摘要

回顧性分析2013年1月至2018年1月內蒙古醫科大學附屬醫院收治的250例原發性GIST患者的臨床病理資料、免疫組織化學及部分基因分型。結果顯示，我院250例患者中，男性131例，女性119例，年齡20 ~ 86歲，中位年齡60歲。主要發生在胃(58.4%)和小腸(24.0%)。171例患者有絲分裂計數<5/50 HPF，其餘患者有絲分裂計數>5/50 HPF。腫瘤直徑小於2 cm 15例，2-5 cm 88例，5.1-10 cm 110例，其餘腫瘤直徑大於10 cm。根據修改後的NIH標準，將風險分為:極低風險15例，低風險66例，中風險68例，高風險110例。免疫組織化學標記CD117、DOG-1和CD34的陽性率分別為96.4%、90.4%和77.2%。CD117、DOG-1在不同腫瘤大小及NIH改良標準下表達差異有統計學意義(P<0.05)， CD34在不同有絲分裂計數下表達差異有統計學意義(P<0.05)。在250例患者中，16例患者因腫瘤大小和位置大而接受伊馬替尼治療。17例轉移主要轉移到肝髒，原發部位為胃，大多數轉移患者c-kit外顯子11突變。 The prognosis of small intestine and rectum after operation is obviously worse than those of stomach. The overall prognosis of this group is good and the results can objectively reflect the current situation of diagnosis and treatment of GIST in our hospital.

關鍵字

胃腸間質瘤;回顧性分析;伊馬替尼;預後;免疫組織化學

簡介

胃腸道間質瘤(胃腸道間質瘤，胃腸道間質瘤)是胃腸道中最常見的間質腫瘤[1]，占所有胃腸道惡性腫瘤的1-3%，占肉瘤[2]的5-7%。多見於中老年患者，兒童和青年發病率較低[3,4]，有時與家庭或遺傳有關[5,6]。大多數研究報道GIST的年發病率為10-15/million，地域差異無統計學意義[7]。最常見的部位是胃(60%)和空腸/回腸(30%)，十二指腸、結腸、直腸、闌尾和食管(<15%)較少。胃腸道間質瘤(GIST)無特異性，病程可由良性到惡性。早期通常無症狀或症狀輕微。後期的臨床症狀取決於腫瘤的大小和位置，主要有隱匿性出血所致的貧血、惡心、嘔吐、腹痛、腹部腫塊、腹脹、梗阻性黃疸、便秘或腹瀉、尿頻、疲勞[8]。胃的GIST往往是良性的，其數量比惡性GIST多3-5:1[9]。計算機斷層掃描(CT)是GIST初始評估和分期最常用的方法。它可以確定腫瘤的位置、大小和轉移，指導活檢診斷。 GIST has low specificity and can be diagnosed according to morphology (spindle cells, epithelioid cells or mixed cells) and Immunohistochemistry (IHC) of CD117, DOG-1 and CD34. GIST metastases are most common in the liver (28%), mesentery and omentum (30%), but less commonly in the lung (7%), subcutaneous tissue (4.7%), lymph nodes (4.7%) or bone metastasis (2.3%) [10].

手術是治療GIST的主要方法。根據NCCN和ESMO指南，偶發小於2cm的小GIST的治療一直存在爭議[11]，而>大小為2cm的GIST必須完全切除腫瘤，腹腔鏡楔形切除是可行且安全的方法[12]。對於腫瘤較大的患者，腹腔鏡手術存在爭議，應采用傳統的開放式手術。GIST的發病機製與kit和PDGFRA基因突變有關。伊馬替尼(Imatinib)、舒尼替尼(Sunitinib)和Regorafenib是酪氨酸激酶抑製劑(Tyrosine Kinase Inhibitors, TKI)[13,14]。對於腫瘤較大的患者，可口服伊馬替尼6-12個月，待腫瘤縮小後再進行手術治療，可保留重要器官功能，增加根治性切除的機會。高危GIST複發轉移風險很高，術後1-3年口服伊馬替尼可有效降低複發轉移風險。

