免疫介導性不良事件(IMAE)。保持耐久性對腫瘤免疫調製劑必須引起強大的免疫反應。因此,加強免疫活動可能導致炎症,引起自身免疫反應導致損害身體健康細胞和引起不良事件(19、20)。ima的頻率和嚴重程度隨地點和類型的免疫療法。根據美國國立衛生研究院國家癌症研究所的常見術語標準的不良事件(版本5.0)[21],免疫介導性不良事件的嚴重程度分為:表2。
年級 | 分類 | 嚴重程度 |
1 | 無症狀或輕微症狀的臨床診斷觀察隻不需要幹預 | 溫和的 |
2 | 最小,本地或非侵入性幹預所需的日常生活的限製活動 | 溫和的 |
3 | 需要住院治療 日常生活的禁用或限製自我保健活動 |
嚴重/醫學上重要的但沒有立即危及生命 |
4 | 迫切需要幹預 | 嚴重,危及生命 |
5 | 死亡相關的不良事件 | 極其嚴重,危及生命 |
表2:常見的術語標準的不良事件(版本5.0)[21]。
ima在中樞神經係統(CNS)的重大障礙治療的延續和有利病人的結果。免疫療法可以影響中樞神經係統的調節機製,防止過度的免疫反應,這可能會導致嚴重的神經損傷。這些毒性可以迅速升級,沒有適當的管理可能是致命的。ima的發病率在中樞神經係統免疫療法類型不同,報告率最高的車t細胞療法(0 - 87%)[22]和ICI療法(3.8 -12%)[23]。免疫介導的中樞神經係統毒性的發病機製是一個活躍的研究領域,相關的:血腦屏障幹擾,過多的血液和腦脊液中細胞因子濃度,和內皮活動(22日、24日)。
改善中樞神經係統毒性的發病機製的理解可能揭示生物標誌物能夠評估風險和嚴重程度,以及區分中樞神經係統毒性和腫瘤損傷。此外,預測生物標記物可能導致早期檢測和預防treatment-mediated毒性。雖然模型生物標誌物探索(如白細胞介素6和MCP-1 [24], lymphodepletion [25], IL15, IL10,和EFG[26]),它們的重要性和可靠性需要進一步驗證。非侵入性生物標誌物有很多優勢在傳統的入侵技術,並可以作為指導臨床醫生描述免疫介導的中樞神經係統毒性的本質和跟蹤它的進展。
ima的中樞神經係統可以使用傳統的無創診斷和監控18F-fluorodeoxyglucose (FDG),18蔣春暄對於費馬大定理Fluoro-3’-脫氧胸苷(),或18Fluoro-ethyl-L-tyrosine(場效應晶體管)正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描(PET / CT);對比增強CT和磁共振成像(MRI)。FDG PET / CT是最普遍使用的形態分析ima。因為FDG放射性示蹤劑是一種葡萄糖模擬,吸收值會增加炎症細胞和腫瘤;允許檢測和定位ima在中樞神經係統[27]。MRI是最受歡迎的成像形態ima的中樞神經係統,因為更高的空間分辨率和軟組織分辨率,相對於PET / CT (28、29)。ima的輻射模式可能與其他疾病重疊,並從腫瘤有必要區分ima損壞或其他潛在條件引起的感染,代謝,或腫瘤和多種並發症[30]。
多數的ima在中樞神經係統開發免疫療法的最初幾個月;然而,他們可以將晚或停藥後(20,23)。識別和管理是至關重要的任何ima預防或緩解。2級及以上症狀,治療應該保留。三年級及以上症狀通常要求中止治療[28]。免疫抑製皮質類固醇藥物ima的推薦治療;然而,當同時接種免疫治療,糖皮質激素減少其功效[28]。ima的可逆性是取決於他們的發病機理。即使治療停藥後,ima可能會持續[20]。可逆性的模式顯示在成像模式可以幫助改善病人的管理。 According to the Immunotherapy Response Assessment in Neuro-Oncology guidelines, clinicians may consider resuming immunotherapy treatment given that follow-up images confirm safety and patients show positive results with acceptable toxicity [28].
