臨床與檢驗醫學

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帕金森病鋰和幹細胞

勞拉Burckhalter文森特年代Gallicchio＊

美國克萊姆森大學理學院生物科學係

*通訊作者:美國克萊姆森大學理學院生物科學係Vincent S Gallicchio，美國克萊姆森電子郵件:vsgall@clemson.edu


摘要

帕金森病是一種以黑質多巴胺能神經元喪失為特征的神經退行性疾病。目前的治療隻是幫助症狀，沒有有效的治療方法來延遲或逆轉帕金森病。科學家們已經考慮了許多可能導致帕金森病的遺傳和環境因素。鋰在精神病學中作為躁狂抑鬱雙相障礙(BD)的有效情緒穩定劑已使用多年。這種天然元素是糖原合成酶激酶(GSK3)活性最有效的抑製劑。由於GSK3在體內的豐富和過表達導致PD，鋰被認為可以用於治療許多神經退行性疾病和GSK3過表達的情況。鋰也被證明對魚藤酮誘導的PD有保護作用。相比之下，以細胞為基礎的治療，特別是誘導多能幹細胞(iPSCs)的使用，也為未來的應用提供了一種有前途的治療方式，以便更充分地了解PD的發展過程。

關鍵字

帕金森病;鋰;幹細胞;神經退行性;萬能


簡介

帕金森病(PD)是一種神經退行性疾病，它影響大腦黑質中產生多巴胺的神經元，導致顫抖、姿勢不穩定和動作緩慢，同時出現腹瀉、睡眠障礙和吞咽困難等非運動症狀[1,2]。帕金森氏症於1817年由詹姆斯·帕金森氏[3]首次描述。分析估計，每10萬美國人口中有12-15人患帕金森病[4]，男性比女性多1.8倍。據估計，到2030年，帕金森病在全球範圍內將從2005年的410萬例增加到近870萬例，而這種急劇增加是由於人口繼續老齡化所致。

自20世紀50年代中期以來，鋰一直是躁狂抑鬱雙相障礙(BD)的首選治療方法。鋰是以碳酸鋰的形式規定的。就像任何藥物一樣，鋰有自己的治療血漿水平。雙相情感障礙最常見的維持範圍是0.6-0.8 mmol/L血漿。這個劑量可以降低治療抑鬱症，也可以增加治療躁狂症。然而，為防止毒性，血漿中該水平應很少超過1.0 mmol/L。醫生必須定期監測患者的血漿水平，以確保最有效地使用治療，同時防止毒性。根據患者的年齡，可能需要調整給藥劑量。兒童和老年患者通常使用較小的[8]劑量達到治療水平。

鋰也被證明可以增加骨髓的產量，特別是造血幹細胞和間充質幹細胞[9]。幹細胞以其分化成多種細胞的能力而聞名。多年來，科學家們一直在尋找利用幹細胞治療某種類型細胞退化的疾病的方法。這包括專門攻擊神經元的神經退行性疾病;因此，潛在的問題仍然是科學家能否找到一種方法來使用幹細胞治療帕金森氏症?本文綜述了帕金森病、鋰治療和幹細胞治療之間的聯係。

討論
帕金森病

帕金森病是一種進行性神經退行性疾病，主要通過導致多巴胺能神經元[7]死亡影響黑質。路易小體中α -突觸核蛋白的聚集在仍為[10]的神經元中也很常見。這些神經元通常產生多巴胺，在黑質紋狀體通路的直接和間接通路中起作用。直接通路刺激自主運動，而間接通路抑製這些運動。當退化的神經元由於路易體而無法產生或釋放多巴胺時，通路的接收端紋狀體會有更多的抑製運動作用。這為PD患者[11]中出現的動作緩慢和其他運動症狀提供了理由。

帕金森病最常見的症狀是震顫，但它隻是許多運動症狀中的一種，這些運動症狀也伴有非運動症狀。PD患者的運動症狀隨嚴重程度[10]而不同。最明顯的是，它們是肌肉僵硬、姿勢不穩、運動障礙、運動緩慢和步態障礙。研究人員試圖將震顫為主的患者和非震顫為主的患者進行分類。然而，絕大多數患者處於這兩個極端之間，表現出兩種類型的症狀。震顫顯性組進展較慢，而非震顫顯性組進展較快。

PD的非運動症狀包括睡眠障礙、流口水和認知障礙[12]。這些症狀通常比運動症狀早出現幾年，有時甚至長達十年。這被稱為PD[13]的前分裂期。這個階段的其他症狀包括抑鬱和便秘。研究人員建議，如果實施一種治療來逆轉或延遲疾病，這是對患者預後最有利的階段。然而，這些症狀很容易歸因於年老，使得在運動症狀出現之前很難發現PD。到這個時候，前驅階段的有利時期已經過去。症狀將繼續惡化，導致跌倒、語言障礙和因窒息而導致的進食困難。這些症狀特別難以治療，常常導致患者入院以減輕看護者的壓力[10]。

