臨床研究:Open Access-Sci Forschen

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普魯卡因和普魯卡因堿注射液:使用二十年後的安全性和應用領域綜述

Uwe R M reuters1拉爾夫Oettmeier2 *Huseyin Nazlikul3.

1德國沃格特蘭Klinik im Leben醫院醫療主任
 2瑞士Gais的Alpstein診所主任醫師
 3.自然健康中心，Hakki Yeten Cad，重要的富利亞廣場，富利亞-西利，伊斯坦布爾，土耳其

*通訊作者:瑞士蓋斯Alpstein診所主任醫師Ralf Oettmeier電子郵件:ralf.oettmeier@icloud.com


摘要

高劑量鹽酸普魯卡因加碳酸氫鈉輸注於二十年前首次發表。這種方法在許多疼痛治療、康複和自然醫學中心發展成為常規方法。該程序的目的是係統地使用普魯卡因的各種藥理特性，特別是抑製疼痛和炎症，用於血管擴張，抗氧化和協調植物神經係統。碳酸氫鈉的加入平衡了周圍常見的潛在ph下降。普魯卡因的降解產物二乙基氨基乙醇(DEAE)和對氨基苯甲酸(PABA)具有全身作用。為了50萬次應用後患者的安全:普魯卡因輸注是安全的。為提高經典普魯卡因堿輸注方法的成功率，應實現酸堿診斷。

關鍵字

普魯卡因;普魯卡因的安全性;炎症;輸液;疼痛;風濕病;小蘇打;神經療法


普魯卡因-麻醉劑的“多峰”

普魯卡因最初是由德國化學家艾爾弗雷德·艾因霍恩(Alfred Einhorn, 1857-1917)於1905年發明的，是最早的人造局部麻醉劑。不像奴佛卡因(含有亞硫酸鹽防腐劑的普魯卡因)，它不會引起患者過敏反應。普魯卡因穩定神經膜、交感神經和肥大細胞。它能促進血管擴張，並容易被偽膽堿酯酶水解為對氨基苯甲酸(PABA)和二乙基氨基乙醇(DEAE)在血漿中代謝。它的味道很苦，半衰期為15-20分鍾，很短暫。它是一種安全的藥物，被用於著名的抗衰老診所，比如羅馬尼亞的安娜·阿斯蘭醫生的診所，她在那裏治療過鮑勃·霍普、加裏·格蘭特、瑪麗蓮·夢露、溫斯頓·丘吉爾等人。

普魯卡因局麻藥具有多種藥學特性。考慮到這一點，阿斯蘭教授，同名療法的創始人，說它是一種類似維生素的作用，而不是麻醉效果。普魯卡因的另一個好處是由於其半衰期短和血漿降解，具有良好的處理性和低度毒性，具有毛細血管不滲透作用[1]，抑製炎症[1-4]，抗氧化和減脂作用[5-7]。與所有其他麻醉藥物相反，它會導致血管和毛細血管擴張[8-13]。通過這種療法，可以達到並最佳地影響循環極差的組織(特別是在炎症和疼痛的情況下)。除了短期麻醉[14]阻斷電壓依賴性鈉通道的作用外，還討論了普魯卡因對細胞膜和基質的附加作用以及交感神經的作用[15-20]。克勞斯已經證明，普魯卡因與堿性添加劑[7]聯合使用時，對風濕病的抗炎作用特別高。在腫瘤學領域，普魯卡因有降低放療副作用[21,22]或改善化療影響的作用[23-26]。普魯卡因的表觀遺傳作用以及體外dna -甲基化酶部分阻斷與人類癌細胞孵育後的生長抑製作用已於2003年[27]中描述。在一項腫瘤抑製基因[28]的研究中報道，由於普魯卡因，5-甲基胞嘧啶在全球基因組DNA中的比例和細胞增殖的影響逐漸減少。 The inhibition of DNA methylation in human hepatoma cells was found by TADA et al. [29]. In 2016, SABIT et al. [30] showing that the use of procaine combined with carboplatin was the most effective treatment for diminishing the global level of DNA methylation in colon cancer cells. Examined is the central modulation of Procaine acting on the stress axis of limbic system with anti-depressive and psycho-analeptic action [31-36].

