臨床與檢驗醫學

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迷你回顧
高鹽飲食在促進過度Th-17方麵的潛在有害作用
COVID-19患者的反應，一個有趣的假設

Daniele Basta1、2 *奧爾加年代Latinovic3，4

1意大利卡拉布裏亞大學體育中心大學
 2Calabresi-ABNC, Cosenza (CS)，意大利
 3.美國馬裏蘭大學醫學院人類病毒學研究所
 4美國馬裏蘭大學醫學院微生物與免疫學學係

*通訊作者:Daniele Basta，博士，卡拉布裏亞大學體育中心大學，卡拉布裏亞大學，Via P. Bucci，卡卡瓦卡塔迪倫德(CS)， 87036，電話:+ 39 3404760323;電子郵件:nutrizione.danielebasta@gmail.com


摘要

新型冠狀病毒病2019 (COVID-19)目前正在全球引發大流行。新型冠狀肺炎發源於武漢，在中國和世界大部分地區(184個國家)迅速傳播。2020年3月11日，世界衛生組織宣布2019冠狀病毒病為全球大流行。在沒有任何藥物幹預(包括預防、治療和治愈)的情況下，對抗COVID-19的唯一策略是通過早期確定病例或限製身體接觸，減少易感人群和感染人群的混合。保持社交距離是一項必要的戰略，是防止病毒進一步傳播和不受控製的傳播的最佳保護措施。許多COVID-19患者會發展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，導致肺水腫和肺衰竭。在SARS-CoV-2感染期間，由於強烈的炎症反應，患者還可能發生肝、心和腎衰竭，進一步導致無法控製的肺部炎症，這可能是病例死亡的主要原因(圖1)。所描述的臨床症狀與th17型誇張反應涉及的“細胞因子風暴”有關。高鹽飲食對人體健康的有害影響在過去幾年中受到了廣泛關注。雖然已經確定高鹽飲食攝入與心血管疾病有關，但越來越多的證據表明，過量的鹽攝入也會誘導來自腸道腔室的產生il -17的Th-17細胞。因此，在越來越多的COVID-19患者中，它有助於創造一個促炎症的微環境，誘發或加重潛在的肺部ARDS並發症。

圖1:高鹽飲食對COVID-19免疫反應的潛在影響。

簡介

新型冠狀病毒疾病(COVID-19，冠狀病毒病-2019)目前正在全球引發大流行，影響到1350多萬患者，59萬人死亡。2019年底，新型冠狀肺炎在中國出現，並迅速蔓延到世界各地，成為一個全球公共衛生問題，主要在中東、歐洲和美國，但影響到全球184個國家。它由SARS-CoV-2(嚴重急性呼吸綜合征-冠狀病毒-2)引起，病死率為2-3%，在老年患者和心血管疾病[2-6]、糖尿病[5-8]、慢性呼吸疾病[5,6,8,9]、高血壓[5,6,10,11]和癌症[10-13]等共病患者中病死率較高。新冠肺炎疫情給意大利醫療體係和社會帶來了嚴峻挑戰，在感染患者大量湧入的情況下，重症監護治療/預防的需求遠遠超過了體係的能力。2020年3月11日，世衛組織宣布新冠肺炎疫情為全球大流行。自2020年2月21日意大利出現首例COVID-19病例以來，提供全民醫療服務的國家醫療服務體係麵臨越來越大的壓力，截至2020年4月10日，COVID-19病例總數超過9萬例，死亡人數超過2萬[14]。在沒有任何包括預防、治療和治愈在內的藥物幹預措施的情況下，目前對抗COVID-19的唯一戰略是通過早期確診病例和通過保持社會距離減少接觸，減少易感人群和感染者的混合。保持社交距離至關重要，因為這是防止病毒進一步傳播和不受控製的傳播的最佳保護，它在世界上所有受影響的地區都產生了效果。然而，重要的是要認識到，保持社交距離不是社交孤立。例如，醫生可以在隨訪病人時進行遠程醫療。 Regular office clerks, teachers, and students can practice teleworking and work or teach from home. We may also learn important lessons from previous failures in implementing a full national lock down in earlier times in some countries during previous pandemics. Part of the problem lies in the lack of correct information and transparency about COVID-19 from China, where the virus originated presumably at the wet markets in Wuhan. Nevertheless, all data and information about the new Coronary Pneumonia in China can be obtained online in time. Another part lay in the lack of much knowledge about this novel virus, particularly its highly infectious nature and its serious pathology. This resulted in a serious lack of preparedness. Both factors lead to our current reality where COVID-19 has created great confusion and fear among the world’s citizens. The consequences of the COVID-19 2020 pandemic will be tremendous, both medically and economically. The pandemic’s impact on the world’s economy is already estimated as higher than the Great Depression, with 17M lost jobs (mid April 2020 data) in the USA only [15].