帕金森病的病因仍然相對未知，但研究人員已經將其分為家族性和散發性。散發性帕金森病的病因尚不清楚，但家族性帕金森病與導致疾病的突變基因有關。Polymeropoulos等人[2]定位了導致PD的4號染色體SNCA的錯義突變。在該基因上發現的各種單核苷酸突變導致疾病的早期發作。該基因負責製造α -突觸核蛋白，SNCA位點的兩個拷貝導致了這種蛋白質的過度生產。擁有三份拷貝會增加疾病的嚴重程度。LRRK2基因和VPS35基因與SNCA歸為一類，因為它們都是常染色體顯性[15]基因。LRRK2代表亮氨酸重複激酶2。這個基因控製著神經元的屬性，比如它們的形態。它還控製著突觸中激素和化學物質的再攝取，以及多巴胺能受體。 Scientists have discovered that this gene plays a role in processes involving mitochondrial health and autophagy [16]. The responsibilities of this gene play a role in PD characteristics. The gene encoding for Parkin, PARKIN, is autosomal recessive, along with PINK1 and DJ-1 [17]. The genes encoding PINK1 and Parkin assist in mitochondrial upkeep of a cell. When a cell is damaged, it must be destroyed via mitophagy. PINK1 is normally brought into healthy mitochondria; however, it accumulates on the membrane of damaged ones. It then recruits Parkin, which tags the mitochondria with ubiquitin for its degradation. When the regulation of these genes is out of control, this may lead to an abnormal management of mitochondria. The build-up of alphasynuclein proteins as Lewy bodies throws off the natural process of mitophagy in neurons [18]. While genetics are the cause of familial PD, they only account for a small percentage of sporadic PD cases [16]. Environmental factors can also increase the risk of developing PD.

帕金森病的另一個遺傳因素可以在PARK15基因中找到。該基因隻編碼F-box 7 (FBXO7)蛋白。它是F-box家族的一部分;但是，它不包含其他域[19]。FBXO7蛋白在線粒體健康和自噬[20]中成功招募和磷酸化Parkin是必要的。pten誘導激酶1 (PINK1)、Parkin和FBXO7蛋白必須結合在一起才能使PINK1磷酸化Parkin。FBXO7泛素相關(UbR)結構域的突變降低了FBXO7蛋白與Parkin結合的能力，但這些突變並不阻礙其與PINK1[20]結合的能力。然而，這三種成分必須結合在一起才能使Parkin被磷酸化，並通過線粒體自噬保持線粒體健康。研究表明，野生型的過表達導致FBXO7主要聚集在細胞質[21]中。這項研究還發現，接觸多巴胺和H2O2導致聚合惡化。這些類型的聚集物已經在PD患者[22]中發現。

GBA基因對溶酶體中的一種酶進行編碼葡糖腦苷脂酶(GCase)．這種酶負責將腦糖苷降解為神經酰胺和葡萄糖，也分裂葡萄糖鞘氨醇，但沒有那麼多的[23]。這種酶可以以兩種不同的方式分裂，得到兩種不同大小的蛋白質，每一種蛋白質在進入內質網(ER)之前發揮不同的作用，最終到達溶酶體[24,25]。該基因及其相關突變通常是引起戈謝氏病的原因，而GBA突變在德係猶太人[26]中很常見。通過研究這些患有PD的人，科學家發現了GBA和PD[27]之間的聯係。已經發現了大約300個[28]突變，它們對酶的功能都有不同的結果。一些突變引起GCase滯留在ER[29]中，這可能會增加共核病和PD的風險[30,31]。

關於GBA基因及其突變如何導致更高的PD風險，有兩種可能的機製。一種是糖基神經酰胺導致α -突觸核蛋白的積累;這反過來又導致了GCase活動[32]。這一建議得到了小鼠和細胞模型[33]的研究的支持。較低的GCase在PD患者的腦組織[34]、腦脊液[35]和外周血[36]中均可見活性。這些突變的第二個假設機製及其與PD高風險的關係是α -突觸核蛋白積累導致更多內質網應激和內質網相關降解(ERAD)損傷[37]。一個支持的觀察結果是PARK2和其他PD相關基因在ERAD中的相關性[38,39]。然而，並不是所有這些假設都得到支持，因為在一些GBA突變中，[30]完全不產生任何蛋白質，但PD風險仍然增加[40]。因此，這種較高的風險不可能是由於這些蛋白質的聚集。內質網應力更多是由於α核蛋白的聚集而非α核蛋白的聚集，這一觀點有較高的合理性GCase．

輔酶Q2 (COQ2)由COQ2基因[41]編碼。它也被稱為聚戊烯酰基轉移酶，該基因的突變與兩個多係統萎縮症(MSA)[42]家族病例有關。這也是一種神經退行性疾病，可引起帕金森症症狀，並伴有小腦性共濟失調、自主係統衰竭和皮質脊髓障礙[43]。多年來，人們認為這種疾病沒有任何遺傳風險或遺傳成分。然而，在兩個不同的MSA家族中發現COQ2連接後，科學家們開始深入研究。考慮到MSA和PD都是α -共核病，對這兩種神經退行性疾病之間關係的興趣達到了頂峰。COQ2是生成COQ10[44]的第二步所需要的。COQ10是一種抗氧化劑，可以穩定細胞膜，也可以運輸電子[45]。如果沒有這種酶，人們會出現癲癇、共濟失調、智力遲鈍等症狀。研究人員假設COQ2在神經退行性疾病中的作用是擾亂線粒體中的氧化還原反應，增加氧化應激[45]。 Other mutations known to have an effect in development of PD also use mechanisms related to mitochondrial function such as Parkin, PINK1, and FBXO7 [20]. Therefore, COQ2 could potentially induce PD symptoms as well.