在這次審查中,我們總結了免疫介導的中樞神經係統毒性,主要關注他們的臨床症狀,生物標誌物,放射性外觀。通過檢查ima在中樞神經係統免疫治療的類型,我們希望幫助臨床醫生在早期識別和改善病人的管理。
艾多酷的使用免疫治療癌症治療,因為它帶來變革的效果在改善預後。Ipilimumab是一個目標細胞毒性T的ICI lymphocyte-associated抗原4 (CTLA-4),這限製了T細胞的激活與costimulatory蛋白CD28競爭綁定[31]。其他艾多酷有不同的目標,比如程序性細胞死亡受體(PD-1)或其配體(PD-L1)(表1),T細胞免疫球蛋白和粘蛋白domaincontaining蛋白3 (TIM-3) lymphocyte-activation基因3 (LAG-3)和V域Ig抑製T細胞的活化(VISTA)仍在研究目標[32]。ima與艾多酷的使用已經被發現並正在接受調查。
雖然神經係統不良事件(na)很少,他們仍然是一個相關的研究領域,因為重要的發病率和死亡率的可能性。各種中樞神經係統毒性與艾多酷(表3),最常見的ipilimumab [31]。毒性應由打斷艾多酷的使用和按需使用皮質類固醇免疫抑製[37]。這應該是緊隨其後的是其他T細胞抑製和血漿置換聯合靜脈注射免疫球蛋白(丙種球蛋白)或嚴重的毒性(三年級或更高版本)[38]。成像識別毒性中起著至關重要的作用;早期診斷和幹預的多種症狀(PNSs)可以幫助防止不可逆效應[32]。在區分無菌性腦膜炎診斷特異性是至關重要的,它可以顯示leptomeningeal增強MRI, leptomeningeal疾病,有溝的增強T1對比度增強和天賦溝的hyperintensity [31]。
毒性 | 毒性等級 | 成像特性 | 症狀 |
下垂體炎 | 3 - 4 [33] | MRI:垂體增大/莖和hypoenhancing結節;異構增強[31] | 頭痛、眩暈、複視、周邊視覺和疲勞,惡心/嘔吐[31]低鈉血症(尿崩症)或多個內分泌病 |
腦病/腦炎 | 3 - 4 [34] | 在½患者MRI:正常;內側顳T2 hyperintensity - CSF[32]增強灰質或皮質;白質t2 hyperintensities | 混亂,減少衝動,語言赤字、癲癇、步態不穩,頭痛,發燒,和幻覺[32] |
無菌性腦膜炎 | 3 - 4 [34] | MRI:一般正常成像,但您可能會看到leptomeningeal增強CSF分析可能顯示淋巴細胞白血球增多[32] | 惡化頭痛、畏光、頸部僵硬,可能發燒,嘔吐,但中樞神經係統正常功能[32] |
中樞神經係統脫髓鞘 | 3 - 4 [35] |
T2 hyperintensity白質束的+ / -增強(多發性硬化型模式)[32] | 混亂[32] |
副腫瘤綜合征 | 3 - 4 [34] |
MRI:正常或T2 hyperintensity雙邊內側顳葉[32] | 各種神經係統症狀包括口齒不清和視力問題[36] |
橫向脊髓炎 | 焦T2異常和CSF淋巴球增多[32]脊柱MRI T2強烈的病變,T1C信號異常[31] | 運動、感覺和/或自主功能障礙[31] |
表3:免疫介導的中樞神經係統毒性與免疫抑製劑檢查站。
小說在癌症治療ICI-based組合方法提出了許多癌症的病人最好的結果。通過結合ICI與標準療法和其他免疫療法,癌症細胞通過細胞毒性消除和抑製細胞生長的機製以及增強免疫反應;增加反應率超過50% [39]。相當大的潛在的協同組合方法以結果為非小細胞肺癌(NSCLC)患者。當管理anti-PD1抗體除了化療,與非小細胞肺癌患者的總體反應率從19%上升到48%,沒有顯著增加不良事件(ClinicalTrials.gov標識符:NCT02578680)。艾多酷演示能力優化標準治療方案的療效,包括化療、放療、放療。
阻塞CTLA-4, PD1 PD-L1抗體免疫係統允許繞過幾個腫瘤逃避機製同時,導致增加滲透,激活和細胞因子的生產[39]。這種治療策略克服了免疫抑製機製在腫瘤微環境和增強癌症細胞消除。然而,由於複合自身免疫,免疫介導的AEs的發生(表3)增加大約12% [30]。
嵌合抗原受體(汽車)T細胞療法是一種基因療法旨在招募人體自身的免疫係統對腫瘤細胞增殖。這是通過體外擴增自體T細胞抗原受體的發現,培養和移植回病人[40]。自2017年FDA的批準,商用汽車t細胞顯著提高血液惡性腫瘤的管理和獲得CMS國家決心報道截至2019年9月。努力適應這種治療無數的其他腫瘤類型目前正在調查中。