許多COVID-19患者會發展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，導致肺水腫和肺衰竭。由於SARS-CoV-2感染期間炎症反應旺盛，患者還可能發生肝、心髒和腎衰竭，進一步導致無法控製的肺部炎症，包括th -17型反應，這可能是病例死亡的主要原因

高鹽飲食對人體健康的負麵影響在過去幾年受到了廣泛關注。雖然人們已經確定高鹽攝入與心血管疾病有關，但越來越多的證據表明，過多的鹽攝入還會損害免疫係統功能，誘導來自腸道腔室的產生il -17的Th-17細胞。因此，在越來越多的COVID-19患者中，它可能有助於創造一個促炎微環境，誘發或加重潛在的肺部ARDS並發症。

討論

飲食中過量的鈉可能導致COVID-19患者發生侵略性t細胞免疫反應，加重或增加心肺並發症的風險。t細胞淋巴細胞在控製和塑造免疫反應方麵具有多種免疫相關功能。特別是CD4+ t細胞和CD8+ t細胞，通過平衡對病原體的反應與發展自身免疫或過度炎症的風險，發揮著重要的抗病毒作用。在慢性感染的情況下，t細胞持續接觸高水平的抗原會導致t細胞嚴重的功能失調狀態，稱為衰竭。t細胞衰竭導致多種病毒感染的免疫調節控製不佳，包括對人類免疫缺陷病毒(HIV-1)[16]。慢性HIV-1感染發生在大多數患者中存在持續高水平的病毒複製[RNA負載]，並與對病毒複製的免疫控製的喪失有關，部分原因是CD4+ t細胞的耗損。然而，隨著病毒抗原的持續高水平，HIV-1特異性t細胞會枯竭，失去有效殺死受感染細胞的能力。除了高水平的病毒抗原外，在HIV-1感染期間，強烈的促炎免疫激活和受損的t細胞穩態也有助於t細胞衰竭[17]的發展。

占據ACE2 downregulation

許多COVID-19患者發展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，導致肺水腫和肺衰竭，並由於SARS-CoV-2感染期間炎症反應旺盛，導致肝、心、腎損傷[5,18]。這種損害進一步導致無法控製的肺部炎症，這可能是導致病例死亡的主要原因。病毒的快速複製和細胞損傷、病毒誘導的ACE2下調和脫落以及抗體依賴性增強(ADE)是SARS-CoV-2引起的侵襲性炎症的原因[19,20]。病毒快速複製的初始啟動可能導致大量上皮和內皮細胞死亡和血管滲漏，觸發促炎細胞因子和趨化因子的過度產生。肺ACE2功能的喪失被認為與急性肺損傷有關，因為ACE2的下調和脫落可導致腎素-血管緊張素係統(RAS)功能障礙，並進一步增強炎症，導致血管通透性[21]。從病理角度看，重症COVID-19患者表現為肺雙側彌漫性肺泡損傷，伴有細胞纖維粘液樣滲出物[22]。雙肺[22]均可見淋巴細胞為主的間質單核炎症浸潤。肺泡內間隙可見多核合胞細胞和不典型腫大的肺細胞，其特征為大核、兩親性顆粒胞質和突出的核仁，提示病毒樣細胞病變[22]。新冠肺炎患者雙肺粘液大量分泌，與SARS和中東呼吸綜合征不同[20,22]。

