圖1 a、1 b:諾比列素和PMF混合處理的人原代皮脂細胞油紅O染色的降低。1)顯微鏡檢測脂質滴在脂質細胞中處理72小時，其中1µM維甲酸(RA)陽性對照，25µM諾比列汀，或10µg/ ml混合PMF (Mix)。箭頭表示細胞內的脂滴。原來放大:200 x。1 b)圖像定量分析表明，油紅染色區陽性率在處理細胞中明顯低於在培養基培養細胞中。單因素方差分析:用均數±SD表示，n=6，與培養基處理細胞比較*P<0.05。
全文
埃琳娜Fedorova1李世明2G盧卡Gusella1Arevik Mosoian1 *
1SkinAxis，東漢諾威大道140號，雪鬆山，美國新澤西州2北京化工大學，中國北京
*通訊作者:Arevik Mosoian, SkinAxis，東漢諾威大道140號，雪鬆山，美國新澤西州電話:347-707-0829;電子郵件:Arevik.mosoian@skinaxis.com
背景:尋常痤瘡是一種慢性炎症性疾病，影響大多數人在他們一生中的某個時刻。痤瘡的發病機製是多因素的，有四個主要因素在痤瘡病變的形成中起著關鍵作用:炎症、雄激素誘導的皮脂生成、異常角化和細菌定植。近年來的研究表明，某些聚甲氧基黃酮(PMF)衍生物具有抗炎、抗癌、抗糖尿病和抗脂質等特性。
摘要目的:在三維(3D)表皮模型和皮脂細胞中研究諾比素和PMF混合物的抗炎活性和對脂質產生的抑製作用。
方法:用油紅O染色法檢測經諾比素和混合PMF處理的人原代皮脂細胞對脂質產生的抑製作用。在三維(3D)表皮組織模型中使用微陣列分析。QuantiSig®采用熒光素酶報告試驗研究了諾比素和混合型PMF對核受體過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR) (α， β/δ， γ)激活的影響。
結果:諾比列素和混合PMF顯著降低了人原代皮脂細胞的皮脂生成，並抑製PPAR激活。已知的抗痤瘡化合物維甲酸(RA)刺激PPAR激活，提示可能有不同的皮脂減少途徑。Nobiletin和mix PMF下調PPAR基因表達，抑製參與炎症反應的細胞因子和免疫受體。尊貴素下調CYP家族基因CYP4F22、CYP4B1、CYP4Z2P的細胞色素P450簇，提示尊貴素抑製脂質產生通過減少荷爾蒙刺激。
結論:與載體處理的細胞相比，諾比列素和混合PMF抑製了三維人體表皮組織模型中的炎症級聯和雄激素通路。與載體處理的細胞相比，諾比素處理的表皮組織減少了原代人皮脂細胞的脂質積累，抑製了PPARδ的激活。
Polymethoxylated黃酮;微陣列分析;細胞色素P450酶
PPAR:過氧化物酶體增殖物激活受體(α，β/δ，γ);PMF:聚甲氧基黃酮混合物;NF -κB: NFkappaB;MMP:基質金屬蛋白酶;類風濕性關節炎:視黃酸
痤瘡是美國最常見的皮膚疾病，影響著11 - 30歲人群中80%的人[1,2]。它同樣影響性別和皮膚類型。到21歲時，90%的男性和80%的女性會有尋常痤瘡[3]。痤瘡可在受影響的患者整個成年期持續存在，或在任何時候重新出現，直到44歲後才顯著減少(P<0.001)。痤瘡治療領域正見證著從局限於減少皮脂產生的配方藥物到針對免疫係統特定通路的化合物的轉變，這些化合物可以安全使用，而且可以在櫃台購買。
尋常性痤瘡是一種慢性炎症性疾病:這些情況的因素是皮脂生產增加，高角質化，和毛囊上部角質形成細胞的異常分化。激素是影響痤瘡嚴重程度的其他因素。此外，皮膚駐留菌在疾病的發病機製中發揮作用。皮膚表麵的細菌主要有三科，分別是棒狀菌、丙酸菌和[4]葡萄球菌。這種皮膚微生物群成員和先天免疫之間的相互作用是維持健康皮膚的必要條件。因此，痤瘡的發病機製是多因素的，其中有四個主要因素在痤瘡病變的形成中起著關鍵作用:炎症、雄激素誘導的皮脂生成、異常角化和痤瘡角質菌在毛囊皮脂腺單元[5]中的細菌定植。