根據普魯卡因給藥量的不同，有可能增加影響疼痛、炎症的效果，並達到該物質的其他所述特征(圖1)。

圖1:普魯卡因最重要的藥理和臨床特征概述。

普魯卡因和神經療法

神經療法是一種平衡自主神經係統(ANS)的治療係統，在神經係統中創造一種穩態狀態。身體或精神創傷、手術、疾病、疾病和傷疤;都會對ANS產生影響，並導致其阻塞。當它被阻斷時，一個人可能會陷入疲勞、疼痛、炎症、交感神經支配模式(戰鬥和逃跑應激反應)以及無法愈合等反應中。接受神經治療就像在一個布線不良的電路上按下重置鍵[37-39]。在神經治療中，將局部麻醉藥普魯卡因注射到阻塞區域，以釋放或重置ANS，通常會迅速緩解，患者可以體驗到欣快感和活力，情緒釋放和長期存在的毒素釋放。這是身體從阻塞狀態移動到內穩態狀態。它改善了神經係統交感神經和副交感神經分支之間的流動，沒有幹擾，也沒有副作用[38-40]。

局部運動係統的神經源性炎症

神經源性炎症的病理學已被證實[41,42]。韌帶、肌腱和關節有trpv1敏感的C疼痛纖維神經支配。“當這些C疼痛纖維在其長度的任何地方受到刺激時，它們會向正向(順振)和反向(反振)方向傳遞異位脈衝。”

神經信號的前進方向通過後根神經節到達大腦時，會引起痛覺。你還會有從脊髓腹角細胞到肌肉纖維的局部反射作用，這將導致反射性肌肉痙攣[39,43]。相反的(無汗)信號將傳遞到血管，在那裏P物質被釋放，引起腫脹和疼痛。神經本身也有一個神經供應，稱為神經鞘(NN)[38,42]。在病理狀態下，神經網絡可以釋放物質P (subp)和降鈣素基因相關肽(CGRP)到這些C疼痛纖維[43]上。已知物質P和CGRP會引起神經和周圍組織的疼痛、腫脹[39,47]。神經源性炎症是皮神經直接釋放介質引發炎症反應的生理過程。這導致局部炎症反應的產生，包括紅斑、腫脹、溫升、壓痛和疼痛[48-52]。細無髓鞘傳入的體細胞c纖維對低強度的機械和化學刺激有反應，主要負責炎症介質的釋放。這些皮神經中的神經纖維受到刺激後，會迅速向微環境釋放活性神經肽- P物質和降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)，引發一係列炎症反應[37,38,48-52]。 Under normal circumstances, peripheral tissue damage in the body will cause sensory neurons to send an impulse通過背根神經節進入中樞神經係統(CNS)進行進一步處理。在某些情況下，脈衝不是通過中樞傳遞，而是直接沿軸突向下發射，導致神經元遠端神經肽釋放[38,48]。因此，受刺激的神經元釋放神經肽會引起遠端組織的炎症。持續性炎症也被認為是由持續回火引起的[38,48]。

另一種被提出的機製被稱為神經源性轉換。在這種機製下，局部產生的感覺衝動正常地從激活部位傳遞到中樞神經係統，然後產生一個傳出信號來調節炎症。然而，信號被重新路由通過將中樞神經係統轉移到遠處，並在第二個位置產生神經源性炎症。事實上，神經源性轉換使用多重化學敏感綜合征進一步說明，其中呼吸係統檢測到化學刺激會引發各種次要器官係統的炎症反應。同樣，這種神經元通路也可能是一種解釋[38,44,45]。複雜區域疼痛綜合征(CRPS)是一種多係統慢性疼痛疾病。其特征是疼痛和炎症，感覺、營養、自主和運動係統異常[46]。通常在中風、手術或骨折後的患者中報道，CRPS是一種可能導致周圍神經損傷的並發症。