細胞因子風暴

早期描述的臨床症狀與“細胞因子風暴”[23]相關，表現為血清中白細胞介素-1 β (IL-1b)、白細胞介素-2 (IL-2)、白細胞介素-7 (IL-7)、白細胞介素-8 (IL8)、白細胞介素-9 (IL-9)、白細胞介素-10 (IL-10)、白細胞介素-17 (IL17)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子[GM-CSF]、幹擾素γ (IFN-γ)、腫瘤壞死因子α (TNF-α)、幹擾素γ誘導蛋白(IP10)水平升高，單核細胞趨化蛋白-1 (MCP1)，巨噬細胞炎症蛋白-1- α (MIP1A)和巨噬細胞炎症蛋白-1- β (MIP1B)[23]。與非ICU患者相比，ICU患者IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP10、MCP1、MIP1A、TNF-α[24]水平更高。其中，有幾種細胞因子參與th -17型反應。IL-1b和TNF-α (Th-17和Th1細胞均高表達TNF-α)，促進Th-17反應和血管通透和滲漏[24]。IL-17在誘導細胞因子G-CSF(負責粒細胞生成和中性粒細胞招募)方麵具有廣泛的促炎作用。IL1b、IL-6和TNF-α可引起全身炎症症狀，包括發燒。IL-17和GM-CSF與自身免疫和炎性疾病[25]相關。

Xu Z等人[18]表明，一名嚴重COVID-19患者的外周血中有驚人數量的CCR6+Th17細胞，進一步支持th -17型細胞因子風暴在該疾病中的參與。在MERS-CoV和SARS-CoV患者中也觀察到Th-17(以及Th1)反應升高或il17相關通路增強[26,27]。總之，th -17型反應有助於包括SARSCoV-2在內的肺部病毒感染中的“細胞因子風暴”，導致組織損傷並可能促進肺水腫。靶向Th17通路可能有利於Th17顯性免疫譜的患者。目前的證據強烈表明，th1型反應是成功控製SARS-CoV和MERS-CoV的關鍵[26-30]，這可能對SARS-CoV-2也是如此。CD8+ t細胞的反應，即使至關重要，也需要得到很好的控製，以避免引起肺部病變。重新利用目前上市的藥物將提供寶貴的機會，因為開發治療COVID-19的新特異性藥物將需要幾年時間。

這種“細胞因子風暴”可以引發病毒性敗血症和炎症誘導的肺損傷，然後導致其他並發症包括肺炎如前所述[30,31]，在高危人群中，ARDS、呼吸衰竭、感染性休克、肺衰竭和潛在死亡。為了更好地了解這種疾病的細節及其嚴重程度(毒性強，感染率比流感高10倍)，有必要進行進一步的屍檢或活檢研究。這些發現與SARS和MERS一致，淋巴細胞減少和“細胞因子風暴”的存在可能在COVID-19的發病機製中起重要作用[31,26]，但還需要進一步的臨床研究、基礎科學和流行病學研究。

Th-17細胞和細胞因子風暴

CD4+ t細胞(包括Th1、Th2、Th-17和Treg)有助於流感感染的免疫病理和病毒清除[32,33]。嚴重的呼吸道流感通常以早期分泌Th1和Th-17細胞因子[34]為特征。越來越多的數據表明，Th-17細胞在感染性疾病、自身免疫性疾病、過繼免疫反應和粘膜免疫中發揮著重要作用[34,35]。例如，Th-17免疫在宿主防禦過程中參與清除病原體，但也參與組織炎症(例如，在一些自身免疫性疾病、過敏性疾病和哮喘中)[36-38]。與輕症患者相比，危重和非危重型H1N1感染住院患者IFN-γ IL-8、IL-9、il - 13和IL-10的增加表明細胞因子水平升高是嚴重H1N1疾病[31]的標誌。支持Th-17炎症反應是H1N1感染引起的嚴重呼吸道疾病起源假說的另一個論點是，伴隨疾病[31]的是高水平的Th-1和Th17基介質。另外，Th-1和Th-17細胞因子的增加可能反映了嚴重下呼吸道感染期間清除病毒所必需的強烈抗病毒宿主反應[31]。雖然甲型流感病毒誘導趨化(RANTES、MIP-1α、MCP-1、MCP3和IP-10)和促炎(IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α) th -1相關介質產生的能力在以往關於季節性流感的報道中廣為人知，但Bermejo-Martin JF等人[31]首次報道了Th-17反應是人類嚴重流感疾病的一個特征。除了臨床前結果外，最近的臨床數據顯示，在許多人類自身免疫性疾病中，IL-17生成增強與Th-17細胞頻率增加之間存在相關性，包括多發性硬化症、類風濕性關節炎、係統性紅斑狼瘡、銀屑病、炎症性腸病和克羅恩病[39]。