第一個FDA批準商用車t細胞療法使用轉基因嵌合抗原受體目標CD-19積極治療難治性惡性b細胞急性淋巴細胞白血病(第四十一條、第四十二條)。調查人員已經展示了其組合應用程序治療其他治療CD 19積極的惡性腫瘤如彌漫性大B細胞淋巴瘤(43-45)。CD19被選為目標療法由於其在B細胞譜係的早期表達[40],雖然anti-CD-19汽車t細胞療法已經展示了一種緩解率高,BCMA和antiCD22汽車t細胞也被開發為一線治療在複發的情況下發生。這是特別的好處在兒科b的情況下(12,46歲)在多發性骨髓瘤[14]。
與積極的結果在血液惡性腫瘤,有越來越多的興趣,實現汽車t細胞療法對治療實體腫瘤。臨床試驗證明利益IL13Rα2汽車t細胞膠質母細胞瘤的治療目前正在[13]。此外,her - 2 t細胞的特定車輛已經成功地用於目標乳腺癌轉移到大腦[47],和1期臨床試驗已經開始調查他們的安全性和有效性在病人護理(ClinicalTrials.gov標識符:NCT03696030)。
除了汽車T細胞療法,雙特異性T細胞銜接器(咬)如blinatumomab開發以類似的方式招募T細胞沒有要求工作流的基因治療。Blinatumomab單克隆抗體,股親和力為CD19惡性B細胞、CD3細胞毒性t細胞生成一個類似antiCD 19車t細胞的作用機製。雙特異性t細胞銜接器通常被認為是與汽車t細胞在治療重疊表示,作用機理和毒性管理[48]。
即使在他們新生的臨床試驗,這些突破免疫療法也表現出類似的毒性(表4),複雜的病人護理[41,43歲,45歲,49]。2 - 6天內接受治療,病人會報告一個集群的症狀被稱為細胞因子釋放綜合征,或CRS [50-53]。
年級 | CRS參數 |
1 | 發燒:溫度≥38°C |
2 | 發燒:溫度≥38°C 低血壓:不需要升壓 和/或缺氧:需要低收入流動氧氣交付 |
3 | 發燒:溫度≥38°C 低血壓:需要單一血管加壓的療法(抗利尿激素) 和/或缺氧:需要高流量氧氣交付 |
4 | 發燒:溫度≥38°C 低血壓:多個血管加壓的治療沒有抗利尿激素 和/或缺氧:需要正壓氧氣治療 |
表4:ASBMT CRS共識評分。
CRS的發病機理是最好被正式命名為細胞因子風暴,結果快速激活免疫係統的洪水與腫瘤壞死因子α血液循環,摘要意思,白細胞介素6、IL8, IL 10,幹擾素γ(52歲,54歲,55)。CRS失控,嚴重的可能導致低血壓,器官衰竭,和死亡(表4)。然而,批準使用抗白細胞介素6叫CRS降低其發病率和嚴重程度[51]。糖皮質激素也叫失敗時作為二線。有正在進行的研究調查的時機叫及其療效在治療CRS專門在B細胞(多中心,NCT02906371);然而,糖皮質激素和抗白細胞介素6療法已報告顯著影響治療反應。
細胞治療的第二個最常見的並發症是神經毒性,並經曆了40 - 60%的病人[48]。頭疼引起的腦病通常報道,被認為是包括在CRS的演講,成為被稱為細胞因子釋放腦病綜合征(27歲,56)。然而,進一步分析發現幾個病人經曆了不同程度的神經毒性,有時沒有CRS,所以這些離散的症狀被稱為免疫效應器CellAssociated神經毒性(人們;表5)[48,51]。此外,在第二階段試驗調查使用Axicabtagene ciloleucel大型b細胞淋巴瘤,特定的生物標誌物如- 2,gm - csf和鐵蛋白隻檢測到三年級或更高的存在神經事件[43]。CRS的獨立主張對人們進行分類。
年級 | 電動機的發現 | 高架ICP /腦水腫 | 發作嚴重程度 | 喚醒水平 | 冰的分數年齡≥12年 | 李分年齡< 12年 |
1 | 沒有一個 | 沒有一個 | 沒有一個 | 自發地喚醒 | 7號到9號 | 1 - 8 |
2 | 沒有一個 | 沒有一個 | 沒有一個 | 引起的聲音 | 3 - 6 | 1 - 8 |
3 | 沒有一個 | 磁共振成像焦/局部水腫 | 任何無生命有差別的臨床發作或nonconvulsive癲癇腦電圖 | 喚起需要軀體感覺刺激 | 0 - 2 | ≥9 |
4 | 焦的隨意運動障礙(如輕偏癱或下肢輕癱) | 在核磁共振彌散性腦水腫;切除或剝皮姿態;第六或顱神經麻痹;或視神經乳頭水腫;或庫興氏三 | 延長生命發作持續超過5分鍾;礦石重複發作沒有回到基線 | Unarousable,或者要求強烈的物理刺激。昏迷 | 反應遲鈍的 | 反應遲鈍的 |
表5:ASBMT人們共識為成人。
有幾種不同的分級係統開發專門為神經毒性,而不幸的是導致不一致性在文獻[51]。今天是最接受診斷分級係統分級規模概述了美國社會的共識和細胞移植治療[53](表5)。這包含了一個修訂版本的CARTOX-10神經考試現在被稱為免疫效應細胞腦病(ICE)(表6)評分工具,或兒科精神錯亂的康奈爾大學評估(李)12歲以下兒童。評分也認為癲癇的評估,以及生物標記來確定人們的嚴重程度。五年級神經毒性按照慣例被認為是導致死亡。
