摘要

目的:描述委內瑞拉在EUCORE的參考血管中心和傷口診所使用達托黴素的3年臨床和微生物經驗^(SM)(歐洲克必信^®結果登記和經驗)的研究，以及療效和安全結果。

材料與方法:EUCORE^(SM)是擴展到拉丁美洲的歐洲多中心連續記錄，回顧性的，非比較的上市後(第四階段)，其中包括至少服用1劑DPC的患者;其主要目的是評估臨床結果。對2009年8月至2012年7月在兩個委內瑞拉參與中心之一登記的患者(RP3、RP4和RP5)進行分析。

結果:納入患者47例(男性27例);年齡16 - 89歲(平均60歲)，65-55.4%以上(26歲);共患病41例(87.2%)，最常見的是周圍血管疾病。Daptomycin用於門診腸外抗菌治療(OPAT)，劑量為4,6或>6mg/kg/天分別對31例、8例和8例(66例、17例和17%)患者;平均治療時間為15.3天(1 ~ 42天)。主要治療感染為複雜皮膚軟組織(22-46.8%)、肌肉骨骼(15-31.9%)、非複雜皮膚軟組織(7-14.9%)和血管內假體相關菌血症(3-6.4%)。最常治療的分離株為金黃色葡萄球菌(39-83%和95%對甲氧西林耐藥)、凝固酶陰性葡萄球菌(2-4.3%)和其他(12.7%)。與萬古黴素的耐藥性(MIC≤0.094 ~ 2 μgr/mL)相反，2009-2012年無Daptomycin耐藥性(MIC大於1 μgr/mL)， MIC呈反向蠕變。總體治療成功率為77%(愈合)，81%的患者使用該藥物作為挽救性用藥(第二或第三治療方案)。在第一個報告期內記錄了6個不良事件- rp3 -(嚴重疲勞)，這沒有迫使任何患者停藥(進一步分析顯示在任何情況下沒有因果關係)，也沒有觀察到腎毒性、肺毒性或肌肉毒性的報告。

結論:達托黴素具有良好的療效和安全性，具有理想的特點，可用於OPAT，甚至在有多種共病的老年患者中使用較長時間。

關鍵字

Daptomycin;EUCORE;革蘭氏陽性;委內瑞拉;安全;功效

簡介

在委內瑞拉，革蘭氏陽性嚴重感染給醫生帶來了挑戰，因為每個衛生保健中心都按照本國或國際治療指南，根據自己的微生物分離菌易感性，遵循治療方案。此外，老年患者或免疫抑製患者有很多合並症，這使得選擇合適的抗菌療法變得困難。

Daptomycin(克必信^®)是第一個類環脂肽抗生素，2006年在歐洲被批準用於治療複雜皮膚和軟組織感染(cSSTIs)和治療右感染性心內膜炎(RIE)金黃色葡萄球菌而且金黃色葡萄球菌2007年與RIE或cSSTI相關的菌血症(SAB)[1]。自2009年以來，該疫苗已在委內瑞拉提供，這是改善嚴重革蘭氏陽性感染治療的一個機會。

達托黴素能殺菌革蘭氏陽性細菌，包括耐甲氧西林細菌金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐萬古黴素腸球菌(VRE)，它通過一種新的機製，破壞多種細菌的質膜功能，殺死革蘭氏陽性菌，而不穿透細胞質[2]。親脂性達托黴素尾巴插入細菌細胞膜，引起低聚和通道形成，導致膜快速去極化和鉀離子外流。隨之而來的是DNA、RNA、毒素生產和蛋白質合成的停止，導致細菌細胞死亡而沒有細胞壁的裂解，這在炎症反應相關的抗微生物藥物使用產生細胞裂解的疾病中提供了進一步的優勢[3-5]。