Th-17細胞本身產生IL-17、GM-CSF、IL-21和IL22。IL-17通過誘導細胞因子G-CSF(負責粒細胞生成和中性粒細胞招募)、IL-1β、IL-6、tnf - α的產生具有廣泛的促炎作用;趨化因子KC、MIP2A、IL-8、IP10、MIP3A(它們吸引和招募更多的免疫浸潤);基質金屬蛋白酶(參與組織損傷和重塑)[36,37]。IL-17和GM-CSF在驅動小鼠[40]自身免疫性炎症中發揮重要作用。IL-21在Th-17細胞維持和生發中心反應中具有STAT3依賴性。Xu Z等[18]研究表明，一名嚴重COVID-19患者的外周血中有驚人數量的CCR4+CCR6+ Th-17細胞，進一步支持該疾病中的TH17型細胞因子風暴。此外，有證據表明Th-17細胞因子可能通過促進嗜酸性粒細胞衍生的促纖維化細胞因子[41]的產生而促進哮喘期間氣道纖維化。

對SARS-CoV-2的潛在治療方法

由於2020年SARS-CoV-2的快速擴散，確定有效的治療方案至關重要。在這方麵，藥物瑞德西韋在過去兩個月受到了特別關注。瑞德西韋是一種核苷酸類似藥物，通過多種潛在機製對SARS-CoV-2具有抗病毒作用，包括幹擾nsp12聚合酶活性和抑製病毒複製。此外，瑞德西韋即使存在較高的遺傳屏障，也能保持其治療效果，成為冠狀病毒實現耐藥的困難障礙。根據Grein J等人的研究，68%接受至少一劑瑞德西韋治療的患者表現出一定的臨床改善，包括氧狀態和機械通氣拔管。這降低了死亡率。

除了抗病毒藥物外，羥氯喹(HCQ)和氯喹(CQ)因用於治療瘧疾和某些炎症疾病而聞名，如類風濕性關節炎、係統性紅斑狼瘡和遲發性皮膚卟啉症。這兩種藥物有在體外對SARS-CoV、SARS-CoV-2和其他冠狀病毒的活性，其中羥氯喹對SARS-CoV-2的效力相對較高[43,44]。一項小型研究報告稱，與非隨機對照組相比，羥氯喹單獨或聯合阿奇黴素降低了上呼吸道標本中SARS-CoV-2 RNA的檢出率，但沒有評估臨床效益[45]。然而，還需要更深入的臨床研究來充分闡明CQ和HCQ治療有效性的可能性。CQ和HCQ都是弱堿，已知可以提高酸性細胞內細胞器的pH值，如膜融合所必需的核內體和溶酶體。由於酸化對核內體的成熟和功能至關重要，研究人員推測，核內體的成熟可能在內吞作用的中間階段被阻斷，導致進一步的病毒運輸失敗到最終釋放位點[46]。