2015年，Funayama研究了一個日本大家族，其中多人攜帶CHCHD2[47]基因突變。另一個家族被發現有同樣的突變，也攜帶常染色體顯性PD[47]。在一個來自中國的獨立家庭中，兩個兄弟姐妹在該基因上有相同的突變，並有常染色體顯性PD家族史。兄弟姐妹都表現出顫抖和大腦中多巴胺再攝取減少。CHCHD2編碼一種激活COX4I2的轉錄因子，COX4I2是一種在線粒體中發現的呼吸鏈蛋白。其他研究也觀察到了CHCHD2的突變。具體來說，突變pGln126被認為是PD的致病性，它導致蛋白質[49]的截斷。在果蠅中研究該基因時，可以觀察到運動功能障礙和多巴胺能神經元的丟失。

另一個被認為與帕金森病有關的基因是eIF4G1。該基因編碼蛋白質真核翻譯起始因子4- γ -1 (eIF4G1)[51]。這種蛋白質在一種叫做真核起始因子4F (eIF4F)的複合體中被需要來開始翻譯[52]。這個啟動複合體中的其他參與者是PABP、EIF3和EIF4F, EIF4F包含兩個部分:eIF4E和eIF4A[52]。這些成分結合在一起形成了能夠識別mRNA上帽結構的複合物。複合體將mRNA帶到核糖體亞單位40S，這樣翻譯就可以開始了。已經發現突變會削弱eIF4G1和eIF4E之間的結合，從而無法將mRNA帶到核糖體[53,54]。PD中發現的其他突變破壞了eIF4G1和eIF3E之間的結合，這種結合被認為在mRNA帽和核糖體的40S單位之間建立了橋梁[54,55]。這兩種突變都會影響細胞對壓力的反應。

帕金森病的發病率在50歲以下較低，50歲以後急劇增加。然而，隨著年齡的增長，PD的診斷率下降，這被認為是由於癡呆的數量增加[56]。如果在這些運動症狀開始時出現癡呆，則可排除PD的可能診斷[56,57]。盡管差別很小，但男性的患病風險往往高於女性。美國某健康組織的一項研究表明，西班牙裔的PD發病率最高，其次是乳製品的攝入已被證明與PD的增加有關[58-60]。這種聯係在男性中比在女性中更強。科學家們還沒有確定這種與帕金森病風險增加的聯係的原因，但這不是由於維生素D或鈣[58]。在類似的例子中，高牛奶攝入量與不吸煙者黑質神經元密度的降低有關[61]。牛奶中的汙染物可能是由於這種聯係，但科學家更傾向於牛奶降低尿酸濃度的能力，這被證明是PD的預防因素[56,62]。

農藥暴露也與帕金森病的增加有關[63]。具體來說，那些持續接觸這些化學物質的人的PD會增加。有機氯農藥未顯示與PD相關，因此必須由其他類別負責[64]。農藥中與帕金森病相關的特定化學物質尚未確定。然而，魚藤酮(一種殺蟲劑和殺蟲劑)與帕金森病有關[65]。這種物質具有極強的親脂性，這使得它能夠穿過包括血腦屏障在內的細胞膜[65]。魚藤酮抑製複合物I，複合物I會降低ATP，並允許電子逃逸，從而成為活性氧，增加細胞的氧化應激[65,66]。使用魚藤酮已建立模型，以誘導具有運動和非運動症狀的動物發生帕金森病，這在魚藤酮出現之前是很難獲得的。使用這些模型，科學家們可能能夠更好地了解帕金森病的發展和可預防措施。

在動物模型中誘導PD的另一種方法是通過1-甲基4-苯基吡啶(MPP+)誘導PD。MPP+誘導PD以一種有趣的方式被發現。一名患者入院時表現出夜間發生的PD症狀，並表現出警覺但無反應[67]。經過一番研究，醫生發現患者服用了合成海洛因，幾乎是純的1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)。經過進一步研究，科學家發現MPTP是無毒的，但當它到達大腦時，會被單胺氧化酶轉化為1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+)[68,69]。這主要發生在釋放它的星形膠質細胞中[70]。MPP+是多巴胺能神經元受體的優良底物，在這些神經元中MPP+廣泛集中在線粒體中並阻斷複合體1[71]。

PD風險增加與黑色素瘤之間的相關性已有大量研究[72]。一項針對PD患者的大型研究也顯示PD與黑色素瘤相關[73]。黑色素瘤患者患帕金森病的風險增加44%[73]。原因尚不清楚。創傷性腦損傷也與帕金森病風險增加有關[74-77]。腦損傷會導致慢性炎症，血腦屏障功能下降，線粒體受損，α -突觸核蛋白[56]過量。這些都可能導致帕金森病。然而，在頭部損傷和帕金森病之間發現了一個有趣的相關性。創傷後不久發生PD的風險最高，10年後降低到接近正常風險水平[74]。科學家們認為這是相反的因果關係，頭部損傷是由於帕金森病的並發症，如步態障礙和跌倒。 This, in turn, would lead to more diagnoses of PD soon after hospitalization for head trauma. Diabetes has a complicated correlation with PD. Several studies showed an increase in PD along with type 2 diabetes [10,78-81]. However, other studies do not show this correlation [82,83]. Diabetes itself may not be the factor, but instead commonalities between PD and diabetes such as abnormal mitochondrial damage and death [84]. While hormonal therapy for menopause showed an increase risk of PD [85-88], other reproductive related instances, including taking contraceptives, and the age of first menstruation, do not [89].