事實上，在CRPS引起的神經損傷後，交感神經支配變得明顯[38,40,46]。CRPS可以進一步分為I型和II型，其中I型在大多數經曆CRPS的患者中被報告。在I型CRPS中，也稱為反射性交感神經營養不良，神經病變通常是不可見的。另一方麵，神經損傷的證據通常出現在II型CRPS中，使病情更加疼痛和難以控製[37,40,48]。臨床上，CRPS患者表現為劇烈疼痛、炎症症狀、異位痛、熱痛覺和機械性痛覺過敏、出汗改變、指甲和毛發生長異常以及肌肉無力。患者還可能在受影響部位出現感覺異常或感覺喪失[38,46,49,51]。

普魯卡因輸注-其他腸外應用的邏輯跟隨

由於長期以來，普遍的是結束一個神經治療療程與一個壢或注射注射25至50毫克普魯卡因以達到全身作用。純普魯卡因輸注最早由SEIFEN等人描述[36,53]，主要用於急性胰腺炎的持續治療[54-56]，以及嬰兒、兒童和高危患者的硬膜外麻醉，這表明該物質毒性較低[57-64]。O´Donnell等報道了使用普魯卡因輸注阻斷心髒神經[65]。

目前，據報道，長期放鬆，抗抑鬱和抗焦慮的作用經常被觀察到注射應用或短期注射普魯卡因[66,67]。研究表明，當普魯卡因在人體內靜脈注射時，可增加前邊緣旁區和大腦杏仁核的血流量[68]，並改善心髒的血流動力學效應[69]。當普魯卡因在動物模型中使用時，研究了邊緣係統的其他區域，發現對海馬的許多毒蕈堿膽堿能受體起作用。一些作者已經報道了普魯卡因對許多生化係統的作用，如多巴胺、去甲腎上腺素、血清素、穀氨酸等。由於這些原因，普魯卡因被認為對研究邊緣係統和情緒很有用[70,71]。

最近的一項研究指出，腹側節段注射普魯卡因可暫時抑製大鼠恐懼條件回避反應，並作用於與覺醒和注意力相關的海馬θ節律[72]。顯然，普魯卡因的代謝物負責額外的藥理作用。DEAE能夠作為一種抗炎藥物，因為它可以抑製脂肪酸酰胺水解酶，從而導致內源性大麻素水平的增加[73,74]。第二種代謝物PABA可作為抗組胺劑、毛細血管密封劑以及由於酯與神經酰胺結合而作為膜的穩定劑[75-77]。

與碳酸氫鈉配伍後效果的提高

為了結合著名的純堿性輸注[78]和普魯卡因的多能性特點，1997年發表了第一項研究，即所謂的“神經輸注療法”[79]。在慢性疼痛患者中顯示出令人印象深刻的積極結果[80]後，該方法在德語國家迅速流行起來，並被納入疼痛和神經治療的教科書[81,82]。Glusa等人也通過動物模型證實了普魯卡因混合物的血管擴張作用[83]。在動物實驗中也觀察到，由於添加碳酸氫鈉，細胞內普魯卡因濃度增加[84]，初始效應加速[85,86]。在許多嚴重的疼痛和炎症病例中，使用醫用泵持續應用普魯卡因堿顯示出令人印象深刻的效果[87-89]。

在大鼠骨關節炎模型中，關節內注射普魯卡因堿的抗風濕和關節保護作用明顯優於給予地塞米鬆[90]。

添加天然緩衝堿碳酸氫鈉的主要目的是其在血清酯酶作用下對普魯卡因的血漿降解作用。所有局麻藥都有普遍積聚和電離的共同特征。這些特性對於它們在電壓依賴性鈉通道上的作用是必不可少的。脫載普魯卡因分子是一種能夠滲透的轉運結構。

