摘要

背景:初氯卡因，一種用於產科會陰切開術的局部麻醉劑，與新生兒甲基苯丙胺血症有關。本研究的目的是評估暴露於初氯卡因和未暴露於初氯卡因的新生兒發生臨床和亞臨床甲基紅蛋白血症的情況。

方法:在一項前瞻性試點研究中，測量了一組64名新生兒的高鐵血紅蛋白水平;19例暴露，45例未暴露於10ml丙氯卡因，1%用於產婦外陰切開術。此外，在一項回顧性研究中，比較了暴露於原氯卡因和未暴露於原氯卡因的新生兒中甲基紅蛋白血症的發生情況，該研究納入了為臨床目的進行血氣分析的1年隊列(n=2223) (n=358)。

結果:在前瞻性研究中，沒有新生兒患有臨床或亞臨床甲基血紅蛋白血症。暴露於初氯卡因的新生兒和未暴露於初氯卡因的新生兒甲氧血紅蛋白水平低且相似(臍帶血中位值分別為0.3%和0.4%，出生後2-3小時中位值為0.2%)。在回顧性隊列中，2/541名暴露於丙氯卡因的新生兒出現臨床甲基血球蛋白血症(0.37%)。兩者對亞甲基藍反應良好。與前瞻性研究相似，沒有新生兒患有亞臨床甲血紅蛋白血症，暴露於初氯卡因和未暴露於初氯卡因的新生兒甲血紅蛋白水平相似。

結論:預估外陰切開術後新生兒甲基色血紅蛋白血症的發生率為0.37%。亞臨床甲血紅蛋白血症沒有發生，意味著無症狀新生兒不需要常規的甲血紅蛋白測量。

關鍵字

麻醉;產科;嬰兒;新生兒;母胎交換/藥物效應;Methaemoglobinaemia;丙胺卡因

簡介

鹽酸丙氯卡因(Citanest^®)是一種酰胺類局部麻醉劑。其他麻醉劑如布比卡因、美呱卡因和利多卡因屬於同一組。在產科，外陰切開術使用局部麻醉。與其他局麻藥相比，初氯卡因的優勢在於其對母體心血管和神經係統的副作用較小[1,2]。然而，它很容易通過胎盤，並可能導致新生兒甲基色血紅蛋白血症[3,4]。

高鐵血紅蛋白是一種改變狀態的血紅蛋白，其中亞鐵(Fe^{2 +})血紅素中的鐵被氧化成鐵(Fe^{3 +})狀態。氧解離曲線在甲氧血紅蛋白血症中向左移動，因為甲氧血紅蛋白更容易結合氧氣，但更不情願地卸載它。這會導致組織氧合下降，從而導致臨床發紺。

新生兒甲基苯丙胺血症是由給母體注射丙氯卡因引起的，首次報道於1972年[5,6]。此後，一些描述這一現象的案例報告被發表[7-12]。在這些病例報告中使用了不同劑量的初氯卡因，從10ml 1%的初氯卡因到20ml 2%的初氯卡因。此外，在使用3%的丙氯卡因作為局部麻醉劑進行牙科手術的兒童中，也有甲基色紅蛋白血症的報道[13-15]。它也被描述在足月和早產兒誰接受共晶混合物局麻藥(EMLA^®)乳膏，含有2.5%的初氯卡因和2.5%的利多卡因，用於包皮環切術和腰椎穿刺等手術[16-19]。

新生兒患甲氧血紅蛋白血症的風險較高，因為他們的甲氧血紅蛋白還原酶(負責還原氧化的甲氧血紅蛋白的酶)水平較低，而且因為他們的胎兒血紅蛋白(HbF)水平較高，更容易氧化為甲氧血紅蛋白[20]。導致胎兒酸中毒的臨床情況，如胎兒窒息、胎盤早剝、宮內感染等，可促進原氯卡因通過胎盤[3,4]。

由於新生兒甲基苯丙胺血症的風險，在產科使用丙氯卡因已被勸阻。在過去的7年裏，我院有5例新生兒在母親給藥進行外陰切開術後發生甲基血球血症。到目前為止，還沒有研究估計新生兒臨床和亞臨床甲基苯丙胺血症的發病率。此外，目前還沒有研究比較暴露於初氯卡因和未暴露於初氯卡因的新生兒甲血紅蛋白水平。