如上所述，帕金森病也與一些皮膚癌有關，特別是皮膚惡性黑色素瘤(CMM)[90]。這兩種疾病之間的聯係機製尚不清楚，但罪魁禍首很可能是α -突觸核蛋白。這種負責表征PD的蛋白質也在CMM組織中發現[91]。在CMM報告中也發現了與PD發病相關的基因突變。具體來說，約45%的CMM病例包含至少一種PARK突變[92]。然而，帕金森病可能有助於降低患其他癌症的風險。除了乳腺癌和黑素瘤，PD患者患其他癌症的幾率較低[93,94]。

為了跟蹤PD的危險因素，有一些已知的與疾病的預防聯係[56]。尿酸鹽是一種著名的保護劑[95-97]。它是一種保存多巴胺能神經元以減少其死亡的抗氧化劑[98,99]。這些神經元因氧化應激而退化，因此尿酸鹽的抗氧化劑是有益的。血漿中尿酸含量高的人群患帕金森病的風險明顯較低[97]。對痛風患者的研究也證實了這種PD水平較低的相關性[100,101]。然而，有更多的證據支持這一理論，即它不僅僅是一種相關性，而是可能的因果關係。SLC2A9基因是尿酸鹽的轉運體，當該基因的某種形式導致尿酸鹽濃度升高時，PD的發病時間要晚得多[102]。攜帶不同形式SLC2A9基因且循環中尿酸濃度較低的人患帕金森病的幾率較高。這種相關性也出現在與尿酸鹽相關的其他基因中[103]。 Due to the abundant amount of information regarding urate as a preventative factor for PD, studies have been done to test its efficacy clinically [104]. A randomized, double-blind study showed that inosine was an effective molecule to raise serum levels of urate in patients with PD. The next step of the study is to show its efficacy in delaying, and potentially reversing, the disease in early onset PD patients [56].

身體活動也被證明與PD呈負相關[105-108]。更頻繁的中度或劇烈運動與帕金森病風險的降低有關。然而，人們不能忽視的是，年齡的增長往往會減少一個人從事的體育鍛煉的數量。因此，較低的體力活動與較高的PD風險之間的相關性可能更多地與衰老有關。年輕人更活躍;然而，他們也不太可能患帕金森病，因為他們年輕。老年人在體力活動方麵有更多的困難，但由於年齡的原因，他們也麵臨更高的風險。然而，一些人對此持反對意見，認為有益的身體鍛煉發生在成年早期[105,107]。

某些藥物的使用也與帕金森病風險降低有關[109]。布洛芬與帕金森病呈反比關係。服用較多布洛芬的患者患帕金森病的風險降低。然而，其他非甾體抗炎藥並不遵循這種模式[110-112]。

使用包括無煙煙草在內的煙草製品可降低患帕金森病的風險[113-115]。其他相關的例子也被研究過，比如想要吸煙的遺傳傾向也可能導致帕金森病。然而，還沒有發現與此或人格特征的相關性可以解釋這種聯係[116]。在尼古丁引起PD的動物模型上進行的實驗顯示了神經元的愈合特性[117]。然而，煙草中的其他成分在煙草與PD[56]之間的關係中也起著不可忽視的作用。

咖啡消費，特別是咖啡因的攝入，已被證明可以降低帕金森病的風險。這種關聯在男性中比在女性中更明顯。這可能是由於咖啡因和絕經後激素療法之間的相互作用[118]。盡管不是所有的研究都支持咖啡因和低PD風險之間的這種關係，這些差異歸因於研究的設置沒有準確地代表不喝咖啡的患者的比例[119]。喝茶也被認為比不喝茶的人患帕金森病的風險更低[120]。然而，在新加坡進行的一項研究表明，紅茶有這些保護作用，而綠茶沒有[121]。這些效果不是由於茶中的咖啡因含量。

當試圖診斷患者時，臨床醫生尋找典型的運動症狀和非運動症狀。這些被稱為支持性標準，並導致PD的診斷。臨床醫生也希望看到左旋多巴治療的積極效果。然而，臨床醫生也必須排除任何其他可能表現為帕金森症的潛在疾病。這些被稱為排除標準，包括路易小體引起的癡呆、核上麻痹、腦瘤和高劑量左旋多巴治療[13]無效(圖1)。

圖1:增加和降低帕金森病風險的因素。摘自《帕金森病》[10]。

目前的主要治療方法包括控製帕金森病的副作用。目前還沒有治療方法可以阻止或逆轉這種疾病[122]。一種治療方法是替換失去的多巴胺[123]，另一種是多巴胺激動劑，它可以增加多巴胺受體的敏感性[124]。由於血腦屏障的存在，多巴胺無法自行從循環係統進入大腦。因此，用來替代失去的多巴胺的藥物是左旋多巴。左旋多巴是多巴胺的前體，可以通過血腦屏障，然後轉化為多巴胺。這種療法已被證明可以減輕大多數運動症狀。然而，並不是每個患者都有有效的反應[125]。左旋多巴和其他治療方法也有許多副作用。左旋多巴的副作用包括惡心、白天嗜睡和液體瀦留導致腫脹。 L-dopa can also affect the patient’s impulse control leading to gambling, binge eating, and excessive money spending. These side effects are not only found with Levodopa treatment, but also most dopamine agonists. Another frequent side effect seen with dopamine agonists is hallucinations which are a major concern of physicians when prescribing treatments to elderly patients, and they are typically only prescribed to younger patients. While Levodopa shows the most improvement in motor symptoms, it can also induce others, such as dyskinesia, if taken long-term [10].