加載形式，普魯卡因- h+(電離形式)結合鈉通道受體，從而阻止脈衝的傳播。通過改變溶液的pH值和地形，可以影響普魯卡因的電離和非電離形態[91]。眾所周知，不同碳酸氫鈉濃度會影響細胞內pH值[92]。

最初的假設是，在較堿性的條件下，普魯卡因轉化為對氨基苯甲酸(PABA)和二乙基氨基乙醇(DEAE)將明顯減少。與這一假設相反，人們認為靜脈注射普魯卡因後，它在大血管的血液中被稀釋，導致pH值迅速下降，達到正常的生理水平。此外，肺循環會引起堿中毒的呼吸代償。普魯卡因降解的實際遲滯可以解釋如下:上麵解釋的ph依賴的解離轉移將導致大量的穿透轉運形式。這通常是所有局麻藥的典型情況，因此根據麻醉藥物的pKa值，有3-40%的釋放基存在。除了穩態分布外，分布的速度也很重要。分布速度是限製因素，即通過膜的擴散是決定速度的步驟[93]。分布直接取決於製劑的親脂性。通過改變pH值，親脂性特征發生改變。較高的遊離堿含量也意味著較高的滲透量，它可以立即被周圍組織利用，而不容易被血清酯酶[55]代謝。

普魯卡因堿注射液的實際應用

如果在輸注前沒有關於普魯卡因耐受性的信息，我們建議將1%普魯卡因滴入結膜進行試驗。通常情況下，可以立即觀察到紅腫(由於血流量增加)，麻木感和可能快速的燒灼感(由於鹽酸)可以報告患者。如果灼痛持續幾分鍾，請停止靜脈輸液。重要的是要強調，隻有普魯卡因鹽酸與藥品許可注射使用時不應使用任何防腐劑(如苯甲酸酯類)。

我們建議先將50-100 mg普魯卡因鹽酸和20 ml碳酸氫鈉(8.4%)稀釋在250 - 500 ml載體溶液中。同時，常規使用多年的等滲氯化鈉溶液可以與類似的電解質溶液交換，以防止高鈉血症。輸注大約需要45-60分鍾。通過添加50 mg ProcaineHCl和10 ml碳酸氫鈉(8.4%)，將滴定普魯卡因堿輸注，直到達到所需的治療效果。對於體重正常的人，鹽酸普魯卡因的最大劑量為300mg(表1)。對於有心血管危險因素的患者，我們建議對劑量超過300mg的普魯卡因使用監測技術(EKG，血氧儀)。建議保證治療後30分鍾的觀察期。此外，建議在治療後一小時內避免駕駛。由於普魯卡因-堿性混合物的穩定性，它應該在兩小時內用完[因為普魯卡因的逐步降解]。

普魯卡因用量1% 碳酸氫鈉用量8.4% 氯化鈉0.9% 總體積
100毫克= 10毫升 20毫升 500毫升 530毫升
200毫克= 20毫升 40毫升 500毫升 560毫升
30毫克= 30毫升 60毫升 500毫升 590毫升

a. 1%普魯卡因用量表

普魯卡因用量2% 碳酸氫鈉用量8.4% 氯化鈉0.9% 總體積
100毫克= 5毫升 20毫升 500毫升 525毫升
200毫克= 10毫升 40毫升 500毫升 550毫升
300毫克= 15毫升 60毫升 500毫升 575毫升

b.使用2%普魯卡因時的劑量表
表:1

在沒有任何酸堿診斷的情況下，普魯卡因堿輸注每周不應超過三次，治療日之間至少休息一天。已批準根據病情進行6至10次輸液。

在一係列普魯卡因堿輸注後，經典的炎症血液參數如血液沉降率和c反應蛋白(CRP)應得到改善。幾乎總是在塗抹四到六次後，患者報告情緒好轉，整體狀況改善。如果對治療有積極的反應(所謂的“反應者”)，大約。80%的患者)，特別是在慢性疾病中，建議繼續使用有效劑量進行長期治療，間隔時間較長，例如一個月一次至兩次[34,35,94]。

普魯卡因堿輸注的安全性如何?會出現哪些副作用?