李:兒童年齡< 12年 | 冰:年齡≥12年 | |
率從0 - 4以下,0總是4永遠 | 取向:回憶,,醫院,或城市4分 | |
眼神交流 | 不安 | 命名:演示能力名稱3對象在房間裏對象3分 |
有目的的行動 | 無法安慰的 | 遵循Directi對命令執行一個簡單的任務:1點 |
環境意識 | 激活而清醒 | 寫作:演示能力編寫一個完整的句子:1點 |
溝通需求 | 延長反應時間 | 注意:從100年倒計時10下:1點 |
表6:ASBMT人們共識評分:腦病評估工具。
神經毒性是一個目標CAR-T細胞療法的效果,並報告在所有種類的治療[40]。汽車在外周血T細胞擴張是一個強有力的預後指標,治療反應(43歲,45歲)。獨立的汽車t細胞擴張CRS[26]的[43]和嚴重程度明顯與三年級或更高的發病相關的神經活動。神經毒性本身通過支持性護理管理經驗。與人們長期隨訪的患者,神經毒性並不與中樞神經係統相關的疾病和不可逆損害很少觀察到病人恢複[48,51]。
放射學,磁共振成像的大腦(表7)往往是正常的低品位的神經活動期間,盡管模式vasogenic水腫,多灶microhemorrhage, leptomeningeal增強證實了那些經曆了嚴重神經毒性等級≥3[57]25日26日。總的來說,這些模式已經發現類似後部可逆性腦病綜合征(總統)的特征(26日,57)。在某些情況下,地方和彌漫性腦放射學,磁共振成像的大腦(表7)往往是正常的低品位的神經活動期間,盡管模式vasogenic水腫,多灶microhemorrhage, leptomeningeal增強證實了那些經曆了嚴重的神經毒性≥3級(25 26 57)。總的來說,這些模式已經發現類似後部可逆性腦病綜合征(總統)的特征(26日,57)。在某些情況下,地方和彌漫性腦水腫已確定,導致大腦皮層損傷或死亡最嚴重的神經毒性。也有報道稱,瞬態惡化之前確定病變的出現在開始治療,包括化療或放療期間產生的損害。目前缺乏高性能控製研究調查這些神經成像模式。這保證調用許多標準的進一步研究神經影像學的角色照顧患者的細胞療法[58-60]。
神經毒性 | 年級 | 神經成像模式 | 源 |
邊緣腦炎 | 3 - 4 | MRI: T2天賦雙邊內側顳葉的變化,但偶爾也發現在額葉和頂葉,和小腦 | [59] |
細胞毒性水腫 | 3 - 4 | MRI:皮質擴散限製駕車和皮層腫脹天賦 | 57(25日) |
皮質損傷 | 3 - 4 | 據說MRI:一個病人細胞毒性水腫患者進展T1 hyperintensities在10天後皮質絲帶。另一個兒科患者 擴散限製在右枕枕代謝減退演示FDG PET急性損傷後10個月 |
57(25日) |
Vasogenic水腫 | 3 - 5 | MRI:天賦hyperintensity雙邊花托和腦幹(中腦、腦橋髓質、基底神經節、極端的膠囊,腦橋臂)。不擴散限製。點狀的出血T2黑暗的病變 | [57]25日,26日 |
瞬態損傷壓部的語料庫collosum | 3 - 5 | MRI:醉酒駕車和T2 /天賦hyperintensity限製擴散 | 59(26日) |
全球水腫 | 5 | MRI:灰白色的模糊連接和縫隙——比如心室天賦成像 | [25] |
無菌性腦膜炎 | 5 | MRI: T2 hyperintensities軟腦膜顯影並且 | [25] |
表7:人們與車有關t細胞療法。
仍然有一個正在進行的討論關於人們的發病機理。分析的樣本期間通過腰椎穿刺腦脊液檢查優質神經事件揭示了蛋白質含量升高,符合破壞血腦屏障(25、26)。進一步分析腦脊液的生物標誌物還顯示異常高比率的炎性細胞因子如白細胞介素6末梢循環相比,建議增加新創中樞神經係統內的生產。NDMA受體激動劑也被假設為血腦通透性的增加和神經症狀[26]。
許多毒性的審查報告的使用抗CD19汽車t細胞,這些是目前使用最廣泛的實踐。有一些爭論是否變化costimulatory域的抗CD19汽車t細胞可以增加神經毒性。最初,高發病率的致命的腦水腫發生在抗CD19車含t細胞CD28 co-stimulatory包含41個bb域的域比[42、43]。然而,沒有足夠的證據表明一個更比其他有毒。人們已報告是所有類型的汽車中常見的t細胞療法,雖然嚴重的高級神經活動的發病率是不太常見的反CD-19。例如,腦水腫一直在報道BCMA療法,但這似乎更罕見antiCD-22汽車t細胞療法[40]。在實體腫瘤的治療,1 - 2年級神經毒性t細胞在治療膠質母細胞瘤與IL13Rα2汽車[13]。CSF的炎性細胞因子濃度的增加與其他汽車t細胞療法是一致的,盡管嚴重的神經毒性尚未報道。