鋰

鋰已被證明有更多的好處，而不僅僅是情緒穩定劑。研究表明，鋰在神經係統中發揮作用，可作為神經係統疾病的預防措施[126]。n -乙酰天冬氨酸(NAA)存在於大腦中，被用作神經元功能的生物標誌物。利用定量質子磁共振波譜，科學家可以測量大腦皮層中NAA的含量。科學家們用這種方法比較了雙相情感障礙患者和健康對照組在長期鋰治療後的NAA含量。在兩組人群中，NAA增加，顯示該區域的存活神經元增加[127,128]。據說這些結果與鋰的預防性治療無關。Forlenza等人[129]進行了一項研究，觀察鋰對大腦特定區域神經元葡萄糖代謝的影響。在這項研究中，19名患者的鋰水平低於治療範圍，並假設代謝會增加。18氟-氟-2-脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描顯示，12例患者代謝較對照組下降; this was not due to lithium toxicity. Therefore, the neuroprotective effects of lithium could not be due to increased metabolism of neurons.

鋰計顯示用於治療雙相情感障礙的鋰的血漿濃度水平。濃度過低可能無效或使患者複發。濃度過高會中毒。經常監測是必要的。圖2摘自“使用鋰治療雙相情感障礙:來自臨床實踐指南的建議”[8]。

圖2:鋰計顯示用於治療雙相情感障礙的鋰的血漿濃度水平。濃度過低可能無效或使患者複發。濃度過高會中毒。經常監測是必要的。圖來自“使用鋰治療雙相情感障礙:來自臨床實踐指南的建議”[8]。

鋰能增加線粒體的維持和功能[130]，線粒體是神經元髓鞘形成編碼基因的表達，鋰也被證明能抑製糖原合成酶激酶-3[131]。這種酶(GSK3)被發現有兩種異構體，α和β。GSK3通過吸收和磷酸化蛋白質起作用。GSK3以過度磷酸化tau蛋白而聞名，tau蛋白是阿爾茨海默病中發現的纏結蛋白[132]。已有超過100種底物被GSK3磷酸化，隨著研究的繼續，這個數字有望增加。GSK3可以通過磷酸化其絲氨酸-21(α亞型)或絲氨酸-9 (β亞型)而被抑製。這導致其n端尾部折疊到底物結合位置，阻止其他底物結合並被磷酸化[133]。鋰還有第二種降低GSK3活性的方法。鋰與鎂結合2 +結合位點上GSK3導致鋰和鎂相互競爭。GSK3和許多酶一樣，沒有鎂就不能工作2 +[134]。GSK3β也在Wnt信號通路中發揮作用[135]。在Wnt通路中，構建了一個需要GSK3β的支架。除非存在Wnt信號，否則該支架最終會導致β-連環蛋白的降解[136]。Wnt/β-catenin信號在神經係統發育早期，特別是神經管和神經脊的形成中是必要的[137]。GSK3β抑製劑促進神經元生長、軸突的形成和軸突分支的增加[138]。Bcl-2是一種高度參與調節細胞凋亡和神經祖細胞分化的蛋白質[139]。研究表明，長期接觸鋰會增加Bcl-2的生成[140,141]。

當神經元受到類似PD的毒素時，鋰首次被發現對帕金森病有有益作用[142]。他們注意到，通常在帕金森病中，這些毒素會導致神經元發生凋亡。當引入GSK3抑製劑時，細胞凋亡減少。其他科學家已經證明，鋰還通過另一種機製防止細胞凋亡[142]。在大鼠身上重建PD神經元的實驗表明，鋰能抑製caspase-3，一種導致細胞凋亡的酶。帕金森病也被證明與神經元承受的氧化應激量有關。科學家已經證明，長期低劑量的鋰可以通過誘導應激基因來減少氧化對細胞的負麵影響[143]。

鋰也因其在必要時誘導細胞凋亡的能力而聞名通過與bcl -2相關X蛋白(Bax)[7]相互作用。這種蛋白質負責與Bcl-2結合，然後p53導致細胞死亡，因為損傷。用MPTP誘導的大鼠進行的研究表明，富含鋰的飲食能夠防止多巴胺能神經元損失增加，且紋狀體中隻有少量多巴胺減少[144]。這一結果被認為是由於Bcl-2的增加和Bax的減少。在接受鋰離子治療雙相情感障礙的患者中也記錄了與Bcl2相關的類似變化，特別是外周血中Bcl-2的增加[145]。

鋰能夠增加細胞的自噬，幫助清除α -突觸核蛋白[146]。然而，研究表明這一過程在PD患者中減弱[147]。當1,4,5-triphosphate (IP3.)是由磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)產生的，這導致鈣從內質網釋放[148]。這將導致鈣2 +-calpain- g刺激蛋白α (C年代α)被分裂，抑製自噬。因此，如果能降低IP3，則會保留更多的鈣，從而誘導自噬。鋰已被證明能增加自噬通過這個途徑[149]。然而，鋰也會與許多其他細胞過程相互作用，並在長期使用時帶來自己的副作用，導致它作為PD的治療方法受到質疑。在多巴胺能細胞中使用魚藤酮誘導PD的研究表明，鋰可以通過增加自噬機製來降低魚藤酮的毒性作用[150]。

盡管鋰治療有好處，但也有負麵影響。鋰的神經毒性先前也有報道。Bell等人[151]在一篇綜述中指出，既往腦電圖異常的患者似乎因鋰離子治療而出現神經毒性的風險增加[152]。鋰離子治療似乎也加重了癲癇患者的癲癇發作[153]。研究人員認為，大腦對鋰的吸收有遺傳因素，有些人具有更容易吸收鋰的遺傳傾向[154]。先前受損的腦組織在去除鋰方麵也不如健康組織有效[156]。本綜述中涉及的4例病例均顯示血清中鋰的神經毒性在治療水平內，神經毒性的所有症狀都逆轉了[151]。然而，研究表明，血清水平並不總是準確對應大腦中的鋰水平[156]。在最初的12小時血清測量後，血清水平繼續上升12-14小時。相反，更準確的大腦鋰水平是通過紅細胞內的水平來描述的[154]。

