摘要

背景與目的:雖然基於曲妥珠單抗的治療對her2陽性早期和轉移性乳腺癌患者的無病期和總生存率都有改善，但心髒毒性一直是一個關鍵問題。本研究的目的是調查老年和非老年患者曲妥珠單抗相關心髒毒性的預測危險因素。

患者及方法:我們回顧了2008年1月至2015年3月260例使用曲妥珠單抗治療乳腺癌的患者的醫療記錄。心髒毒性定義為左室射血分數(LVEF)較基線降低10%或低於53%。獨立危險因素由臨床病理和超聲心動圖參數確定，采用單因素和多因素logistic模型，以及受試者工作特征(ROC)曲線分析。

結果:其中老年(≧65歲)57例，非老年(≦64歲)203例。在老年和非老年患者中，基線LVEF均與心髒毒性顯著相關。老年人的最佳截斷值為67%(曲線下麵積為0.77)，非老年患者的最佳截斷值為66%(曲線下麵積為0.76)。老年患者基線LVEF值小於67%和66%(或5.59,95% CI: 1.08-33.24;p=0.04)和非老年患者(OR 4.61, 95% CI: 1.48-17.50;P <0.01)分別是曲妥珠單抗相關心髒毒性的顯著預測因素。

結論:較低的基線LVEF值可能是老年和非老年乳腺癌患者曲妥珠單抗相關心髒毒性的常見危險因素。

關鍵字

曲妥珠單抗;毒性;風險因素;老年病人

簡介

表皮生長因子受體2 (HER2)在大約25%的乳腺癌中表達。曲妥珠單抗為主的化療可顯著改善早期轉移性HER2陽性乳腺癌患者的預後[2,3]。曲妥珠單抗的使用與心髒毒性風險增加有關，這是由於心肌細胞[4]中的HER2信號通路被阻斷。單抗曲妥珠單抗的心髒毒性範圍為2% - 7%，聯合紫杉烷的心髒毒性範圍為2% - 13%，聯合蒽環素[5]的心髒毒性可高達27%。

以往的大規模臨床試驗報告表明，年齡較大和心髒共病是曲妥珠單抗治療患者心髒毒性相關的重要危險因素[6,7]。因此，考慮到心髒毒性的風險，老年患者優先避免曲妥珠單抗為主的化療，而部分老年患者可以安全接受曲妥珠單抗治療。然而，對於老年患者心髒毒性的相關因素知之甚少。一些研究表明，一些臨床因素如心髒病史、糖尿病、高血壓、肥胖等與曲妥珠單抗相關的心髒毒性相關[8,9]，但老年患者的潛在危險因素值得進一步研究。

幾十年來，超聲心動圖一直是評估心髒功能的主要方式。左室射血分數(Left ventricular ejection fraction, LVEF)是主要指南和試驗推薦用於臨床決策、診斷和結局評估的關鍵參數[10,11]。既往報道，曲妥珠單抗相關心髒毒性在基線LVEF較低的患者中更常見[12,13]。目前尚不清楚低基線LVEF是否是老年人的獨立危險因素。

在本研究中，我們回顧性回顧了曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者的醫療記錄，並通過與非老年患者進行比較，檢查臨床和心髒功能參數，尋找老年患者曲妥珠單抗相關心髒毒性的潛在危險因素。