鹽與免疫反應

細胞外pH值的變化對細胞和體液免疫功能的影響從20世紀50年代開始研究。細胞內靜息pH值維持在6.8-7.3之間，以及伴隨細胞事件發生的細胞內pH值的變化，被認為主要是需要能量的主動質子擠壓係統的結果。從各種細胞的質膜中主動擠出H+的一個主要機製是載體介導的Na+-H+交換器NHE-1(反端口，反運輸係統)，它催化鈉向氫的交換。這種Na+-H+交換器構成了一種形式的二次主動轉運，依賴於由主Na+-K+ atp酶泵提供的陡峭的胞外Na+梯度，從細胞質中擠出一個氫離子，以換取一個Na+的進入。它還能夠調節其他一價離子的交換，例如外部H+用於內部Na+，外部Li用於內部H+，外部H+用於內部Li，以及Na+用於Na+。這種交換器的主要生理作用是通過擠壓代謝產生的H+離子來維持細胞內pH穩態[47,48]。先天和適應性免疫細胞可以感知間質組織中的高滲鈉，從而影響它們的分化和/或功能[49]。

眾所周知，鈉是維持細胞正常功能所不可或缺的營養素，隻要攝入適量。鈉是維持滲透壓、正常pH值、體液分布以及大多數代謝過程所必需的。氯化鈉在加工食品中很容易獲得，作為西方飲食的一部分，大量攝入氯化鈉。加工食品中的鹽含量可能比類似的家常菜高出100多倍[51,52]。

高鹽攝入是高血壓的危險因素，這與COVID-19患者的較高死亡率有關。鹽敏感性是一種複雜的現象，由於飲食中鹽的攝入，血壓會發生變化，而且因人而異。遺傳和環境因素會導致鹽敏感性。根據GenSalt的研究，大約39%的中國成年人是受新型冠狀病毒肺炎影響最大的人群之一，他們對鹽敏感[53]。

高鹽飲食對人體健康的有害影響在過去幾年中受到了廣泛關注。雖然人們已經確定高鹽攝入與心血管疾病有關，但越來越多的證據表明，過量的鹽也會影響免疫係統[54,55]。

高濃度氯化鈉在體外和體外均可通過活化t細胞通路的p38/MAPK/核因子和血清/糖皮質激素調節激酶1/叉頭盒蛋白1 [SGK1]通路誘導促炎產生il -17的Th17細胞在活的有機體內[56]。

對鈉離子的敏感和Th-17細胞最初激活的分子機製已經得到了很大的闡明。高滲鹽直接激活激酶SGK1, SGK1穩定白細胞介素- 23r，從而增強Th-17表型[56]。它還激活了其他誘導SGK1表達的分子。在感染期間，淋巴組織中似乎需要高鹽的條件，以獲得最佳的適應性免疫反應。相反，如表1所示。血液中相對較低的鈉濃度可能對全身th -17驅動的炎症[55]提供保護。

表1:氯化鈉對不同免疫細胞的影響(60)。

t細胞功能也受鈉濃度的影響[57,58]。NaCl濃度升高約40 mmol/L可促進IL-2表達，進而促進t細胞增殖。此外，在培養基中加入高滲鹽水可能有助於恢複被抑製的t細胞[59]的功能。除了刺激t細胞增殖外，鹽抑製抗炎活性[60]，促進巨噬細胞炎症蛋白-2 (MIP-2)和TNF-α的產生，並協同增加脂多糖或TNF-α誘導的MIP-2的產生[61]。

最近有報道稱，高鈉飲食會導致腸道隔層的深刻免疫變化。飲食中鹽的增加會導致胃腸道炎症環境的增加[55]。飲食變化也可能影響腸道微生物組的功能和組成，進而通過誘導炎症細胞的增加而影響先天和適應性免疫，同時導致T-reg功能的喪失[62,63]。在腸道中，高鹽攝入對Th-17細胞的誘導取決於腸道菌群組成的改變。Junger WG等人[58]證實，適度的高鹽挑戰降低了腸道存活率乳酸菌spp， Th-17細胞增多，血壓升高。這一結果證實並強調了腸道微生物群作為對抗鹽敏感條件的潛在治療靶點。

富含鹽的飲食在產生促炎細胞因子白細胞介素-17 (Th-17)時誘導腸道中t輔助性淋巴細胞的積累[61-63]。腸道的這些變化已被證明可促進自身免疫，並加劇實驗性過敏性腦脊髓炎(多發性硬化症的一種動物模型)[64,65]。