雖然討論的病例中沒有一個表現出帕金森症的跡象，但由於帕金森症導致的腦組織受損的人可能更容易因鋰離子釋放而產生神經毒性，因為鋰離子的釋放減少了。長期接觸鋰也與齒輪剛度有關[157]。在關節周圍被動的運動似乎是接住然後繼續。在長期接觸碳酸鋰後，已注意到體位性震顫等其他帕金森症症狀[158]。1994年發生的另一起事件中，一名男子因躁狂用鋰治療而出現鋰神經毒性症狀[159]。他接受了定期的血清鋰水平監測，但8年後出現了帕金森症的跡象。然而，在急性心肌梗死去世後，他的屍檢分析沒有顯示任何帕金森氏症或阿爾茨海默氏症的跡象，但提示鋰神經毒性持續存在。這個病人可能有保留鋰的基因傾向。

醫生已經注意到，通常由於腦瘤而接受顱輻射的兒童會經曆認知能力下降[160,161]。放療對年輕患者的影響似乎比成人更糟，這可能是由於在成長中的年輕大腦中，海馬齒狀回的神經幹祖細胞(NSPC)的周轉率更高[162-164]。Zanni等人[165]研究了氯化鋰對NPSC的影響在體外．其他先前的臨床前數據顯示，慢性鋰通過其抗凋亡、抗炎和促神經源性的能力來防止放療的有害影響[166,167]。他們決定在電池上分別使用1毫米和3毫米的氯化鋰。他們確定這些濃度的理由是基於之前的工作，該工作表明鋰在細胞體中的積累水平高於血液中的治療水平[168,169]。他們的研究表明，這些細胞能夠縮短G1/S相變導致細胞增殖增加，鋰離子不影響細胞分化能力，細胞凋亡率不降低。由於這些結果，鋰治療與顱放射治療在年輕患者中是支持的。

Wang等[170]的一項研究發現，氯化鋰通過輔助重編程階段而不是通過增強增殖來輔助誘導多能幹細胞(iPSC)的形成。他們的研究結果也支持了鋰可以用來幫助誘導人類多能幹細胞的想法。鋰已被證明對其他類型的幹細胞也有積極影響，特別是間充質幹細胞(MSC)向神經細胞的分化[171]。在神經誘導培養基中培養綠色熒光蛋白(GFP)-MSCs。添加0.1 mM的鋰處理足以使這些細胞分化為神經細胞。這些GFP-MSCs也被植入大鼠體內，然後加入鋰治療在活的有機體內．結果表明，細胞存活，仍能分化為神經細胞。

研究還表明，鋰治療對神經幹細胞也有積極影響，特別是在其用於阿爾茨海默病的治療和幫助神經發生和改善認知功能方麵[172]。神經發生的主要來源是神經幹祖細胞，鋰能夠刺激它們的增殖[9,173]。此前已有研究觀察了鋰對成年神經祖細胞的影響，以及由於鋰的作用，其增殖、分化、成熟和功能的增強能力[174-177]。鋰也被證明可以減少小鼠大腦中小膠質細胞引起的炎症反應[178]。小膠質細胞誘導的炎症被認為是帕金森病早期神經元退化開始的來源，因此鋰的降低這種能力可能是帕金森病延遲的關鍵

研究表明，被診斷為雙相障礙的人患癡呆症的風險更高。然而，當接受鋰治療BD時，癡呆症的風險下降到普通人群的水平。癡呆的風險隨著雙相障礙患者經曆的每一次發作而增加。這項研究表明，當鋰離子治療持續進行時，這種風險也會降低。灰質也會在短短4周內增加[179]。

鋰似乎對神經係統疾病特別有益處。這可能是因為它是一種抗炎劑，這是這些疾病的一個關鍵特征。神經係統疾病也被證明會導致BDNF的減少。這種蛋白質是幫助抑製GSK3的信號傳遞過程的一部分。如果BDNF水平較低，則可能導致GSK3的過度激活，導致這些與GSK3相關的疾病的發生[180]。

鋰對免疫係統也有積極影響[181]。單核細胞是在血液循環中發現的一種白細胞，最終以巨噬細胞的形式駐留在組織中。一項研究證實，使用碳酸鋰治療的人類BD患者，其單核細胞分泌的tnf - α數量增加[182]。另一項研究是為了觀察鋰對造血幹細胞(HSC)的影響。患者接受鋰治療3-4周後，中性粒細胞和CD34+細胞數量顯著增加[183]，CD34+細胞是在造血幹細胞表麵發現的一種蛋白質[184]。鋰被用作骨髓移植的前處理，以增加所需的造血幹細胞[185]。鋰已被證明能增加抗體的產生，特別是IgM和IgG。然而，它也被證明會減少c-AMP的產量。研究人員不確定這些情況是否相關[186]。實驗表明，用氯化鋰處理過的細胞培養物抑製了單純皰疹病毒-1 mrna，病毒無法複製[187]。