最近的證據表明，炎症是刺激因素，而不是皮脂腺的激活，有證據表明，即使在痤瘡患者的臨床正常皮膚單位[6]中，皮脂腺周圍也存在顯著的炎症因子。對痤瘡Cutibacterium acnes (C. acnes)如何誘導炎症級聯反應的新認識為痤瘡的治療提供了新的範例。先天免疫係統識別微生物，如痤瘡c菌，是人體抵禦病原體相關分子模式(PAMPs)和損傷相關分子模式(DAMPs)的第一道防線。痤瘡會引發先天免疫反應通過toll樣受體2和6 (TLR2/6)的激活，重要的是炎性小體[7]。炎性小體是一種激活caspase 1的細胞質複合體，可誘導分泌關鍵的促炎細胞因子，包括腫瘤壞死因子α (TNF-α)、IL-1、IL-6、IL-8和IL-12[8]。
據報道，尊貴素調節免疫反應中涉及的一係列信號通路，支持其用於治療炎症性疾病的潛力，如痤瘡。與RA(主要的抗痤瘡治療方法)相比，柑橘皮衍生的PMFs通過抑製人角質形成細胞中COX-2的表達來預防uvb誘導的光炎症[3,9]。最近的研究表明，某些PMF衍生物具有抗炎、抗癌、抗糖尿病和抗脂質的特性[10-13]。
我們的數據表明，高貴素治療表皮組織或脂肪細胞抑製a)炎症級聯;B)雄激素和雌激素途徑;c)脂質產生和d) PPARδ激活。
試劑
川陳皮素(N;Deep Sense LLC, USA)原液在DMSO中製備，最終濃度為0.02mg/mL。5-Demethylnobiletin (5-D-Nob;Deep Sense LLC, USA)原液在DMSO中製備，並以0.01mg/mL和0.005mg/mL的最終濃度進行測試。羅格列酮(Rgz;Cayman Chemical, MI, USA)在DMSO中製備原液，並以9μg/ml濃度作為PPAR激活的陽性對照。維甲酸(RA);Sigma, MO, USA)原液在DMSO中製備，並在細胞培養基中以最終濃度為1μM進行測試。
細胞培養
來自單個供體包皮的原代人表皮角質形成細胞購自PromoCell(德國海德堡)，並在補充的Epilife培養基中生長(美國新澤西州賽默飛世爾科學公司)。在SkinAxis, LLC (Cedar Knolls, NJ, USA)的組織插入物(Thermo Fisher Scientific/Nunc, CA, USA)上培養分化的3D表皮組織。細胞在添加的Epilife生長培養基中浸泡48小時，然後在角化細胞定義的培養基(KDM, SkinAxis, NJ, USA)中在氣液界麵生長8天。角質形成細胞和培養的表皮組織在37°C、5% CO2和~95%濕度下保存。
三維表皮組織局部處理25μl化合物，陽性對照或陰性對照24 h。孵育後，組織在PBS中洗滌(賽默飛世爾科學公司)，根據製造商說明使用Qiagen RNeasy試劑盒(Qiagen, CA, USA)提取總RNA。
細胞毒性試驗
根據製造商的說明，使用細胞滴度96水一(Promega, WI, USA)基礎試驗評估細胞毒性。角質形成細胞被植入96孔板中，培養一夜，然後在化合物存在的情況下孵育24小時。未處理和5% dmso處理的細胞分別作為陰性和陽性對照。所有處理均為三次重複。使用抑製活性超過陰性對照值20%的化合物處理被認為具有細胞毒性。
用熒光素酶報告子檢測PPAR啟動子表達對諾比素處理的響應
在PPAR， β/δ， γ)啟動子(SkinAxis QuantiSig®係統)的控製下，用VSV-G包膜偽型慢載體(攜帶熒光素酶報告基因)感染培養的原代人表皮角化細胞;美國新澤西SkinAxis)。轉導的角質形成細胞在37°C和5% CO中保持2保持24小時95%濕度。用不同濃度的化合物處理24小時，然後進行熒光素酶和蛋白質濃度測定。
培養表皮組織的處理
在組織插入物(Thermo Fisher Scientific/Nunc)中培養的表皮組織(每種條件下4個生物重複)局部用25µl的化合物、陽性或陰性對照和添加處理到細胞培養基中進行處理。孵育24小時後，組織在PBS中洗滌(賽默飛世爾科學公司)，根據製造商說明使用Qiagen RNeasy試劑盒(Qiagen, CA, USA)提取總RNA。用納米滴IMPLEN分光光度計測定RNA濃度和純度。
RNA質量控製與微陣列分析