的在體外達托黴素的效力已被證明對廣泛的好氧和厭氧革蘭氏陽性細菌，包括MRSA，糖肽類中間金黃色葡萄球菌(GISA)萬古黴素耐藥金黃色葡萄球菌(VRSA)、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)和VRE。已描述了與達托黴素的協同作用在體外含有氨基糖苷類藥物，即慶大黴素、唑西林、其他b-內酰胺類藥物、大環內酯類藥物和利福平。達托黴素表現出持續1至6小時的劑量依賴性抗生素後效應糞大腸而且金黃色葡萄球菌暴露於0.25至16mg /L濃度(即MIC的1倍至8倍之間)[2,6-8]。

daptomycin的藥理學是有趣的，其半衰期為8小時，每日一次給藥的結果是線性藥代動力學，劑量高達12 mg/kg，最小的藥物積累。達托黴素主要分布在血漿中，滲透到血管化組織。該藥與蛋白質高度結合(92%);排泄主要通過腎髒進行。大約80%的總劑量，其中三分之二是完整的藥物，在尿液中被回收。對於嚴重腎損害(肌酐清除<30 mL/min)的患者，給藥間隔從每天一次增加到每48小時一次。Daptomycin獨特的作用機製和它缺乏細胞色素p450或其他肝酶的代謝，導致藥物-藥物相互作用的缺失。觀察到達托黴素和慶大黴素對葡萄球菌和腸球菌的協同作用，包括對甲氧西林和萬古黴素耐藥的菌株(對生物膜疾病感染的治療有價值);體外研究表明，達托黴素和利福平對MRSA、VRSA和VRE具有協同作用，具有良好的抗膜活性和減少利福平耐藥外觀。達托黴素與幾種抗菌藥物聯合使用未觀察到拮抗相互作用，僅報道了添加作用、協同作用或無顯著性。

骨骼肌是動物實驗中對達托黴素不良反應最敏感的組織。通過測定血清肌酸磷酸激酶濃度，可以很容易地預測和監測輕度肌病;停止治療[9]後，效果是可逆的。作為四肢，特別是腿部慢性創傷患者的全國參考中心，血管中心和傷口診所專門搶救因各種原因(如外周血管疾病(動脈和/或靜脈)糖尿病、創傷、嚴重感染等)而有截肢危險的肢體。

來自不同醫學和外科專業的多學科方法是治愈骨髓炎相關慢性創傷的關鍵，特別是伴有周圍血管疾病(靜脈、動脈或混合)的糖尿病患者，由於代謝損害或組織氧合的愈合過程的改變，繼發於糖尿病的免疫功能低下情況，高齡導致的抗菌藥物使用限製，腎和肝損害，成為治療的挑戰。過敏;耐多藥病原體(因為許多患者來自醫療保健中心或養老院)。

此外，對門診治療(甚至是非腸道治療)的實際預認知是我們中心的關鍵，因為它與降低成本、低醫療相關感染率、快速康複和改善生活質量並行。基於上述原因，我們更傾向於使用門診腸外抗菌治療(OPAT)來治療cSSTI、骨髓炎甚至膿毒性關節炎。

自達托黴素獲批以來，歐洲的臨床經驗已被EUCORE捕獲^(SM)(歐洲克必信^®該研究是由諾華製藥公司讚助的一項多中心、回顧性、非介入性注冊研究，收集了18個國家(歐洲、拉丁美洲和亞洲)的數據。歐盟的核心^(SM)旨在收集至少接受一劑達托黴素的患者的特征、感染、病原體和不良事件以及臨床結果的數據。然而，由於臨床試驗的嚴格性質(例如納入和排除標準以及協議遵守要求)，臨床試驗可能並不總是反映臨床實踐中藥物的真實經驗，如EUCORE等患者注冊^(SM)提供關於達托黴素的真實臨床經驗的見解，並建立在臨床試驗的證據基礎上，為每個國家“定製”。本回顧性報告描述了2009年8月至2012年7月在委內瑞拉實際環境中使用達托黴素治療革蘭氏陽性感染3年的數據，作為EUCORE 3個階段的一部分^(SM))研究數據收集，針對至少接受過一劑達托黴素的患者，對心內膜炎、心內/血管內裝置感染、骨髓炎或骨科裝置感染的患者進行為期兩年的隨訪數據收集，直到2014年(完整數據未發表)[10,11]。