患者與方法

患者群體、治療方法及觀察

這是一個單一的機構回顧性研究。回顧2008年1月至2015年3月在大阪癌症和心血管疾病醫學中心乳房和內分泌外科治療的患者的醫療記錄。根據ASCO/CAP指南，HER2陽性定義為免疫化學3+染色或熒光原位雜交(FISH) 2 +染色陽性。接受曲妥珠單抗治療的任何適應症(輔助和轉移)的患者都被納入研究。既往使用曲妥珠單抗作為輔助治療並在此期間接受複發治療的患者也包括在內。根據國際協調會議[14]在開始治療第一天的聲明，老年患者被定義為65歲或以上的人。曲妥珠單抗每3周給藥一次(裝載劑量為8mg /kg，然後是6mg/kg)或每周給藥(裝載劑量為4mg/kg，然後是2mg/kg)。由經驗豐富的心髒病專家團隊在治療前和治療後每三個月對所有患者進行二維超聲心動圖掃描評估LVEF。根據美國超聲心動圖學會和歐洲心血管成像協會[15]的定義，治療期間的心髒毒性定義為>的LVEF下降10%或值<53%。我們還檢查了E/ E’比(舒張期早期通過血流速度與二尖瓣外側壁環形速度的比值)，據報道，這是預測曲妥珠單抗治療[16]心髒毒性的超聲心動圖參數。 Other clinicopathological data including age at treatment initiation, body mass index (BMI), estrogen receptor (ER) status, history of hypertension, diabetes mellitus, hyperlipidemia, hyperuricemia and cardiovascularrelated disease, and previous therapeutic regimen or radiation therapy were retrieved from the medical records.

統計分析

信息記錄在Excel數據庫中，並使用JMP pro統計軟件(版本11.0.0,SAS Institute Inc.和Cary, NC, USA)進行分析。為了評估基線特征，分類變量使用Fisher精確概率檢驗進行比較，而連續變量在適當時使用Mann-Whitney u檢驗進行分析。利用logistic回歸分析計算的優勢比(or)及其95%置信區間來評估危險因素與心髒毒性發展的關係。所有相關變量在單因素分析中顯著(p<0.05)或有顯著性傾向，采用多因素logistic模型進行分析。應用受試者工作特征(ROC)曲線分析確定用於預測心髒毒性的基線LVEF值的截斷值

結果

本研究共納入260例患者，包括57例老年患者和203例非老年(≦64歲)患者。表1A和1B顯示了這些患者的基線臨床病理特征。8例老年患者(14%)和19例非老年患者(9%)有曲妥珠單抗相關心髒毒性。在老年患者中，有心髒毒性的患者基線時平均LVEF值明顯低於無心髒毒性的患者(p=0.02)。在非老年患者中，有心髒毒性的患者基線時的平均LVEF值(p<0.01)、BMI (p=0.04)和基線時的E/ E ' (p=0.05)顯著低於無心髒毒性的患者。

因素		非毒性集團/ (n = 49)	毒性集團/ (n = 8)	p 價值
年齡(年)*		70.1±5.0	69.6±3.5	1.00b
BMI (kg / m2) *		21.5±3.8	21.4±2.7	0.89b
ER狀態	負	24	3.	0.71一個
	積極的	25	5
放射治療	沒有	22	5	0.71一個
	左	13	1
	正確的	14	2
高血壓	沒有	32	5	1.00一個
	是的	17	3.
糖尿病	沒有	43	7	1.00一個
	是的	6	1
高脂血症	沒有	31	5	1.00一個
	是的	18	3.
高尿酸血	沒有	40	7	1.00一個
	是的	9	1
心血管病	沒有	42	5	0.15一個
	是的	7	3.
蒽環黴素使用	沒有	29	3.	0.28一個
	是的	20.	5
紫杉烷使用	沒有	20.	4	0.78一個
	是的	29	4
Trastsuzumab使用	輔助	34	7	0.42一個
	轉移性	15	1
基線LVEF (%)*		70.3±4.3	67.0±3.1	0.02b
基線E / E”*		10.8±2.1	12.1±3.4	0.50b

表1:老年患者非心髒毒性組與心髒毒性組因素比較。
*平均
^一個費雪精確概率檢驗，
^bMann-Whitney紫外線測試
BMI:身體質量指數，ER:雌激素受體
E/ E ':舒張期早期血流速度與二尖瓣外側壁環空速度之比