與任何藥物類似，鋰必須小心服用，而且在一小部分患者中會出現常見的副作用。在最高安全水平時出現的一些副作用是排尿量過多(多尿)、顫抖和認知障礙。濃度達到1.5 mmol/L時開始中毒，超過2.0 mmol/L時需要就醫。如果正確服用，低劑量配方使毒性問題變得不那麼嚴重。長期服用鋰還會導致內分泌係統和腎髒出現問題。通過定期的血液監測可以避免這些問題。在治療開始之前，醫生應該測量患者血液中天然鋰的本底水平。然後應該繼續定期監測，以觀察身體如何處理劑量，從而使血清鋰水平隨治療範圍[8]下降。

計劃懷孕或正在懷孕並正在接受鋰治療的女性應該與醫生交談，權衡在懷孕期間繼續治療的利弊。在前三個月有致畸的可能，這應該與停止治療的母親可能導致複發權衡。一種可能是減少劑量，從而降低血清中鋰的水平。婦女生產後，應避免母乳喂養。

幹細胞

帕金森病的細胞治療起源於使用小鼠黑質胎兒細胞的試驗。移植物取自含有多巴胺能神經元的胎鼠[188]。當被植入模擬PD的小鼠體內時，運動症狀得到改善。移植得以持續，並與已有的細胞形成了新的突觸。除了潛在的免疫和倫理問題，研究顯示運動功能的積極結果和過程是安全的。1988年進行的兩項臨床試驗顯示，老年患者出現了不必要的運動障礙，而對年輕患者隻有一些療效[189,190]。使用這種細胞來源進行移植的試驗開始放緩。最終，采用相同思路，但將細胞置於懸浮狀態的進一步研究被證明是PD治療的另一種可能途徑[191]。少數患者的運動症狀有所改善。此外，盡管免疫抑製劑使用較少，但未見不良反應。 Others even showed improvement for up to ten years. Fetal cell transplantation has shown to have a positive outcome in the few patients that have been tested [192]. A significant study is currently being conducted in Europe, TRANSEURO, and the results are highly awaited. Still, other areas of research are being done to circumvent the ethical issues of using aborted fetus cells.

在頸動脈中使用頸動脈體細胞的自體移植進行了臨床試驗[193]。在發育過程中，這些細胞從神經脊分化並產生膠質細胞係衍生的神經營養因子(GDNF)，對移植神經起神經保護劑的作用。雖然臨床試驗在大多數患者身上顯示了積極的結果，沒有負麵影響，但在這方麵的研究還不多。

2000年，Kawasaki培養了胚胎幹細胞(ESC)及其基質細胞，並能夠將ESC分化為類似多巴胺能神經元的細胞[194]。ESCs已被證明是帕金森病治療的一個有前途的候選者，但研究已經轉移到其他繞過倫理問題的細胞來源[192]。

突破性的研究發生在2006年，當時Yamanaka利用皮膚成纖維細胞製造了第一個誘導多能幹細胞(iPSC)[195]。他在成纖維細胞中加入了OCT4、SOX2、KLF-4和c-Myc的特定組合。這使得成纖維細胞能夠從三個胚層分別分化成不同的細胞類型。這是胚胎幹細胞的一個特征。然而，在山中的細胞和ESCs之間有明顯的區別，特別是在它們的增殖機製上。iPSCs被植入囊胚中，它們並沒有形成一個存活的胚胎，這是與ESCs的另一個不同之處。雖然不能認為iPSCs與ESCs完全相同，但它們與ESCs具有相同的差異能力，並且具有多能性[196]。這些類型的幹細胞對科學家來說非常有吸引力，因為它們在保持倫理的同時具有區分能力。許多不同類型的細胞都可以作為製造iPSCs的起始細胞，包括來自胃、肝、神經元甚至血細胞的細胞。由於采集血液樣本的侵入性非常小，這些細胞是最具吸引力的iPSCs來源。 Researchers have shown that as little as 10 μL of blood from a fingertip contains a sufficient amount of blood cells to use to create iPSCs [197].

這種新的幹細胞還可以用來模擬疾病，以獲得知識和測試針對特定患者的藥物。大多數使用PD患者的iPSCs來研究疾病的遺傳成分的研究集中在LRRK2中的G2019S突變，這是PD家族病例中最常見的突變[198]。這項研究表明，與對照組相比，這些細胞對氧化應激特別敏感。基因編輯已經在這些類型的細胞和同樣的突變G2019S中進行了測試[199]。PD表達的表型，如氧化和線粒體應激的脆弱性，得到了改善。iPSCs也被用於創建三維(3D)類器官係統。這些係統更擅長模擬情境在活的有機體內．在二維細胞培養中研究過的LRRK2突變也在三維類器官中研究過[200]。與對照組相比，這些類器官的突觸傳遞對應的基因表達差異被注意到。