目標

• 描述了在委內瑞拉血管中心和傷口診所使用達托黴素3年的臨床和微生物學經驗。
• 顯示達托黴素治療cSSTI和骨髓炎的療效。
• 描述Daptomycin OPAT對嚴重和長期革蘭氏陽性疾病的好處。
• 顯示Daptomycin用於有多種合並症的老年患者的安全性。

材料和方法

EUCORE^(SM)是擴展到拉丁美洲的歐洲多中心連續記錄，回顧性的，非比較的上市後記錄，其中包括已接受至少1劑達托黴素的患者;其主要目的是評估臨床結果。對2009年8月至2012年7月在兩個委內瑞拉參與中心之一的血管中心和傷口診所登記的患者(RP3、RP4和RP5)進行分析。

納入的患者被診斷為ussti(無並發症的皮膚和軟組織感染)、cssti、骨髓炎、血管內假體相關感染、膿毒性關節炎和糖尿病足嚴重感染。從臨床報告表格(CRFs)中收集數據，反映臨床記錄中最重要的發現，然後組成電子表格來組織信息，並使用比較統計(百分比)進行分析和總結。

結果與討論

共納入47例患者(男性27例/女性20例);年齡16 ~ 89歲(平均60歲)，65歲以上26例(55.4%)。這一高比例的老年患者可能與年齡相關的免疫抑製情況增加，其中有41 / 47例患者(87.2%)並發疾病，最常見的是周圍血管疾病(PVD)(16-39%)、糖尿病(11-26,9%)、PVD+DM(6-14,6%)、骨折(3-7,3%)、腫瘤惡性腫瘤(3-7,3%)和腎移植(2- 4,9%)，6例患者無並發症。

在PVD中，外周阻塞性動脈疾病(POA)與外周靜脈疾病(PVD)重疊，18例，2例，4例混合病理(POA+PVD)。這種血管缺陷調節抗生素在感染組織中的分布和愈合能力與嚴重缺血和幹性壞疽有關。

2型糖尿病占多數，有8例1型糖尿病患者，3例以上為1型糖尿病患者，這可能是因為該患者比1型糖尿病患者就診時間晚，1型糖尿病患者的代謝失代償(糖尿病酮症酸中毒或高滲性昏迷)與感染過程相關，但2型糖尿病患者不一定出現與感染相關的嚴重代謝失代償。PVD+DM的初始預後最差，但最終[12]療效滿意。

3例骨折合並骨髓炎患者均有良好的治療反應，且在所有3例病例中，雙抗微生物聯合治療是標準選擇。

治療的感染以皮膚軟組織複雜(22-46.8%)伴嚴重糖尿病足感染(DFI) 11例;肌肉骨骼感染包括[12]骨髓炎和[3]關節炎(15-31.9%)，不複雜的皮膚和軟組織(蜂窩織炎，輕微膿腫)(7-14.9%)和血管內假體相關菌血症(3-6.4%)(圖1)。

圖1:最常使用達托黴素治療的感染。

最常見的分離治療是金黃色葡萄球菌(39- 83%)，其中95%對甲氧西林(MRSA)耐藥，其中超過一半是生物膜生成菌(25株);凝血陰性葡萄球菌(2-4.3%)和其他(12.7%)。缺乏金黃色色素產生的MRSA菌株占多數(39個中的37個)，這些與嚴重的亞急性或慢性和深層組織感染有關，而不是由色素菌株引起的表麵感染(如不複雜的纖維素織炎)，這一特征在表型上對治療醫生很重要，因為本研究證明，與增加抗微生物藥物耐藥性和生物膜產生有關(圖2)。

圖2:最常使用達托黴素治療的微生物。

達托黴素作為門診腸外抗菌治療(OPAT)[13-15]，所有患者到達醫療中心，到專門的門診治療設施室，接受達托黴素輸注30分鍾或2-5分鍾內丸劑注射[16]，劑量為批準劑量4和6mg/ Kg/天或>6mg/ Kg/天(未經批準劑量，根據抗菌膜以前成功報道的經驗使用)，31、8和8 (66，分別為17和17%)患者;平均治療時間為15.3天(1-42天)，對於uCSSTI，平均4 - 7天是最常見的，但對於慢性骨髓炎細菌根除[17]等嚴重疾病，需要長期的治療方案(圖3)。