汽車基於t細胞和其他免疫效應細胞療法是一個正在迅速崛起的方法治療癌症,神經毒性是其最常見的副作用之一。最常見的神經毒性的跡象正在頭痛和/或迷失方向。CSF等作用生物標記分析和神經影像模式可以發揮重要作用的神經毒性的管理。前進,標準化的毒性分級和診斷協議將在理解神經毒性impetrative發病機理、預防和管理。
造血幹細胞移植(HSCT)大大促進了癌症的治療,但舉個需要包括化療和(或)放療,從而導致各種中樞神經係統毒性,如嚴重的腦病,後部可逆性腦病綜合征(總統)和橫向脊髓炎[61]。HSCT開創了幹細胞療法的概念作為癌症治療[62]。
誘導多能幹細胞(萬能)預防藥品不良反應的個性化治療的病人。則可用於生成T和自然殺傷(NK)細胞抗腫瘤。則是特別有利的是轉基因的,由於他們的能力使其有用的更廣泛的患者和癌症[63]。因為幹細胞非專門化的,理論上他們可以分化成任何類型的細胞。使用這個萬能的特征,科學家可以無創發展模型,否則無法進入組織和細胞類型的器官係統,如神經係統[64]。這些瀑樣可以來源於萬能和作為先進的,不同的模型來幫助創建個性化的治療通過允許研究人員確定一個特定的藥物的療效和毒性[65]。
tumor-tropic自然的人類神經幹細胞(nsc)允許直接治療腦部腫瘤的定位沒有產生顯著的正常腦組織的毒性。Portnow J的一項研究,等人沒有發現dose-limiting毒性與顱內的胞嘧啶脫氨酶相關神經幹細胞(CD-NSCs)優質神經膠質瘤複發患者,證明安全委員會是一個安全有效的腦瘤治療[66]。
樹突狀細胞(DC)在治療癌症疫苗已經顯示承諾援助。他們不僅是有效的,但它們顯示最小的毒性相對於其他形式的免疫療法。樹突狀細胞是一個獨特的類型的免疫細胞,調節先天和適應性免疫的能力。DCs工作通過刺激人體的免疫係統殺死癌症識別癌細胞抗原和激活t細胞消滅腫瘤。在正常情況下,DCs仍不活躍,直到他們暴露在炎性細胞因子等刺激,或內源性alarmins微生物因素。一旦DCs被激活,他們會對他們主要組織相容性抗原刺激T細胞分子。DC疫苗對腫瘤抗原的工作來創建一個手臂,旨在促進免疫反應的免疫療法。細胞療法正在成為一個可能的癌症治療,因為他們有能力相當低水平的毒性以及激活自然殺傷細胞等免疫調節劑和T細胞[67]。洛克菲勒大學的研究,使用前vivo-generated monocyte-derived DCs,表明神經病變是主要的毒性與樹突細胞疫苗(ClinicalTrials.gov標識符:NCT00345293)。
溶瘤病毒治療是癌症治療的另一個承諾援助。這種免疫療法的優勢病毒能夠感染和腫瘤細胞的複製[68]。與此療法包括相關的神經毒性;頭暈、頭痛、神經紊亂NOS,神經病變,語言障礙,血管迷走性暈厥。病人也經曆了血管毒性,包括衝洗,出血,低血壓和血栓形成(臨床試驗。gov標識符:NCT00408590)。導致相似的血腦屏障的破壞非常治愈癌症的新方法。這些機製重疊與其他治療方法,但一些非特異性神經病變等。而其中一些治療重疊的前麵所提到的,神經病的外觀,讓人不得不懷疑溶瘤病毒治療的目標效果
而免疫療法提供了機會消除癌症的功效,非特異性,活躍的免疫反應可能目標自體抗原和炎性細胞因子。ima的中樞神經係統會導致嚴重的認知和生理障礙,提出限製削弱免疫療法在臨床試驗的成功。考慮到不良事件,應密切監測患者臨床症狀和可疑影像學異常。PET / CT、CT和MRI是現成的非侵入性成像技術可以識別ima和顯示生物標誌物,這可能允許臨床醫生描述他們的品位和可逆性。早期病例分析顯示積極的MRI發現患者嚴重中樞神經係統毒性。因此,臨床醫生可以使用成像作為一個指南關於病人管理做出明智的決定,尤其是在危重病人。根據等級和ima的可逆性,臨床醫生需要中斷免疫治療劑量計劃和/或管理糖皮質激素,以防止不良事件的影響超過好處來自於治療。直到進展識別抗原的癌症免疫療法的安全目標,ima的早期識別和管理中樞神經係統可以防止病人痛苦,提高病人的生活質量。
- Siegel RL,米勒KD, Jemal癌症(2020)統計,2020年。CA:癌症臨床醫生70:7-30。(Ref。]
- 克魯格年代,ilm M,小鬼,Cadilha提單,Endres年代,et al。(2019) 2019 -最新癌症免疫療法的進步趨勢。J Exp癌症Res 38: 268。(Ref。]
- 美國食品和藥物管理局(2019)引用ID: 4389012。(Ref。]