在單因素分析表2中，低基線LVEF值(p=0.05)、一些心血管疾病(p=0.16)、蒽環類暴露史(p=0.25)和輔助使用曲珠單抗(p=0.26)與老年患者的心髒毒性相關。另一方麵，在非老年患者中，基線時低LVEF值(p<0.01)、低BMI (p=0.02)和基線時低E/ E ' (p=0.03)被認為是一個顯著的相關因素。然後通過測量受試者工作特征(ROC)曲線下的敏感性、特異性和麵積來確定曲妥珠單抗相關心髒毒性基線LVEF值的預測準確性(圖1)。基於ROC曲線，基線LVEF作為老年患者曲妥珠單抗相關心髒毒性指標的最佳臨界值預計為67%，其敏感性為62%，特異性為82%。曲線下麵積為0.77(圖1A)。另一方麵，非老年患者基線LVEF的截斷值為66%，其敏感性為79%，特異性為66%，曲線下麵積為0.76(圖1B)。

圖1:用於預測老年(A)和非老年(B)患者曲妥珠單抗相關心髒毒性的基線LVEF值的受試者工作特征(ROC)曲線。(A) ROC分析顯示基線LVEF值變化的最佳截斷值為67%。(B) ROC分析顯示基線LVEF值變化的最佳截斷值為66%。

因素		無心髒毒性組/(n=184)	毒性/組(n = 19)	p值
年齡(年)*		53.0±8.3	53.0±9.0	0.80b
BMI (kg / m2) *		21.9±3.8	20.1±2.1	0.04b
ER狀態	負	102	7	0.12一個
	積極的	82	12
放射治療	沒有	55	8	0.50一個
	左	61	6
	正確的	68	5
高血壓	沒有	160	18	0.48一個
	是的	24	1
糖尿病	沒有	180	19	1.00一個
	是的	4	0
高脂血症	沒有	150	18	0.21一個
	是的	34	1
高尿酸血	沒有	178	18	0.50一個
	是的	6	1
心血管病	沒有	179	18	0.45一個
	是的	5	1
蒽環黴素使用	沒有	45	2	０．２５一個
	是的	139	17
紫杉烷使用	沒有	54	6	0.84一個
	是的	130	13
Trastsuzumab使用	輔助	151	17	0.54一個
	轉移性	33	2
基線LVEF (%)*		68.0±4.8	63.7±3.9	< 0.01b
基線E / E”*		9.0±2.2	7.9±1.8	0.05b

表1 b:非老年患者非心髒毒性組與心髒毒性組因素比較。
*平均
^一個費雪精確概率檢驗
^bMann-Whitney紫外線測試

因素		老年病人			費用病人
		優勢比	95％CI	p價值	優勢比	95％CI	p價值
年齡(年)	增加	0.98	0.81 - -1.14	0.8	1.01	0.95 - -1.07	0.8
BMI (kg / m2)	增加	0.99	0.80 - -1.22	0.95	0.83	0.69 - -0.97	0.02
ER狀態	ER + / ER -	1．6	0.35 - -8.49	0.54	2.13	0.82 - -5.95	0.12
放射治療	左/不	0.34	0.02 - -2.41	0.3	0.68	0.21 - -2.06	0.49
	正確/不	0.63	0.08 - -3.37	0.6	0．5	0.14 - -1.60	０．２５
	左/右	0.54	0.02 - -6.28	0.62	1.33	0.38 - -4.85	0.64
高血壓	是/否	1.13	0.21 - -5.19	0.88	0.37	0.02 - -1.93	0.28
糖尿病	是/否	1.02	0.05 - -7.39	0.98	< 0.01	0.00 - -6.11	0.37
高脂血症	是/否	1.03	0.19 - -4.73	0.97	0.24	0.01 - -1.25	0．1
高尿酸血	是/否	0.63	0.03 - -4.25	0.67	1.65	0.08 - -10.41	0.67
心血管病	是/否	3.43	0.60 - -17.63	0.16	1.98	0.10 - -13.25	0.57
蒽環黴素使用	是/否	2.42	0.53 - -12.88	０．２５	2.75	0.75 - -17.77	0.14
紫杉烷使用	是/否	0.63	0.13 - -2.97	0.55	0.9	0.33 - -2.67	0.84
使用曲妥珠單抗	輔助/轉移性	3.08	0.49 - -60.35	0.26	1.85	0.50 - -12.07	0.39
基線LVEF (%)	減少	1.18	1.00 - -1.43	0.05	1.17	1.07 - -1.30	< 0.01
基線E / E”	增加	0.99	0.83 - -1.07	0.92	０．７５	0.54 - -0.98	0.03