圖3:47例患者服用達托黴素。

總體治療成功率為77%(完全愈合)，這意味著36例患者實現了細菌根除(13例骨髓炎，11例DFI, 3例uCSSTI, 3例膿毒性關節炎和3例與血管內假體相關的菌血症)。這證明了達托黴素在嚴重感染中的高效力，以及在生物膜相關疾病中的價值。

81%(38)例患者將其作為搶救藥物(第二或第三種治療方案，與大環內酯或利福平聯合治療生物膜產生菌或生物膜疾病高度可疑)。

如果把達托黴素作為這些患者的一線藥物，也許在這次經曆中，治療成功率會更高;然而，慢性骨髓炎、血管內假體相關感染、膿毒性關節炎和DFI等難以處理的病理的成功，毫無疑問地證明了它在由耐藥革蘭氏陽性菌引起的嚴重感染的管理中的地位[12,18]。

Daptomycin無耐藥，最低抑菌濃度(minimum Inhibitory濃度，MICs)低於1 μgr/mL的臨界值，無耐藥可能是由於Daptomycin是一種全新的抗菌藥物，由於其在細菌等離子層的獨特作用機製，細菌分離株從未麵臨或缺乏交叉耐藥機製。因此，在這3年期間沒有觀察到MIC蠕變現象(在易感範圍內MIC值沒有增加)。

2009-2012年期間觀察到一種“反向MIC蠕變現象”(MIC值降低到“敏感”範圍內)，在第一個報告期內(2009年)，MIC初始值超過0.047 μgr/mL，在最後一個報告期內(2012年)下降到平均0.023 μgr/mL。一個合理的解釋可能是這種藥物的高cidality(殺菌)能力，以及其使用的增長。

觀察到萬古黴素(MIC≤0.094 ~ 2 μgr/mL)出現“MIC蠕變現象”(MIC值在“敏感”範圍內不斷增加)，這可以解釋為什麼菌壁形成擴大，菌株傳播增加，導致“萬古黴素陷阱”或“萬古黴素監獄”，當抗菌分子被增加的治療靶點“困住”，而沒有機會抑製菌壁生長[18-23]。

藥物警戒顯示，在2009-RP3-年度的第一個報告期內記錄了6個不良事件(嚴重疲勞)，但沒有強迫任何患者停藥(進一步分析顯示在任何情況下沒有因果關係)。對這種AE的管理導致對肌酸磷酸激酶(CPK)值進行更密切的每日監測，增加腸外水化，但不會導致劑量減少，因為為了保持抗菌藥物使用的細菌根除效益，對患者進行了嚴格的隨訪。所有接受他汀類藥物治療的患者應在抗菌治療期間停止使用，以降低肌肉毒性的風險。在這3年的經驗中，未觀察到腎毒性、肺毒性或肌肉毒性的報道，這與另一研究人員的發現相似[18,24,25]。

結論

這一現實世界3年的經驗表明，達托黴素具有良好的療效和安全性，特別是對與生物膜疾病相關的、由多藥耐藥微生物引起的嚴重感染，具有理想的特點，可用於OPAT，甚至是延長時間，以及在有多種共病的老年患者中使用，由於不良事件很少和輕微，具有良好的安全性。這些結果與世界其他研究小組的報告相似[10,11,18,24,25]。

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條信息

文章類型:研究文章

引用:Marcano-Lozada M, Molero-Leon S(2018)委內瑞拉加拉加斯血管中心和傷口診所使用達托黴素的3年臨床和微生物學經驗。臨床檢驗醫學3(1):dx.doi.org/10.16966/2578-9578.120

版權:©2018 Marcano-Lozada M，等人。這是一篇開放獲取的文章，根據創作共用署名許可協議(Creative Commons Attribution License)發布，該協議允許在任何媒體上不受限製地使用、分發和複製，前提是注明原作者和來源。

出版的曆史:

收到日期:2018年7月26日

接受日期:2018年8月14日

發表日期:2018年8月20日,