- 美國食品和藥物管理局(2019)OPDIVO (nivolumab)標簽。(Ref。]
- 美國食品和藥物管理局(2018)Libtayo (cemiplimab)。(Ref。]
- 美國食品和藥物管理局(2019)TECENTRIQ (atezolizumab)。(Ref。]
- 美國食品和藥物管理局(2019)BAVENCIO (avelumab)。(Ref。]
- 美國食品和藥物管理局(2018)引用ID: 4223035。(Ref。]
- 美國食品和藥物管理局(2018)引用ID: 4289391。(Ref。]
- 美國食品和藥物管理局(2019)KYMRIAH (tisagenlecleucel)。(Ref。]
- 美國食品和藥物管理局(2018)YESCARTA (axicabtageneciloleucel)。(Ref。]
- 炸TJ,沙NN、Orentas RJ Stetler-Stevenson M元厘米,et al . (2018) CD22-targeted汽車T細胞誘導緩解b天真或抵抗CD19-targeted汽車免疫療法。Nat地中海24:精神分裂症一般。(Ref。]
- 翁布朗CE, Alizadeh D,斯塔爾R, L,瓦格納JR, et al。(2016)回歸嵌合抗原受體t細胞後膠質母細胞瘤的治療。鄭傳經地中海J 375: 2561 - 2569。(Ref。]
- 林中央邦N, Berdeja J, Y, Siegel D,使人盲目崇年代,et al。(2019)反BCMA汽車t細胞療法bb2121複發或難治性多發性骨髓瘤。鄭傳經地中海J 380: 1726 - 1737。(Ref。]
- 甲殼U,佩洛西E, Castelli G (2019) CD123作為治療目標在血液惡性腫瘤的治療。癌症(巴塞爾)11:1358。(Ref。]
- 美國食品和藥物管理局(2019)PROVENGE (sipuleucel-T)。(Ref。]
- 美國食品和藥物管理局(2009)BCG住泰斯(膀胱內的使用)®波士頓谘詢公司。(Ref。]
- (2019)自然殺傷細胞對癌症免疫療法:一輛新車正在迎頭趕上。EBioMedicine 39: 1 - 2。(Ref。]
- 威利斯博士羅伯遜NP(2019)小說癌症免疫療法的神經毒性。J神經266:2087 - 2089。(Ref。]
- Blackmon JT,旅客TM Conry RM(2016)中樞神經係統毒性的抗癌免疫檢查點封鎖。J神經Neuromed 1: 39-45。(Ref。]
- 美國衛生和人類服務部,國立衛生研究院,國家癌症研究所(2017)常見術語標準不良事件(CTCAE) 5.0版。(Ref。]
- Yanez L, Sanchez-Escamilla M·佩拉爾斯馬(2019)汽車T細胞毒性:目前的管理和未來的發展方向。Hemasphere 3: e186。(Ref。]
- Haanen JBAG Carbonnel F,羅伯特C,克爾公裏,彼得斯,et al。(2017)管理的毒性免疫療法:ESMO臨床實踐指南的診斷、治療和隨訪。安雜誌28 (suppl_4): iv119-iv142。(Ref。]
- 陣風J, Taraseviciute龜CJ(2018)神經毒性與CD19-Targeted CAR-T細胞療法。中樞神經係統藥物32:1091 - 1101。(Ref。]
- 陣風J,幹草KA,哈納菲拉,李D, Myerson D, et al。(2017)內皮細胞激活和血腦屏障破壞神經毒性與CD19過繼免疫治療後CAR-T細胞。癌症越是加大7:1404 - 1419。(Ref。]
- Santomasso BD、公園JH,薩盧姆D,河,弗林J, et al .(2018)的臨床和生物相關與汽車相關的神經毒性T細胞療法患者b細胞急性淋巴細胞白血病(b)。癌症越是加大8:958 - 971。(Ref。]
- 助手N,希克斯RJ,唐龍Le C, Lheureux年代,範蒂年代,et al。(2019) FDG PET / CT評估腫瘤反應免疫治療:免疫調製EANM研討會報告和最近的文獻之回顧。歐元J診斷地中海摩爾成像46:238 - 250。(Ref。]
- 岡田克也H,韋勒M,黃R, Finocchiaro G,吉爾伯特先生,et al。(2015)免疫反應神經腫瘤學學會舉辦的評估:RANO工作組的報告。柳葉刀雜誌16:e534-e542。(Ref。]
- Sinigaglia M, Assi T,貝鬆FL, Ammari年代,Edjlali M, et al。(2019)成像製導精度醫學膠質母細胞瘤患者免疫檢查點調節器:研究趨勢和未來方向成像領域的生物標誌物和人工智能。EJNMMI Res 9: 78。(Ref。]