總RNA樣本的完整性和RNA質量由高級生物醫學實驗室(肉桂森，NJ，美國)確認。采用了一種專有算法，該算法考慮了幾個QC參數(例如28S/18S峰麵積比，5S區域的意外峰值等)，用於計算RNA完整性數(RIN)。RIN值為10表示RNA質量完美;RIN值為1表示RNA降解。當RNA的RIN數≥8時，可以滿足基因表達譜實驗的要求。所有RNA樣本的RIN值為>8。微陣列分析使用先進生物醫學實驗室(肉桂森)的Affymetrix Human Clariom D陣列處理。
統計分析
差異基因表達的臨界值為0.05,p值為統計學顯著性(p值)，表達變化對數倍，絕對值至少為0.6。微陣列數據在統計上達到顯著的標稱p值。進一步使用差異表達分析和通路分析(iPathway Guide;從京都基因與基因組百科全書(KEGG)數據庫(版本84.0+/10-26,10月17日)[15]、基因本本論聯盟數據庫(2017- 11月6日)[16]、miRBase(版本21)和TARGETSCAN(靶能版本:小鼠:7.1，人類:7.1)數據庫[17,18]和KEGG數據庫(版本84.0+/10-26,10月17日)[19]獲得的途徑中獲得的miRNAs。
數據以平均值±標準差表示。使用Graph Pad Prism軟件進行統計分析時，采用雙尾t檢驗或雙側方差分析並結合Bonferroni後檢驗。P值<0.05為差異有統計學意義。
諾比素或混合PMF處理的原代人皮脂細胞內脂質的評價
進行了初步實驗，以確定貴族素的非細胞毒性範圍，以及貴族素和陳皮素的混合物(混合物PMF)具有類似於貴族素的溶解度和滲透性(數據未顯示)。將正常的人體脂肪細胞(ZenBio, Research Triangle Park, NC)在非細胞毒性濃度(10μg/ml)的諾比列素或混合PMF中培養72小時，然後通過油紅O染色後測量細胞內脂質含量來評估其效果(圖1A)。對油紅O染色的陽性區域百分比使用Image J進行定量分析，定量分析顯示，與在培養基中培養的細胞相比，處理後的細胞油紅O陽性區域百分比顯著降低(圖1B)。
諾比素和混合PMF對ppar的抑製作用
Nobiletin和mix PMF細胞毒性曲線首次在來自單個供體包皮的原代人表皮角化細胞(PromoCell, Heidelberg, Germany)中測定，並在添加了EpiLife的培養基中培養(Thermo Fisher, NJ, USA)。核受體過氧化物酶體增殖激活受體γ (PPARγ)控製不同基因的表達，參與調節脂質途徑。
對人皮脂細胞的研究提高了PPARγ調節可導致脂質產生改變的可能性，並可能在痤瘡[20]的治療中有用。使用SkinAxis的QuantiSig評估諾比素和混合PMF對PPAR通路的影響®該報告係統是在PPAR (α， β/δ， γ)啟動子控製下，用熒光素酶基因工程初代人角質形成細胞。
與對照組相比，在PPAR激活劑-羅格列酮存在時，Nobiletin的報告基因表達分別下降了58%和63%，表明PPARs活性受到顯著抑製(圖2)。在羅格列酮存在時，與對照組處理的細胞相比，最終濃度為10 g/ml的PMFs混合物的報告基因表達分別降低了49%和51%(圖2)。陽性對照羅格列酮觀察到報告基因的顯著刺激(151%圖2)。與對照相比，RA在1µM時對報告基因表達產生顯著刺激(214%)(圖2)。我們關於RA刺激PPAR通路的數據與其他研究顯示RA激活PPAR的數據一致[21,22]。
圖2:Nobiletin和mix PMF降低ppar的激活。PPAR啟動子在培養的人角質形成細胞中活化24小時。陽性對照采用PPAR通路激活劑羅格列酮(RGZ) 25μM。以濃度為1μM的已知抗痤瘡化合物維甲酸(RA)、濃度為25μM的諾比列素和濃度為10ug/ml的聚甲氧基黃酮混合物(PMF)作為參考。所有讀數均歸一化為總蛋白濃度，數據報告相對於載藥對照中報告者的表達(載藥陰性對照:100%)。單因素方差分析:*P<0.05;* * P < 0.01。