表2:單因素logistic回歸分析以確定老年和非老年患者曲妥珠單抗引起心髒毒性的危險因素。

表3顯示了包括基線LVEF和其他已確定的相關因素在內的多因素分析結果。在老年患者中，較低基線LVEF值< 67%時，心髒毒性預測能力增強(OR 5.59, 95% CI: 1.08-33.24;P =0.04)調整上述可能的混雜因素。同樣，在非老年患者中，較低的基線LVEF值< 66% (OR 4.61, 95% CI: 1.48-17.50;P <0.01)與曲妥珠單抗相關的心髒毒性顯著相關。

因素		優勢比	95％CI	p價值
老年患者的多因素分析
心血管病	是/否	2.86	0.42 - -17.85	0.27
蒽環黴素使用	是/否	2.21	0.40 - -14.45	0.36
使用曲妥珠單抗	輔助/轉移性	2.25	0.30 - -46.30	0.26
基線LVEF (%)	少於67%	5.59	1.08 - -33.24	0.04
BMI(公斤/米2）	增加	1	0.85 - -1.16	0.96
非老年患者的多因素分析
BMI(公斤/米2）	增加	1	0.85 - -1.16	0.96
基線LVEF (%)	少於66%	4.61	1.48 - -17.50	< 0.01
基線E / E”	增加	0.84	0.61 - -1.08	0.19

表3:多因素logistic回歸分析以確定老年和非老年患者曲妥珠單抗引起心髒毒性的危險因素。

討論

了解心髒毒性的危險因素對於乳腺癌患者更安全地使用曲妥珠單抗治療非常重要。在目前的研究中，我們證明了基線LVEF水平是曲妥珠單抗相關心髒毒性的最重要危險因素。有趣的是，老年和非老年患者基線LVEF心髒毒性的每個預測值都被發現大致相似。據我們所知，在這項研究之前，沒有報告將非老年人的危險因素與老年人的危險因素進行比較。這是迄今為止第一份證明低基線LVEF值是老年和非老年乳腺癌患者曲妥珠單抗相關心髒毒性的常見危險因素的報告。