結腸黏膜中性粒細胞浸潤是炎症性腸病急性炎症的顯著特征之一，與疾病嚴重程度相關[66]。中性粒細胞的壽命受到嚴格調控，以限製分泌的活性氧和顆粒酶對組織的無意損傷，這些酶旨在降解細胞外基質和破壞緊密連接。在炎症條件下觀察到中性粒細胞壽命的增加，這被歸因於與微生物的直接相互作用和從其他免疫細胞釋放細胞因子[67,68]。特別是，Hensley-McBain T等人[68]最近報道了一種降低乳酸菌:普雷沃氏菌比率與中性粒細胞存活相關，提示腸道細菌可能有助於治療HIV-1感染的胃腸道間室(GI)中性粒細胞的積累。

在最近的一項研究中，Faraco G等[69]揭示了一種新的腸道-大腦軸，通過循環IL-17，通過腸道啟動的適應性免疫反應損害大腦功能，將高鹽飲食與認知障礙聯係起來。他們報告說，在小鼠中，過量的飲食鹽會抑製靜息期腦血流和內皮功能，導致認知障礙。這種作用依賴於小腸中Th-17細胞的擴張，導致血漿IL-17的顯著增加。循環的IL-17通過Rho激酶依賴性的內皮型一氧化氮合酶抑製磷酸化進一步促進內皮功能障礙和認知障礙，並減少大腦內皮細胞中一氧化氮的產生。

考慮到IL-17具有潛在的血管毒性，這些觀察結果提出了一個可靠的假設，即高鹽飲食誘導的Th-17反應可能在COVID-19患者伴隨的血管功能障礙和呼吸並發症中發揮重要作用。例如，Yi B等[70]采用了一種實驗方法，將健康人類受試者的鹽攝入量固定在12、9和6克/天，持續2個月，並研究了鹽攝入量水平與免疫係統變化之間的關係。眾所周知，過量的飲食鈉容易導致高血壓，並與心血管風險增加有關，這些情況與COVID-19嚴重並發症有關。他們的結果表明，高鹽飲食12 g/d的受試者與低鹽飲食的相同受試者相比，免疫細胞單核細胞數量顯著增加，相關性測試顯示，鹽攝入量與單核細胞數量之間存在很強的正相關關係，再次證實了鹽攝入量的減少伴隨著促炎細胞因子IL-6和IL-23的產生減少，以及抗炎細胞因子IL-10的增加。

結論

總的來說，這些數據表明，COVID-19患者的高鹽飲食可能會產生有害影響，誘導分化和誇大的Th-17反應，並加劇相關的“細胞因子風暴”，可能從腸道微環境開始。雖然還需要更多的數據和臨床試驗來證實這一假設，但我們認為，重要的是在隔離期間減少鹽的攝入，減少高度加工食品、罐頭食品、加工過的含硝酸鹽的肉製品和其他高鈉食品。這可能對避免潛在的侵襲性Th-17促炎反應很重要，在目前越來越多的COVID-19患者中加重潛在的肺部ARDS並發症。這場大流行對全世界的衛生保健工作者來說是一個巨大的負擔，解決它對我們的社區、我們的國家和我們的世界的利益至關重要。

利益衝突聲明

作者聲明他們沒有利益衝突。

確認

作者感謝巴爾的摩馬裏蘭大學醫學院人類病毒學研究所的Marvin Reitz博士、Yutaka Tagaya博士和Matthew Weichseldorfer理學碩士對手稿的批判性審查和寶貴意見。


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條信息

文章類型:迷你回顧

引用:Basta D, Latinovic OS(2020)高鹽飲食在促進COVID-19患者Th-17反應誇張方麵的潛在有害作用，一個有趣的假設。中華臨床檢驗雜誌5(1):dx.doi.org/10.16966/2572-9578.135

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出版的曆史:

  • 收到日期:2020年4月14日

  • 接受日期:2020年7月14日

  • 發表日期:2020年7月21日,