材料與方法

臨床數據

回顧性分析2013年1月至2018年1月內蒙古醫科大學附屬醫院308例GIST患者的臨床病理資料。其中消化道惡性腫瘤伴GIST 23例(7.4%)，資料不完整15例(4.9%)，未隨訪20例(6.5%)。其餘250例(81.2%)為原發性GIST，分析CD117、DOG-1、CD34與不同臨床病理特征(年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、有絲分裂指數、改良的國家衛生研究院(NIH))的相關性。16例大腫瘤患者術前、術後應用伊馬替尼治療。分析治療前後腫瘤大小及病理免疫組化的變化。分析了17例患者的複發、轉移與原發部位的關係。最近的一次跟進是在2018年12月。

統計方法

采用2008年修訂的NIH標準，根據腫瘤大小、有絲分裂指數、腫瘤位置、腫瘤是否破裂等對腫瘤進行分級。隨訪方式為電話詢問、門診或住院患者複查。生存時間為確診至死亡或最後一次隨訪。采用SPSS20.0統計軟件對采集數據進行統計分析，計數數據用相對數和X表示²測試。測量數據用X±S和T檢驗表示。生存分析由Kaplan-Merie進行。P<0.05，差異有統計學意義。

結果

免疫組化與臨床病理特征的相關性

在我院250例患者的診治中，男性131例，女性119例，男女比例為1.1001:1，差異無統計學意義。中位年齡為60歲(20-86歲)，20-30歲3例，31-40歲10例，41-50歲40例，51-60歲82例，61-70歲83例，70-80歲30例，80歲以上2例，GIST高發年齡為51-70歲。GIST主要發生於胃146例(58.4%)，其次為小腸60例(24%)，十二指腸13例，結腸4例，其他17例。171例有絲分裂計數< 5/50 HPF，其餘患者有絲分裂計數> 5/50 HPF。腫瘤直徑小於2 cm 15例，腫瘤直徑2-5 cm 88例，腫瘤直徑5.1-10 cm 110例，其餘腫瘤直徑大於10 cm。根據NIH標準，風險分為:極低風險15例，低風險66例，中風險68例，高風險110例。

CD117、DOG-1和CD34的陽性率分別為96.4%(241例)、90.4%(226例)和77.2%(193例)。CD34和CD117蛋白雙陽性表達190例，CD34和DOG-1蛋白雙陽性表達180例;250例GIST患者CD34、CD117、DOG1蛋白表達差異有統計學意義(P< 0.05)。CD117、DOG-1在不同腫瘤大小及NIH改良標準中的表達差異有統計學意義(P<0.05)， CD34在不同有絲分裂指標中的表達差異有統計學意義(P<0.05)，其中有絲分裂計數>5/50 HPF時CD34陽性率較高(表1)。

臨床病理的特點	病人(n = 250)	CD117		狗1		CD34
		+ (n = 241)	P	+ (n = 226)	P	+ (n = 193)	P
性別			0.626		0.498		0.064
男性	131	127		120		95
女	119	114		106		98
年齡(歲)			0.487		0.595		0.711
20 - 30	3.	3.		3.		2
31-40	10	9		8		6
每周	40	40		34		31
51-60	82	77		74		67
61 - 70	83	80		76		63
71 - 80	30.	30.		29		23
> 80	2	2		2		1
腫瘤的位置			0.594		0.737		0.437
胃	146	139		133		118
十二指腸	13	13		12		10
小腸	60	59		54		44
直腸	10	9		8		8
結腸	4	4		3.		2
其他	17	17		16		11
細胞有絲分裂指數			0.178		0.464		0.009
小於5/50HPF	171	163		153		124
> 5/50HPF	79	78		73		69
腫瘤大小			0．00		0.002		0.124
小於2	15	12		10		8
2 - 5	88	82		76		69
5 - 10	110	110		105		91
> 10	37	37		35		25
修改國家衛生研究院			0.003		0.003		0.067
極長期風險	15	12		10		8
低風險	66	64		59		48
中間的風險	68	65		60		56
高的風險	101	One hundred.		97		81