舊教科書中報道的對普魯卡因過敏(也稱為“對群過敏”)，過敏率增加，但尚未得到證實[95,96]。一項已發表的監測5.698例患者普魯卡因堿輸注期間重要數據的薈萃分析，包括輸注前、輸注中和輸注後血壓、血氧飽和度和脈搏率的完整記錄，顯示主要組間無統計學差異[97]。評估的重要參數的平均值、標準差和範圍如表2所示。即使在普魯卡因的高劑量範圍內，值的穩定性也非常高。大多數治療範圍登記使用中等濃度的普魯卡因(100-300mg)和碳酸氫鈉(8.4%，20-60 ml)，這被認為是標準的日常實踐。高劑量普魯卡因(超過500毫克)，尤其是碳酸氫鈉(8.4%，超過100毫升)，僅發現平均血壓有輕微升高的趨勢。

此外，值得注意的是，在開始輸注15分鍾和30分鍾後，測量的血壓沒有顯著差異(表2)。

普魯卡因- hcl + Na-HCO3 8,4% 100mg + 20ml 200mg + 40ml 300mg + 60ml 400mg + 80ml 500mg + 100ml 超過500mg + 100ml
分析數據(n) 215 2241 3031 88 105 18
每PULS率 74年,8± 74年,±2 74年,±5 74年,4± 75年,8± 73年,±1
分鍾(最低)。 13日,1 12日4 12日0 13日,1 11日,7 12日6
15分鍾後。 [44 - 121] [55 - 145] [48 - 164] [48 - 123] [59 - 105] [55 - 95]
02-saturation (%) 95,3±4,6 95 4±4 9 95,7±5,9 95,1±4,5 95,3±5,8 95,3±2,2
15分鍾後。 [80 - 100] [79 - 100] [77 - 100] [81 - 100] [88 - 99] [85 - 98]
RR收縮壓 145年,6± 145年,3± 145年,7± 144年,6± 139年,±2 151年,0±
15分鍾後。 21日,5 21日0 21日8 20日,5 24日,1 14日,1
[90 - 220] [84 - 214] [74 - 221] [89 - 198] [83 - 210] [115 - 190]
RR舒張壓 83年,0± 83年,9± 84年,±5 86年,4± 81年,7± 87年,6±
15分鍾後。 10、9 11日,5 11日,1 12日0 15日3 13日0
[45 - 146] [47 - 137] [44 - 135] [54 - 133] [53 - 116] [70 - 107]
RR收縮壓 139年,8± 140年,±1 139年,±2 134年,±5 127年,0± 140年,6±
30分鍾後。 19日,7 19日,2 19日,1 22日2 22日,1 19日,1
[68 - 210] [80 - 205] [80 - 210] [97 - 206] [86 - 208] (105 -198)
RR舒張壓 80年,4± 80年,7± 80年,9± 81年,±1 81年,7± 82年,9±
30分鍾後。 11日9 11日,2 11日9 12日8 12日,1 11日8
(48 - 122) (47 - 140) (44 - 155) (45 - 122) (55 - 127) (76 - 116)

表2:Mean [M]， simple standard deviation[±SD]， Minimum and Maximum [from to]描述了不同劑量普魯卡因和碳酸氫鈉在等滲氯化鈉堿性溶液中輸注時的監測數據[n=5698]，取自Oettmeier和Reuter, 2000[63]。