使用iPSCs作為潛在移植物來源的一個主要擔憂是導致患者發生腫瘤。Myc和KFL-4都是致癌基因，當突變時，會引起細胞代謝和增殖的變化，從而導致癌症[201]。其他轉錄因子及其基因也與癌症有關。通常，當iPSCs被產生時，病毒會被插入細胞，從而破壞宿主基因組並影響這些致癌基因[202]。誘導多能幹細胞對於確定PD發展的機製是非常寶貴的。iPSCs可以從PD患者身上產生，細胞可以被操縱和監測，以觀察效果。PD大鼠模型中存在自噬現象的研究尚不明確。健康的細胞必須進行自噬以清除受損的細胞。在自噬過程中，自噬體吞噬線粒體，然後與溶酶體融合，這樣它就可以被酶降解。研究人員發現，一種針對線粒體的激酶，pten誘導激酶1 (PINK1)，在神經元中受損線粒體的外部建立[203]。 This accumulation recruits Parkin which tags the organelle with ubiquitin for its degradation. Still, other scientists showed that Parkin was not recruited in mice models of PD [204]. Using iPSCs, the PINK1 gene was mutated and showed less recruiting of Parkin and mitochondrial breakdown. However, another factor was shown to cause mitophagy besides PINK1/Parkin. Carbonyl cyanide 3-chlorophenylhydrazone (CCCP) also induces mitophagy. The CCCP-induced mitophagy is thought to be independent of PD, but it may lead to mitochondria that are not autophaged. Rather, they are left damaged, still able to provide a small amount of energy for the cell. This is due to CCCP causing the mitochondrial membrane to become more permeable, allowing protons to flow in, damage the membrane’s potential, and possibly causing apoptosis. Using iPSCs, this mechanism can be further understood [196]. These types of stem cells may also be beneficial in finding PD early. Characteristics of cells in PD are mitochondrial damage, oxidative stress, and other cellular functions, may act as markers for PD before it is noticed through the main symptoms [196].

使用iPSCs作為細胞移植的來源一直是一個主要的研究領域[205,206]。先前使用胎兒細胞的研究表明純化移植物的重要性，以避免移植物中產生血清素的細胞引起的不必要的運動障礙[188,205]。細胞分選可以通過某些生物標記物完成，如NCAM+/ CD29低提高了移植物的質量和療效。這種篩選特定標記物的方法也可以清除任何可能導致癌症的腫瘤細胞。建議的數量是移植物中的10萬個多巴胺能細胞才能成功。研究表明，如果移植物中含有足夠的神經祖細胞，移植物的神經元就會擴張。誘導體細胞生長的環境也極為重要。研究表明，玫瑰座培養的細胞增殖能力高於底板細胞。在組織相容性方麵，使用患者自己的細胞進行移植似乎是最好的選擇。然而，如果由於基因的原因，細胞仍然受到疾病的影響，這就不能解決問題。在這種情況下，需要考慮另一個hla匹配的人。基因編輯可用;然而，這並不理想，因為導致PD的因素很多，而不是單一的基因突變[208]。

對胎兒中腦組織的研究顯示，患者的運動症狀得到改善;然而，他們未能治療最終出現的非運動症狀。這說明移植物無法阻止PD的進一步發展。一旦疾病發展到與多巴胺係統無關的大腦部分，移植的多巴胺能細胞就無效了。對左旋多巴藥物治療反應陽性的患者是進行細胞移植的良好候選者。由於帶有遺傳性PD的PD患者沒有表現出很多運動症狀，這些人可能對多巴胺能細胞移植反應更靈敏[196]。移植物的微環境也很重要。如果周圍的細胞含有路易體，這些蛋白質可以遷移到相鄰的細胞中，在健康的移植物細胞中可能凝視路易體[209]。

間充質幹細胞(MSC)很容易獲得大量且已被證明是重新編程的。具體來說，Dezawa通過基因轉染和特定生長因子和化學信號誘導MSCs進入神經元細胞[210]。膠質細胞係源性神經營養因子(GDNF)的含量與細胞分化成多巴胺能神經元的能力有關:GDNF越多，產生多巴胺的神經元就越多。然而，即使有這些有希望的結果，沒有臨床試驗顯示使用間充質幹細胞治療PD的有益結果[192]。Venkataramana使用來自自體供體骨髓的骨髓間充質幹細胞，並將其植入心室下側區。隨著一些患者的運動功能得到改善，結果似乎有些許希望。然而，由於該研究缺乏對照，且樣本量小，所以該試驗沒有顯示出療效[211]。

總結

由於帕金森氏症尚未被完全了解，治療這種疾病可能很困難，而預防和逆轉它仍然是不可能的。目前對運動症狀的主要治療方法是用左旋多巴取代失去的多巴胺，或者用受體激動劑增加其敏感性。線粒體和自噬功能障礙是帕金森病研究中發現的潛在機製。鋰可以作為一種預防措施來阻止GSK3的過度激活，鋰也被證明可以增加自噬和輔助線粒體過程。鋰治療也保護細胞免受魚藤酮誘導的PD。PD患者的體細胞可誘導成iPSCs，在2D或3D模型類器官中研究疾病的進展。細胞療法已被用於將多巴胺能神經元移植到大腦受影響的區域。曆史開始於胎兒中腦組織，並導致了目前的iPSCs。鋰在iPSCs領域也顯示出了廣闊的前景。雖然骨髓間充質幹細胞治療在PD方麵沒有顯著增長，但鋰促進骨髓間充質幹細胞向神經細胞分化的結果對骨髓間充質幹細胞移植很有前景。 Special consideration must take place concerning the advantages and disadvantages of the current therapy using levodopa with stem cell grafts. Because the grafts would be most efficient in patients with less non-motor symptoms, levodopa is typically extremely effective. Do the benefits from the graft outweigh the risks of the surgery when levodopa might lead to those same benefits? Stem cells from PD patients are, however, invaluable in determining the mechanisms through which PD develops, showing a promising future in answering the unknowns of PD.


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條信息

文章類型:評論文章

引用:Burckhalter L, Gallicchio VS(2019)帕金森病，鋰和幹細胞。中華臨床檢驗雜誌4(1):dx.doi.org/10.16966/2572- 9578.126

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出版的曆史:

  • 收到日期:05年3月2019

  • 接受日期:2019年4月29日

  • 發表日期:2019年5月03