諾比列素處理的三維人表皮組織微陣列分析
為了評估諾比列素(25μM)、混合PMF (10μg/ ml)和RA (1μM)對培養的人表皮組織基因表達譜的影響(圖3)，采用微陣列分析。尊貴素和RA處理通過觸發不同的基因表達譜來影響PPAR通路。微陣列結果證實了QuantiSig®的數據，顯示RA刺激，但Nobiletin和mix PMF下調了PPAR通路相關基因。此外，Nobiletin和mix PMF處理顯著下調PPARδ基因(分別為-0.731和-1.368 Log Fc)，而RA處理對PPARδ基因無影響。這些數據表明，與RA相比，諾比列素可能觸發不同的皮脂減少途徑。
圖3:三維表皮組織的蘇木精和伊紅染色。
Sato等人2007年表明，Nobiletin抑製皮脂生成的機製包括抑製雙酰基甘油酰基轉移酶(DGAT)[23]。我們的微陣列數據證實，不僅Nobiletin(-1.241)和mix PMF(-1.417)能降低DGAT基因的表達，RA(-1.1)也能降低DGAT基因的表達，這表明DGAT基因表達的抑製在Nobiletin、mix PMF和RA中是共同的。重要的是，我們還發現，Nobiletin下調了參與炎症的細胞因子和免疫受體的表達(表1)。
| 基因符號 | 日誌Fc | 假定值 |
| IL36RN | -2.567 | 1.000 e-6 |
| IL7R | -1.618 | 2.197 e-6 |
| IL1RN | -1.618 | 1.056的軍醫 |
| IL1R2 | -1.604 | 5.065的軍醫 |
| IL22RA1 | 0.0.796 | 7.745的軍醫 |
| IL20RA | -0.795 | 0.002 |
| IL37 | -0.882 | 0.004 |
| IL36G | -0.664 | 0.004 |
| PPIL6 | 0.795 | 0.005 |
| NF-κB | -0.629 | 0.006 |
表1:用諾比葉素下調炎症反應相關細胞因子、受體和核因子對表皮組織的治療。
細胞色素P450 (CYPs)通過激活或失活不同途徑調節皮膚內穩態和皮膚代謝屏障。細胞色素P450蛋白催化許多與藥物代謝有關的反應，包括膽固醇、類固醇和其他脂類[24]的合成。
類固醇前體在局部產生雄激素和雌激素是由局部表達的CYPs[25]啟動的。
我們的芯片研究顯示，Nobiletin和mixpmf下調了細胞色素P450家族中的一組CYP基因:CYP1A1, CYP4F22, CYP2S1, CYP1B1, CYP34, CYP39A1(表2)，這表明Nobiletin可以減少脂質合成。皮膚中雄激素和雌激素的局部生成受CYPs (CYP11A1, CYP11B1, CYP17A1)和類固醇脫氫酶的聯合調控。諾比列汀對指示CYPs的下調無統計學意義。然而，尊貴素治療表皮組織後，通過降低該通路相關基因的表達，下調了雌激素信號通路(表3)。
| 基因符號 | 日誌Fc | 假定值 |
| CYP1A1 | -1.679 | 1.619 e-6 |
| Cyp4F22 | -2.331 | 1.000 e-5 |
| CYP2S1 | -0.718 | 8.368的軍醫 |
| CYP1B1 | -1.618 | 1.056的軍醫 |
| CYP3A4 | -0.655 | 0.011 |
| CYP39A1 | -0706年 | 0.001 |
表2:尊貴素治療表皮組織下調細胞色素P450亞家族基因成員。
| 基因符號 | 日誌Fc | 假定值 |
| KRT10 | -2.743 | 3.837 e-6 |
| KRT23 | -1.822 | 3.57 e-6 |
| MMP9 | -1.113 | 4.618的軍醫 |
| HBEGF | 0.783 | 1.359的軍醫 |
| MAPK3 | -1.028 | 1.548的軍醫 |
| MMP2 | -0.922 | 8.509的軍醫 |
表3:尊貴素治療表皮組織中雌激素信號通路相關基因的下調。