- Fellner, Makranz C LotemM Bokstein F, Taliansky, et al。(2018)免疫抑製劑檢查站的神經係統並發症。J Neurooncol 137: 601 - 609。(Ref。]
- 哈桑Furtado VF Melamud K, K, Rohatgi年代,Buch K(2020)成像的表現的幾種在檢查站抑製劑療法副作用:放射科醫生的底漆。臨床成像,63:35-49。(Ref。]
- 潘PC, Haggiagi(2019)神經免疫細胞與免疫抑製檢查站相關不良事件。當前腫瘤代表21:108。(Ref。]
- Barroso-Sousa R, Barry WT Garrido-Castro AC, Hodi FS, Min L, et al .(2018)使用後內分泌功能障礙的發病率不同的檢查點免疫抑製劑方案:係統回顧和薈萃分析。JAMA雜誌4:173 - 182。(Ref。]
- 格勞F, Dalmau J (2019)。多種神經係統症狀的時代immune-checkpoint抑製劑。Nat牧師腫瘤防治雜誌16:535 - 548。(Ref。]
- Pillonel V, V Dunet,加熱房顫,Berthod G, Schiappacasse L, et al。(2019)多個nivolumab-induced中樞神經係統脫髓鞘和自發的解決無症狀病人轉移性黑素瘤。7:336年J免疫治療癌症。(Ref。]
- 美國衛生和人類服務部(2019)國家衛生研究所。國家神經疾病和中風研究所。多種症狀信息頁麵。(Ref。]
- Postow M,吳克J(2020)毒性與檢查點抑製劑免疫療法。最新式的。s .沙·m·b·阿特金斯和h . j .西方。(Ref。]
- Chang VA、辛普森博士,丹尼爾斯GA,德(2018)中英夫利昔單抗對難以橫向骨髓炎後免疫治療和輻射。6:153年J免疫治療癌症。(Ref。]
- Seliger B(2019)與檢查點抑製劑組合方法,增強抗腫瘤免疫力。前麵Immunol 10: 999。(Ref。]
- 6月CH, Sadelain M(2018)嵌合抗原受體療法。N拉米夫地中海379:64 - 73。(Ref。]
- 莫德SL,弗雷N,肖PA, Aplenc R,巴雷特DM, et al。(2014)嵌合抗原受體T細胞白血病的持續緩解。N拉米夫地中海371:1507 - 1517。(Ref。]
- 王公園JH,河我Gonen M, X, Senechal B, et al。(2018)長期隨訪的CD19汽車治療急性淋巴細胞白血病。N拉米夫地中海378:449 - 459。(Ref。]
- Neelapu黨衛軍,洛克FL、Bartlett問Lekakis LJ,米DB, et al。(2017) Axicabtagene Ciloleucel汽車t細胞療法耐火型大b細胞淋巴瘤。N拉米夫地中海377:2531 - 2544。(Ref。]
- 舒斯特爾SJ, Svoboda J,莊EA,青年SD,馬托AR, et al .(2017)嵌合抗原受體T細胞在耐火材料b細胞淋巴瘤。N拉米夫地中海377:2545 - 2554。(Ref。]
- 莫德SL, Laetsch TW,布埃赫納J,當年代,波伊爾M, et al . (2018) Tisagenlecleucel與b細胞淋巴細胞白血病兒童和年輕人。N拉米夫地中海378:439 - 448。(Ref。]
- 潘J,妞妞問,劉鄧B,年代,吳T, et al。(2019) CD22汽車T細胞治療難治性或複發急性淋巴細胞白血病。白血病33:2854 - 2866。(Ref。]
- Priceman SJ, Tilakawardane D, Jeang B, B Aguilar Murad JP, et al。(2018)地區的嵌合抗原Receptor-Engineered T細胞有效的目標2+乳腺癌轉移到大腦。癌症Res 24: 95 - 105。(Ref。]
- Eudocia定量李(2020)最新的。DMSM。裏德E了。沃爾瑟姆,MD。最新的馬。
- Brentjens RJ Davila毫升,河,公園J,王X, et al。(2013) CD19 -目標T細胞迅速誘導分子緩解與Chemotherapy-Refractory成人急性淋巴細胞白血病。ra138 Sci Transl地中海5:177。(Ref。]