本研究的主要目的是比較暴露於原氯卡因和未暴露於原氯卡因的新生兒的甲血紅蛋白水平以及臨床和亞臨床甲血紅蛋白血症的發生。次要目的是確定血清原氯卡因濃度與甲基血紅蛋白血症之間是否存在相關性。

方法

這項研究是在荷蘭阿姆斯特丹的綜合教學醫院Onze Lieve Vrouwe Gasthuis (OLVG)的產科、新生兒和臨床藥劑科進行的。在我們醫院，1%的初氯卡因10ml作為外陰切開術的標準麻醉劑，因為它對母親的心血管和神經係統的副作用比其他局麻藥小。該研究得到了當地醫學倫理委員會的批準。這項研究是根據世界醫學協會關於涉及人類受試者的研究道德行為的赫爾辛基宣言進行的。

所有在2009年1月至9月期間在產科分娩的婦女都有資格參加這項研究。排除標準為:遺傳性甲基色血紅蛋白血症[21]，G6PD缺乏症[22]，血紅蛋白病，如鐮狀細胞病或地中海貧血[23]，分娩時使用其他可能導致甲基色血紅蛋白血症的藥物，以及剖腹產。想要捐獻臍帶血的女性也被納入了這項研究。在這項研究中，臍帶血的捐獻優先於血液取樣。研究中所有女性均獲得書麵知情同意。

研究設計為盲法、對照、前瞻性、觀察性隊列研究。由於缺乏暴露於初氯卡因和未暴露於初氯卡因的新生兒中高鐵血紅蛋白水平的數據，無法進行正式的能量計算。因此，本研究作為先導研究進行。

外陰切開術的執行以及因此給藥的初氯卡因(滲透10ml 1%的初氯卡因)由主治產科醫生決定。接受外陰切開術的女性被包括在丙氯卡因組。未接受外陰切開術的女性不接受任何藥物或安慰劑，符合非丙氯卡因組的條件。

在初葉卡因組中，初葉卡因濃度在分娩後立即在產婦血液中測定，在臍帶血中測定，在出生後2 - 3小時在新生兒毛細血管血中測定。測定新生兒出生後2 ~ 3小時臍帶血和毛細血管血中甲血紅蛋白百分比和血氣分析。出生後立即進行全麵體檢，包括心率、呼吸頻率、經皮氧飽和度和核心溫度，並在2至3小時後重複檢查。在非丙氯卡因組中，除了丙氯卡因濃度外，也收集了相同的數據。新生兒的血液樣本和臨床數據由一名失明的研究人員收集，他不知道母親是否接受了初氯卡因。

甲血紅蛋白血症定義為甲血紅蛋白百分比高於3%[21]。亞臨床甲基色血紅蛋白血症定義為無青紫或呼吸窘迫等臨床症狀的甲基色血紅蛋白血症。原氯卡因濃度>1 mg/l被認為與[24]臨床相關。

采用液相色譜-質譜聯用技術(LC-MS, 1100係列MSD，安捷倫科技公司，明尼蘇達州，美國)測定母親、臍帶和新生兒的血清原氯aine濃度。通過向血清樣品中添加已知量的初氯卡因構建校準曲線。定量限為0.05 mg/l。血液樣本生化分析在共血氧儀中進行(Rapidlab 845, Siemens, Holliston, MA, USA)。用分光光度法測定高鐵血紅蛋白百分比。

使用SPSS統計版本21 (SPSS公司，芝加哥，伊利諾伊州，美國)進行統計分析。正態分布數據采用獨立樣本t檢驗進行分析。非正態分布數據采用Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗進行分析。分類變量采用卡方檢驗。相關性分析采用斯皮爾曼秩相關法。

正態分布數據以均值和標準差(SD)表示，非正態分布數據以中位數和四分位範圍表示。

結果

在這項研究中，我們為349名女性提供谘詢;117名女性同意參與(均為單胎妊娠)。64人(54.7%)完成了研究。退出原因為新生兒無法進行臨床檢查(26例)、二次剖宮產(9例)、未獲得血液樣本(9例，部分原因為捐獻臍帶血)或研究中途退出(9例)。

原氯卡因組(n=19)和非原氯卡因組(n=45)的基線特征如表1所示。除妊娠和胎次外，兩組間無統計學差異。

表2為新生兒母血、臍血和毛細血管血的生化數據。無甲基血紅蛋白血症病例。事實上，所有新生兒臍帶血中甲血紅蛋白的百分比都很低，初氯卡因組最高為0.8%，非初氯卡因組最高為1.0%。