表1:免疫組化在不同臨床特征中的表達。

術前伊馬替尼治療

國家綜合癌症網絡(NCCN)指南建議對伊馬替尼治療反應進行影像學監測。我院250例患者中，16例腫瘤較大的患者術前接受伊馬替尼治療6-9個月。CD117陽性表達率明顯降低(圖1)。每3個月進行一次CT掃描。表2顯示腫瘤直徑及CT值有減小的趨勢。各組間腫瘤大小差異有統計學意義(P<0.05)。手術風險降低，並行根治性切除。患者術後生存良好。

圖1:伊馬替尼治療前後CD117變化(典型病例)。
a -伊馬替尼治療前，HE染色;放大倍率:10 × 20
b -伊馬替尼治療後HE染色;放大倍率:10 × 20

項目	治療前	6個月	9個月
直徑(毫米)	95.7±34.5	58.1±33.4	42.2±27.3
CT值(Hu)	73.6±13.2	44.8 + 14。3.	39.8 + 12.5

表2:伊馬替尼治療前後腫瘤大小的變化。

GIST原發部位與轉移部位的相關性

250例中，轉移17例(6.8%);轉移性患者的年齡範圍為42至79歲。轉移灶以肝髒為主(4.8%)，主要轉移於胃和小腸;大部分十二指腸轉移至腹腔。原發部位與轉移部位的關係見表3。c-kit突變率為70.59%(12/17)，其次是外顯子11中的9號突變，PDGFR突變率為23.53(4/17)，主要是18號外顯子突變，還有1個野生型突變。GIST患者的早期治療至關重要。在17例複發和轉移患者中，3例在5年內死亡。

GIST主發部位	轉移位置
	肝	腹腔	淋巴瘤	總計
胃	4	0	1	5
十二指腸	2	2	0	4
小腸	4	0	2	6
其他	2	0	0	2
總計	12	2	3.	17

表3:原發部位與轉移部位的關係。

GIST不同部位的預後

GIST可發生在消化道從食管到直腸的任何部位。采用Kaplan-Meier法繪製生存曲線，分析我院不同部位患者的預後。圖2顯示患者術後整體效果較好，胃、結腸的預後優於小腸、直腸。

圖2:疾病部位的生存曲線。

討論

胃腸道間質瘤是一種間質性胃腸道腫瘤，臨床表現多樣。侵襲程度隨部位、大小和有絲分裂指數[15]而異。我們研究中患者的中位年齡為60歲，最小的為20歲，最大的為86歲。在沙特阿拉伯Alghamdi HM等人[16]研究的36例GIST病例中，病例範圍為17-81歲，發病年齡無差異。在我們研究的250例GIST患者中，58.4%的患者最初位於胃，其次是24%的患者位於小腸。在波士頓Fairweather等[17]研究中，323名患者，41%在胃中，43%在小腸中。劉小偉等[18]在南方的研究中，45.08%在胃，23.77%在小腸。在我們的研究中，胃的發病率略高於其他地區，中國北方和南方的小腸發病率相同，略低於波士頓地區小腸GIST的發病率。