此前，等人在一項基於人群的隊列研究[6]中顯示，心髒毒性的風險與輔助蒽環類藥物和/或曲妥珠單抗相關。Chavez-MacGregor等人報道，年齡較大、冠狀動脈疾病、高血壓和每周給藥曲妥珠單抗會增加曲妥珠單抗治療患者發生心髒毒性的風險[7]。在調查老年患者危險因素的研究中，心髒病史、糖尿病、高血壓、肥胖和既往使用蒽環類藥物與較高的心髒毒性發生率相關[8,9]。在我們的研究中，心髒病史和先前使用蒽環類藥物也被確定為可能與老年患者心髒毒性相關的危險因素。這些發現與之前的報道相似[8,9]。然而，在多變量分析中，我們發現較低的基線LVEF值是老年和非老年患者中最顯著的因素。這一結果與那些報道不同，因為基線LVEF值較低的患者可能會被排除在此類臨床試驗之外。基線LVEF可通過超聲心動圖方便地評估，被認為是心髒毒性[17]優於其他指標的預測指標。因此，評估曲妥珠單抗為基礎的化療對患者是否安全是有用的。基線LVEF低的患者必須在一段時間內仔細監測心髒活動。 Chaves-MacGregor et al., recommends increasing the rates of cardiac monitoring for elderly patients, and adequate cardiac monitoring among trastuzumab-treated patients should be considered a marker of quality of care [18]. However, no clear universal guidelines for cardiac monitoring exist for patients receiving trastuzumabbased chemotherapy. For instance, the Canadian Trastuzumab Working Group recommends that carefully selected patients receive a clinical and LVEF assessment at baseline and every three months during treatment [19]. Whereas, Hart A et al., suggest that routine intensive monitoring for cardiac function is not needed after completion of trastuzumab treatment [20]. There are several limitations to this study. One limitation is that serum biomarkers such as Troponin I and N-terminal pro-B type natriuretic peptide (NT pro-BNP) were not included in the examination risk factors. Troponin I is a well-established early serum biomarker of myocardial necrosis with high diagnostic and high prognostic values [13,21]. NT pro-BNP levels may be used to identify the risk of developing cardiac dysfunction during trastuzumab-based treatment [22]. As such, it will be necessary to examine more kinds of risk factors including serum biomarkers in future. Another limitation is that the possibility of selection bias as some elderly patients with low LVEF at baseline have not been treated with trastuzumab-based chemotherapy, but we believe that this result might reflect real data in the routine clinical care for breast cancer.

在本研究中，我們發現較低的基線LVEF值是老年和非老年乳腺癌患者曲妥珠單抗相關心髒毒性的常見危險因素。我們的結論是，如果心功能得到維持，即使是老年患者也可以在仔細觀察下接受曲妥珠單抗類化療。