臍帶血中存在初胺卡因，可顯示胎盤中初胺卡因的傳代。母體血液中的原氯卡因濃度較低(最高2.13 mg/l)。臍帶血中最高濃度為0.62 mg/l。孕婦血與臍帶血中原氯卡因水平無顯著相關性(R²0,115;p = 0751)。十二名新生兒的毛細血管樣本可用於分析原氯卡因濃度。在這些樣本中，隻有兩個樣本高於0.05 mg/l的定量上限(分別為0.06和0.11 mg/l)，但遠低於臨床相關水平1 mg/l。孕婦血清中原氯卡因濃度與臍帶血中甲血紅蛋白百分比無相關性(R²0.078;P =0.43)或出生後2 ~ 3小時的新生兒。

血氣分析顯示，丙氯卡因組臍帶血pH值明顯降低。臍帶血pH值與甲血紅蛋白百分比無顯著相關性(R²-0,165;p = 0279)。

暴露於初氯卡因和未暴露於初氯卡因的新生兒的臨床結果沒有差異(表3)。沒有新生兒出現中樞性發紺。

討論

在我們的前瞻性對照試點研究中，我們測量了64名新生兒的高鐵血紅蛋白百分比;19人在分娩時接觸過初氯卡因45人沒有接觸過。所有新生兒均未出現臨床或亞臨床甲基血紅蛋白血症。此外，接觸初氯卡因的新生兒在臍帶血和出生後2 - 3小時內的高鐵血紅蛋白百分比較低，與未接觸的新生兒相似。原氯卡因在產婦、臍帶和新生兒血液中的濃度較低。原氯卡因濃度與甲血紅蛋白百分比無相關性。

據我們所知，僅發表了一項(非對照)研究，測量了17例初氯卡因暴露新生兒的高鐵血紅蛋白百分比[25,26]。高鐵血紅蛋白百分比在出生後2小時出現，高於我們人群(平均1.8%;最高3.7%)，但遠低於臨床顯著水平。這可能是由於使用了較高劑量的初胺卡因(20ml 1%初胺卡因)。在這項研究中缺少一個對照組。

在我們的初步研究中沒有統計學上的顯著差異，可能是由於患者數量較少。然而，接觸組和未接觸組的高鐵血紅蛋白百分比的中位數非常相似，四分位數範圍很窄，這使得確實不存在顯著差異的可能性更大。

一個合乎邏輯的結果將是繼續包含。然而，盡管付出了很多努力，但納入率非常低。考慮到前瞻性試點研究的初步結果，我們決定對2223名在我院出生的嬰兒進行額外的回顧性研究。541名(24.3%)母親使用了原氯卡因。兩名原氯卡因組新生兒和一名非原氯卡因組新生兒臨床表現為嚴重甲基血紅蛋白血症。在今年隊列中，估計原氯胺誘導的甲基色血紅蛋白血症發生率為0.37%(2/541暴露新生兒)。

表1:基線特征

表2:母體、臍帶和新生兒血液樣本中的原氯卡因濃度、甲氧血紅蛋白百分比和pH值

表3:出生時和出生後2-3小時的臨床數據
Bpm:每分鍾節拍;Brpm:每分鍾呼吸頻率

在358例(16.1%)無臨床甲氧血紅蛋白血症的新生兒中，出於臨床原因，在出生後12小時內對臍帶血和/或毛細血管血進行了血氣分析。羥氯卡因組(n=136)和非羥氯卡因組(n=222)的高鐵血紅蛋白百分比具有可比性(表4)。暴露組和未暴露組靜脈臍血中高鐵血紅蛋白百分比均為1.8%。在出生後的前6小時內，羥氯卡因組的最大甲血紅蛋白百分比為0.8%，非羥氯卡因組為1.2%。這些結果與前瞻性研究的結果一致。關於回顧性隊列的更詳細信息可在附錄中找到。

在我們的試點研究中，隨機化是不可能的，因為是否進行會陰切開術的決定是基於分娩期間的臨床情況和母親和孩子的風險。盡管如此，除了妊娠和胎次外，兩組間的基線特征沒有顯著差異。妊娠率和胎次均高於前氯卡因組。這一發現是意料之中的，因為外陰切開術在首次懷孕中更常見[27]。這些基線變量與高鐵血紅蛋白百分比無相關性，對新生兒高鐵血紅蛋白百分比水平無生物學上合理的影響。因此，這種差異不太可能影響我們的研究結果和結論。