CD34可在血管內皮細胞和造血前體細胞中顯著表達，促進血管生成，因此CD34的彌漫性表達可促進腫瘤生長，導致腫瘤轉移[19]。CD117是C-kit受體，其活性可長期激活下遊信號轉導通路，阻礙細胞正常增殖和凋亡，最終導致腫瘤發生[20]。細胞膜上表達的DOG-1編碼的氯通道蛋白，CD117和DOG-1是NCCN推薦的病理診斷，也是國內胃腸道間質瘤的共識診斷。250例患者CD117、DOG-1和CD34的陽性率分別為96.4%、90.4%和77.2%。CD117和DOG-1的表達與以往文獻報道的相似。CD34的表達略高於其他研究[22]。免疫組化對於GIST的最終診斷是必不可少的，其中CD117、DOG-1和CD34是常用的標記蛋白。腫瘤術後免疫組化檢測不僅可以確診，還為進一步檢測C-kit和PDGFRa基因熱點突變提供依據，為術後分子靶向治療提供方向。

腫瘤轉移是一個多步驟、多環節的過程，包括腫瘤細胞自發脫落、周圍組織浸潤到循環係統。突破毛細血管轉移的形成，其中血管新生是腫瘤侵襲轉移的重要環節。我院2013-2018年診斷和治療轉移患者17例(6.8%)，主要轉移到肝髒(4.8%)，原發部位主要在胃(41.18%)。肝轉移率高於王的研究，825例GIST患者中，45例(5.45%)發生轉移，其中發生肝轉移的11例(1.33%)，淋巴結轉移的9例(1.09%)，腹膜轉移的25例(2.91%)。轉移瘤患者年齡最小23歲，最大82歲。最常見的年齡是50-60歲。最常見的原發部位是胃24例(53%)，其次是小腸15例(30%)[23]。在Li的研究[24]中，c-Kit外顯子11突變在高危GIST中容易發生繼發性突變，可導致外顯子11突變缺失容易引起術後複發和轉移。這可作為預後不良、轉移患者的獨立因素之一。在該組的研究中，Kit突變主要發生在外顯子11上。 Types of gene mutation detection of GIST are of great significance to implement individualized accurate treatment and prognostic assessment according to the characteristics of genetic mutations in patients with GIST. The high recurrence rates might be caused by the multifocal nature of this disease process; the identification of additional tumor foci with initial imaging studies provides valuable information for the surgeon.

GIST可發生在胃腸道和腹腔的任何部位，不同部位預後不同。胃的預後明顯好於小腸和直腸，這與Chou FF等[25]的研究一致。預後不良可表現為複發、遠處轉移及侵犯鄰近組織。目前，手術完全切除病灶是治療GIST轉移瘤的有效方法。對於有基因突變的患者，術前應用伊馬替尼治療可以減小腫瘤大小，降低手術風險，縮小手術範圍，提高難以切除腫瘤的手術切除率。同時可作為術後輔助治療，可顯著降低腫瘤複發率。複發高危GIST患者術後輔助治療應以3年輔助治療[26]為基礎。

GIST以CD117、DOG-1和CD34共表達為特征，其重要分子機製為c-kit和PDGFR a基因獲得性突變。目前認為影響GIST預後的主要因素是修改後的NIH標準、腫瘤直徑、有絲分裂指數、手術切除的完整性[27]。伊馬替尼對不能切除的轉移性GIST患者有較好的臨床療效。

結論

綜上所述，免疫組化標誌物CD117、DOG-1、CD34的檢測在胃腸間質瘤的診斷中具有重要意義。伊馬替尼在大腫瘤患者的術前治療中有一定的意義，也是轉移患者的長期用藥。胃和小腸腫瘤主要轉移到肝髒;而小腸的預後較差。中老年人是GIST的高危人群，發病部位主要是胃和小腸。本組患者總體預後良好。本研究結果能客觀反映我院胃腸道間質瘤的診治現狀。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:呂亞紅，X紅霞，S永紅，C趙霞，M劉(2019)胃腸道間質瘤250例臨床病理特征及預後分析。Clin Res Open Access 5(2): dx.doi.org/10.16966/2469-6714.151

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出版的曆史:

收到日期:2019年10月24日

接受日期:2019年11月8日

發表日期:2019年11月15日