利益衝突

我們聲明沒有潛在的利益衝突。

參考文獻

1. Yamauchi H, Stearns V, Hayes DF(2001)腫瘤標誌物何時準備好進入黃金時間?c erbb -2作為乳腺癌預測因子的病例研究。中華臨床腫瘤學雜誌19:2334-2356。［Ref。］
2. Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M，等(2011)輔助曲妥珠單抗在her2陽性乳腺癌中的應用。英國英語雜誌365:1273-1283。
3. Slamon DJ, Jones- LB, Shak S, Fuchs H, Paton V等(2001)使用化療加抗HER2單克隆抗體治療HER2過表達的轉移性乳腺癌。英國醫學雜誌344:783-792。［Ref。］
4. 葉等，Bickford CL(2009)癌症治療的心血管並發症:發生率、發病機製、診斷和管理。J Am Coll Cardiol 53: 2231-2347。［Ref。］
5. Romond EH, Perez EA, Bryant J, Suman VJ, Geyer CE Jr等(2005)曲妥珠單抗聯合輔助化療治療可手術her2陽性乳腺癌。英國醫學雜誌353:1673-1684。［Ref。］
6. Bowles EJ, Wellman R, Feigelson HS, Onitilo AA, Freedman AN，等(2012)蒽環類和曲妥珠單抗治療後乳腺癌患者心力衰竭的風險:一項回顧性隊列研究。中華腫瘤學雜誌4:1293-1305。［Ref。］
7. 張寧，張穎，牛娟，等(2013)老年乳腺癌患者曲妥珠單抗相關心髒毒性研究。中華臨床腫瘤學雜誌31:4222-4228。［Ref。］
8. Serrano C, Cortes J, Arruda-DM L, Bellet M, Gomez P，等(2012)老年人曲妥珠單抗相關心髒毒性:心血管危險因素的作用。安·昂科爾23:897-902。［Ref。］
9. Adamo V, Ricciardi GR, Adamo B, Ferraro G, Franchina T，等(2014)老年乳腺癌人群中曲妥珠單抗單獨或聯合使用的毒性風險。腫瘤學86:16-21。［Ref。］
10. Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, Carabello BA, Erwin JP 3rd，等(2014)2014 AHA/ACC瓣膜病患者管理指南:執行摘要:美國心髒病學會/美國心髒協會實踐指南工作組的報告。循環129:2440-2492。［Ref。］
11. Priori SG, Lundqvist- BC, Mazzanti A, Blom N, Borggrefe M，等(2015)2015 ESC室性心律失常患者管理和心源性猝死預防指南:歐洲心髒病學會(ESC)室性心律失常患者管理和心源性猝死預防工作組。由:歐洲兒科和先天性心髒病協會(AEPC)認可。歐洲心髒雜誌36:2793-2867。［Ref。］
12. Suter TM, Procter M, Veldhuisen-VDJ, Muscholl M, Bergh J等(2007)赫賽汀輔助試驗中曲妥珠單抗相關的心髒不良反應。中華臨床雜誌25:3859-3865。［Ref。］
13. Cardinale D, Colombo A, Torrisi R, Sandri MT, Civelli M，等。曲妥珠單抗誘導的心髒毒性:肌鈣蛋白I評估的臨床和預後意義。中華臨床雜誌28:3910-3916。［Ref。］
14. Aapro M, Johnson CD(2007)老年人:老年腫瘤學終於值得足夠的重視。歐元巨蟹座43:2312-2314。［Ref。］
15. 李誌強，李誌強，李誌強，等。成人患者在癌症治療期間和之後的多模態成像評估的專家共識:來自美國超聲心動圖學會和歐洲心血管成像協會的報告。美國社會超聲心動圖27:911-939。［Ref。］
16. 張誌剛，張誌剛，張誌剛，等。(2013)乳腺癌患者早期亞臨床曲妥珠單抗誘導的心髒毒性的檢測。Arq胸罩Cardiol 100: 328-332。［Ref。］
17. Chiu-TE, Yothers G, Romond E, Geyer CE Jr, Ewer M等(2005)在一項比較多柔比星和環磷酰胺、紫杉醇、加或不加曲妥珠單抗作為節點陽性、人表皮生長因子受體2過表達乳腺癌輔助治療的隨機試驗中評估心功能障礙:NSABP B-31。中華臨床腫瘤學雜誌23:7811-7819。［Ref。］
18. 張寧，張誌強，張誌強，張誌強，等。(2015)老年乳腺癌患者輔助曲妥珠單抗化療期間心髒監測。中華腫瘤學雜誌33:2176-2183。［Ref。］
19. Mackey JR, Clemons M, Cote MA, Delgado D, Dent S，等(2008)輔助曲妥珠單抗治療期間的心髒管理:加拿大曲妥珠單抗工作組的建議。Curr Oncol 15:24 -35。［Ref。］
20. Goldhar HA, Yan AT, Ko DT, Earle CC, Tomlinson GA，等(2016)乳腺癌患者輔助曲妥珠單抗相關心力衰竭的時間風險:一項人群研究。腫瘤學雜誌108。［Ref。］
21. 李誌強，李誌強，李誌強，等。(2004)肌鈣蛋白I在高劑量化療患者心髒危險分層中的預後價值。發行量109:2749-2754。［Ref。］
22. Goel S, Simes RJ, Beith JM(2011)接受曲妥珠單抗治療乳腺癌的心功能正常女性心髒生物標誌物的探索分析。亞太臨床腫瘤學雜誌7:276 -280。［Ref。］

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Kittaka N, Mukai M, Fukui R, Hashimoto Y, Ishitobi M，等。(2018)老年和非老年乳腺癌患者曲妥珠單抗相關心髒毒性的危險因素比較。Clin Res Open Access 4(1): dx.doi.org/10.16966/2469-6714.131

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出版的曆史:

收到日期:2018年1月23日

接受日期:2018年1月30日

發表日期:2018年2月6日