臨床結果如中樞性發紺、心率或呼吸頻率、氧飽和度和Apgar評分在先導研究組間無差異。丙氯卡因組臍帶血pH值較低。這一結果可能與在胎兒窘迫的情況下進行外陰切開術以縮短分娩的事實直接相關。胎兒酸中毒是甲氧血紅蛋白血症的已知危險因素[3,4]。在我們的研究中，我們發現臍帶血的pH值與高鐵血紅蛋白的百分比之間沒有相關性。

經胎盤的丙氯卡因是由存在於臍帶血的丙氯卡因。然而，臍帶和毛細血管血液樣本中所有的初氯卡因濃度均<1 mg/l，這被認為是臨床無關的[24]。在biscope等人的研究中，20 ml初氯卡因1%(我們研究中使用劑量的兩倍)後的平均初氯卡因濃度高於我們的研究，但仍低於被認為臨床相關的濃度:母親和新生兒分別為0.57 mg/l和0.29 mg/l[25,26]。

在我們的研究中，胎兒/母體的初氯卡因總濃度約為0.5 (0.2/0.37;表2)。這與早先報道的10億美元的比率形成了鮮明對比。這一發現表明，在我們的研究中，初氯卡因在胎盤中的轉移是不完全或不平衡的。一種解釋可能是從會陰切開術到分娩的時間間隔很短。需要注意的是，由於丙氯卡因是弱堿(pKa = 7.89)，而胎兒酸中毒會增加母胎pH梯度，因此仍不能排除遊離藥物在胎兒體內的積累以及甲基苯丙胺血症等可能的副作用。幸運的是，在本研究人群的新生兒中未觀察到臨床相關的甲基血紅蛋白血症。

羥氯卡因通過酶代謝成代謝物，其中包括鄰甲苯胺，可能導致甲基苯丙胺血症[1,2]。最近研究表明，羧酯酶和細胞色素P450參與了丙氯卡因誘導的甲基血紅蛋白血症[28]。由於這些酶在母親和新生兒中的表達不同，可以預期代謝物(鄰甲苯胺和羥基化鄰甲苯胺)的形成也不同，因此高鐵血紅蛋白的水平也不同。然而，在暴露的新生兒中沒有觀察到臨床和生化問題，這是令人欣慰的。

表4:回顧性隊列中高氧血紅蛋白的百分比

臨床底線

在選擇局部麻醉時，新生兒甲基苯丙胺血症的風險必須與母親和新生兒的其他副作用進行權衡。文獻發表多為病例報告;目前隻有一項未受控的研究。在我們的研究中，我們發現暴露於初氯卡因和未暴露於初氯卡因的新生兒之間的高鐵血紅蛋白百分比沒有統計學上的顯著差異。估計原氯卡因誘導的甲基色血紅蛋白血症的發生率為0.37%。因此，我們得出結論，甲基色血紅蛋白血症是一個不常見的並發症丙氯卡因治療外陰切開術。亞臨床甲基血球血症沒有發生;因此，這似乎是一種斷斷續續的現象。

在我院發生的所有甲基色血紅蛋白血症病例中，明顯的臨床症狀均在出生後3小時內出現。所有病例對靜脈注射亞甲藍(1 mg/kg體重)均有快速反應。

在選擇丙氯卡因作為外陰切開術的局部麻醉劑時，應該意識到新生兒中甲基苯丙胺的可能性。因此，建議在新生兒出生後至少觀察3小時。常規測量高鐵血紅蛋白百分比不是強製性的。暴露於原氯卡因的新生兒發紺應引起甲基色紅蛋白血症的懷疑，如果確診，應用亞甲藍治療。

確認

作者感謝荷蘭阿姆斯特丹Onze Lieve Vrouwe Gasthuis研究局統計學家L.M. Dijksman女士對統計分析的幫助。

這項研究沒有得到資助。

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條信息

Aritcle類型:研究文章

引用:Muiño-Mosquera L, Lem AJ, Thio GKKE, Aleman J, Franssen EJF，等。(2015)產婦外陰切開術中暴露丙氯卡因後新生兒甲血紅蛋白水平。clinin Res Open Access 1(2): doi http://dx.doi.org/10.16966/2469-6714.106

版權:©2015 Muiño-Mosquera L等。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可的條款發布，允許在任何媒介上不受限製地使用、分發和複製，前提是要注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2015年6月16日

接受日期:12月21日

發表日期:12月28日