在我們醫院和門診部根據所述方案進行了超過500.000次普魯卡因輸液後，我們沒有觀察到一例出現長期或嚴重的副作用。沒有一例出現嚴重過敏緊急情況，這強調了Becke對普魯卡因巨大治療安全性的觀察[73]。有時患者報告心悸(6%)和大量出汗(5%)。根據我們的經驗，使用硝基化合物、鈣拮抗劑和-受體阻滯劑的患者似乎對這些副作用有更高的傾向。顯然，在這種情況下，麻醉的反射和超節段剝奪作用優於普魯卡因的負離子性和負節律性電位。大約6%的患者在應用過程中會出現血壓短時間降低和血管迷走神經性暈厥的情況。所有這些症狀在幾分鍾內消失，特別是在降低輸注速度後[34,78]。

部分患者報告睡眠障礙(5%)，直到輸液結束後一天仍有普遍亢動感，但不降低身體工作能力。在接受治療的患者中，大約4.5%的人抱怨有暫時性頭痛和輕微眩暈。特別是在前幾次輸注期間，根據神經療法[1]和順勢療法的整體思維，這種反應可能發生在所謂的“第一反應”(HERING ' s effect)範圍內[98]。

普魯卡因注射液的適應症和禁忌症

普魯卡因與堿性添加劑聯合使用的多種治療作用導致了巨大的醫學適應症(表3)。特別是各種疼痛、炎症和自身免疫性疾病、營養失衡以及補充的癌症治療是最重要的。

目前狀態:普魯卡因堿輸注適應酸堿平衡

需要強調的是，根據上述普魯卡因堿輸注的程序，每天應用如此高劑量的碳酸氫鈉是不可接受的。

代謝性堿中毒，酸堿平衡代償能力降低的患者越來越多。這是發現在情況下，過度增強，晚期癌症，肝虛弱和大腸腐臭失調。此外，使用抗酸劑、堿性粉末、循環利尿劑和攝入過多鈉會加劇酸堿平衡向堿中毒的轉變[99,100]。對於酸堿平衡的實際分析，我們更傾向於靜脈血滴定係統Buffy®而不是動脈血氣分析(aBGA)[101-104]，因為它適合血細胞壓壓並校準到37攝氏度。該測試提供了關於全血和血漿緩衝容量的非常好的信息，並準確地指出所需的堿基量[105,106]。代謝性堿中毒也可發生在低鈉血症、低鉀血症和氨水平升高(在EDTA血漿中)。

在炎症、心髒和腎髒功能障礙、風濕和疼痛相關疾病的病例中，最可能檢測到代謝性酸中毒[107]。這些患者對緩衝堿的需求增加，除普魯卡因外，還應接受60-120毫升(8.4%溶液)的碳酸氫鈉。

與代謝性堿中毒相比，隻需要少量或不需要額外的基礎治療。在這種情況下，我們隻注射普魯卡因鹽酸和載體溶液。

結論與展望

經過20年前的經驗開始，普魯卡因堿輸液治療同時達到了臨床重要性的普遍接受水平，並在許多醫院和門診作為常規治療，用於疼痛治療，康複和自然醫學。即使科學發現令人信服地證實了普魯卡因堿的作用機製、適應症譜和個體化應用，也需要更多的研究和科學研究。這種療法在正確的實際應用中是安全的。

本文作者強調普魯卡因的治療方法是安全的、正確的，特別是根據患者的酸堿穩態和臨床參數進行個體化治療是非常重要的[91]。最後，值得注意的是，該方法是神經治療注射的補充，而不是替代，特別是用於神經調節觸發器和神經阻滯的治療。


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文章類型:評論文章

引用:路透社URM, Oettmeier R和Nazlikul H(2017)普魯卡因和普魯卡因堿注射液:使用20年後安全性和應用領域的回顧。clinin Res Open Access 4(1): doi http://dx.doi.org/10.16966/2469-6714.127

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出版的曆史:

  • 收到日期:2017年11月3日

  • 接受日期:2017年11月30日

  • 發表日期:12月7日