皮膚是人體最大的器官，被認為是抵禦皮膚感染的第一道防線和屏障。尋常性痤瘡是一種非常常見的炎症性疾病，主要發生在麵部，也罕見發生在上臂、軀幹和背部，是由不同種類的細菌[4]引起的。盡管科學在進步，但治療皮膚病的天然草藥療法的發展不僅對控製常規藥物的副作用，而且對更有效地治療皮膚病起著至關重要的作用。草藥提取物及其植物藥物對人類保健做出了根本性的貢獻。
據報道，PMFs具有幾種生物學效應在活的有機體內而且在體外包括抗氧化、抗炎和抗腫瘤活性[13,26,27]。我們的微陣列數據與已發表的關於高貴素[28]抗炎活性的報道一致。我們發現，諾比列素治療表皮組織可下調炎症相關細胞因子和免疫受體的表達。NF-κB的激活在先天免疫和炎症反應中起著關鍵作用，抑製NF-κB被認為是一種很有前途的抗炎治療方法。我們發現，諾比素和混合PMFs強烈下調NF-κB和IL-36RN基因，以及其他關鍵的細胞因子基因，導致導致炎症性皮膚病(如痤瘡和銀屑病)的IL-RA蛋白降低。
在這項研究中，我們對比了諾比列素對體外產油的影響。體外用初級人體脂肪細胞進行研究，以確定諾比列素和PMF混合物對石油產量的影響。盡管皮脂細胞起源於上皮細胞並表達激素受體的數量，但它參與脂質合成和代謝，這一功能通常在脂肪細胞中發現。皮脂腺既可以被認為是激素的靶，也可以被認為是內分泌器官。
我們的結果與Sato等人發表的關於諾比列素抑製脂肪生成的報告一致。Sato等人報道的Nobiletin抑製皮脂生成的機製之一被認為是抑製雙酰基甘油酰基轉移酶(dacylglyceralacyltransferase, DGAT)[23]。然而，我們的微陣列數據證實，不僅Nobiletin和mixpmf會降低DGAT基因的表達，RA也會降低DGAT基因的表達，這表明Nobiletin、mixpmf和RA[23]對DGAT基因表達的抑製是共同的。
我們已經證明，混合PMF和nobiletin對人原代皮脂細胞脂質生成的抑製與RA觸發的途徑不同。我們發現，與RA不同，PMFs抑製PPARδ信號通路，而RA刺激PPAR表達，對PPARδ沒有影響。結果的圖形總結如圖4所示。
圖4:工作的圖形總結。
PPARδ調節許多與脂質代謝、炎症、免疫反應和增殖相關的生理過程。因此，PMFs可以幫助調節針對表皮角質形成細胞和真皮表層皮脂細胞的抗炎特性，從而有效治療尋常痤瘡。它們還為治療牛皮癬和黑素瘤等其他炎症介導的皮膚疾病提供了機會。
皮膚的代謝屏障由細胞色素P450 (CYPs)組成，CYPs通過不同途徑的激活或失活來調節皮膚的內穩態。細胞色素P450蛋白是一種單加氧酶，它催化許多與藥物代謝、膽固醇、類固醇和其他脂類[24]合成有關的反應。局部皮膚類固醇生成係統由局部表達的CYPs組成，參與類固醇前體[25]局部生成雄激素和雌激素。我們的芯片研究顯示，諾布列素和mix PMF不僅下調了細胞色素P450家族中的一組CYP基因，還下調了雌激素通路相關基因，這表明諾布列素可能抑製局部雄激素和雌激素的產生，從而可能減少脂類的產生通過激素通路的局部抑製。
所有用於支持本研究結果的數據都包含在文章中。
這項工作得到了SkinAxis LLC的資金支持。
提交人證實，目前已知的與該出版物有關的利益衝突並不存在，也沒有可能影響其結果的重大財政支持。
該手稿中報道的研究不涉及動物或人類受試者;人類細胞係是從指定的公司獲得的，不確定的供體信息。
我們感謝傑西卡·蘭格博士的建議和對手稿的批判性閱讀。
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文章類型:研究文章
引用:Fedorova E, Li S, Gusella GL, Mosoian A (2021) Nobiletin減少皮脂細胞中的脂質積累並抑製表皮組織模型中PPAR δ的激活。臨床檢驗醫學6(1):dx.doi.org/10.16966/2572-9578.139
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