- 幹草KA,龜CJ(2017)嵌合抗原受體(汽車)T細胞:教訓針對CD19的b細胞惡性腫瘤。藥物77:237 - 245。(Ref。]
- Santomasso B, C的事情,威斯汀J, K Rezvani, Shpall EJ(2019)的另一邊汽車t細胞療法:細胞因子釋放綜合征,神經毒性和財政負擔。是Soc腫瘤防治雜誌建造書39:433 - 444。(Ref。]
- 大衛·L·波特(2020)最新的。AG)羅伯特•S•奈。醫學博士Rosmarin。沃爾瑟姆,MD。最新的馬。
- 李DW, Santomasso BD,洛克FL, Ghobadi,龜CJ, et al。(2019) ASTCT共識分級與免疫相關的細胞因子釋放綜合征和神經毒性效應細胞。雜誌的血液骨髓移植25日:625 - 638。(Ref。]
- Teachey DT,萊西科幻,肖PA, Melenhorst JJ,莫德SL, et al。(2016)的識別預測生物標誌物嵌合抗原受體t細胞後細胞因子釋放綜合征治療急性淋巴細胞白血病。癌症越是加大6:664 - 679。(Ref。]
- 王Z,漢族W(2018)相關的細胞因子釋放綜合征和神經毒性生物標誌物CAR-T細胞療法。Biomark Res 6: 4 - 4。(Ref。]
- Gofshteyn JS,肖PA, Teachey DT, Grupp SA莫德年代,et al。(2018)後神經毒性CTL019在兒童和年輕成人群體。安神經84:537 - 546。(Ref。]
- 陣風J,芬尼OC,李D,布拉克嗯,希克斯RM, et al .(2019)膠質損傷後神經毒性兒科CD19-Directed嵌合抗原受體T細胞療法。86年安神經:42-54。(Ref。]
- 陣風J,通用電氣Ishak(2019)嵌合抗原受體t細胞神經毒性神經影像:超越視覺。是J Neuroradiol 40: E50-E51。(Ref。]
- Mokhtari稱,阿靈頓,阿斯奎斯J, Bachmeier C,洛克F, et al。(2019) NCMP-13。患者大腦核磁共振發現嵌合抗原受體t細胞(CAR-T)在嚴重的神經毒性。Neuro-Oncology 21 (Supplement_6): vi181-vi182。(Ref。]
- Valand哈,Huda F,塗RK(2019)嵌合抗原受體t細胞療法:Neuroradiologist需要知道什麼。是J Neuroradiol 40: 766 - 768。(Ref。]
- Dulamea AO, Lupescu搞笑(2018)兒童和成人造血細胞移植的神經係統並發症。神經回複res 13: 945 - 954。(Ref。]
- 辛格AK, McGuirk JP(2016)同種異體幹細胞移植:一個曆史和科學概述。76:6445 - 6451。(Ref。]
- Nianias, Themeli M(2019)誘導多能幹細胞(iPSC)——派生淋巴細胞過繼細胞免疫治療:最新進展和挑戰。咕咕叫內科雜誌Malig代表14:261 - 268。(Ref。]
- 席爾瓦MC Haggarty SJ(2019)人類多能幹細胞在中樞神經係統精度模型和藥物篩選藥物。紐約科學院上。(Ref。]
- 熱那亞E, F Cavion, Lucafo M, L,獅子座Pelin M, et al .(2019)誘導多能幹細胞療法在兒科患者個性化:關注藥物引起的不良事件。世界J幹細胞11:1020 - 1044。(Ref。]
- Portnow J, Synold TW, Badie B, Tirughana R,雷斯科幻,et al。(2016)神經幹細胞抗癌基因療法:一個first-in-human高檔神經膠質瘤複發患者的研究。癌症Res 23: 2951 - 2960。(Ref。]
- Saxena M, Bhardwaj N(2018)重新崛起的樹突狀細胞疫苗對癌症治療。癌症趨勢4:119 - 137。(Ref。]
- 公司G, Howells,萊莫恩NR,王Y(2018)溶瘤病毒治療和免疫係統:一把雙刃劍對抗癌症。前麵immunol 9: 866。(Ref。]
在這裏下載PDF臨時
文章類型:評論文章
引用:戈林D, Bilwani R,汗,居爾M,伊瑪目MH, et al。(2020)中樞神經係統毒性的免疫療法。Res開放6 (2):dx.doi.org/10.16966/2469 - 6714.157
版權:©2020戈林D, et al。這是一個開放的文章下分布式知識共享歸屬許可條款,允許無限製的使用、分配、和繁殖在任何媒介,被認為提供了原作者和來源。
出版的曆史: