臨床與檢驗醫學

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研究文章
急性百草枯中毒患者白細胞計數、c反應蛋白和戊曲辛-3水平的預後價值

餘張回族的太陽李江＊

中國大連醫科大學第一附屬醫院

*通訊作者:大連醫科大學第一附屬醫院急診科李江電話:+ 86041183622841;電子郵件:fangrong928@163.com


摘要

摘要目的:目的探討急性百草枯中毒患者白細胞(WBC)計數、c反應蛋白(CRP)和戊曲辛-3的預後價值。

方法:研究對象為有口服百草枯史的急診患者。在住院第0天、第1天、第2天和第3天檢測患者的血液樣本WBC計數、CRP和戊曲辛-3水平。記錄住院期間生存率和非生存率。進行統計學分析以比較存活組和非存活組之間這些生物標誌物的水平。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析評估這些生物標誌物的預後價值。

結果:58名患者參與了這項研究。與存活組相比，非存活組的所有三個生物標誌物的血清水平都更高。WBC計數在中毒後早期有快速增加的趨勢，而CRP和戊曲辛-3水平的增加相對延遲。這些生物標誌物水平最早可以用來預測生存時間是在住院的第一天，血清penttrain -3水平被觀察到是住院死亡率的最強預測因子。

結論:急性百草枯中毒後白細胞計數迅速增加。戊曲新-3似乎對住院死亡率有最好的預測價值。

關鍵字

百草枯中毒;白細胞計數;c反應蛋白;Pentraxin-3


簡介

百草枯(N,N’-二甲基-4,4’-聯吡啶二氯化)是一種被廣泛用作除草劑的有機化合物。盡管與有機磷中毒相比，百草枯中毒發生的頻率較低，但研究表明，無論是在發展中國家還是在發達國家，百草枯中毒都是除草劑中毒導致死亡的主要原因[1,2]。

雖然百草枯中毒可在皮膚接觸或吸入後發生，但已知意外或故意的口服攝入是最常見的途徑。百草枯中毒可導致腎功能不全、呼吸窘迫、血流動力學不穩定、肝功能衰竭和中樞神經係統紊亂[3]。百草枯中毒的診斷通常以接觸百草枯史為依據。在大多數醫院中，不常用實驗室化驗法來檢測血液中百草枯。大多數診斷研究集中在器官功能[5]的評價。

目前尚無針對百草枯中毒的特殊解毒劑。急性期的治療通常包括去汙(皮膚接觸的患者清洗皮膚，口服攝入的患者使用活性炭或富勒土)、血液透析或血液灌流以加強清除，以及維持器官功能的支持性護理(靜脈輸液、心血管藥物、機械通氣)[6]。急性中毒期間最常見的死亡原因是呼吸衰竭(急性呼吸窘迫綜合征，ARDS)。如果患者活過了急性期，最常見的長期轉歸是肺纖維化[7]。

由於急性百草枯中毒沒有有效的解毒劑，各種治療方式，包括早期血液灌流，可能無法有效預防死亡[8]。早期發現高危嚴重預後和需要積極的末端器官支持護理的患者對改善預後很重要。在口服中毒病例中，百草枯攝入量與疾病嚴重程度和死亡率直接相關[9,10]。然而，百草枯攝入量的報告往往是不可靠的。由於大多數醫院通常無法通過血檢或尿檢定量檢測百草枯，因此需要確定與疾病嚴重程度和患者結局相關的預後標記物。

研究檢驗了不同的標誌物來預測急性百草枯中毒患者的器官衰竭和死亡率。一些臨床數據(如患者人口統計和生命體征)和器官功能的實驗室檢測已經被研究[5,12]。然而，這些臨床標誌或實驗室檢測往往受到其他因素的影響，因此可能表現出相當大的可變性。已經研究了幾種預測患者死亡率的模型;[10,13,14]然而，這些模型通常太複雜，不能用於臨床。最近的研究表明，炎症生物標誌物在預測急性百草枯中毒患者的疾病嚴重程度和預後方麵具有潛在的實用價值[11,15,16]。

百草枯中毒[17]患者多器官功能衰竭的主要途徑是全身炎症和氧化還原循環產生活性氧。抑製炎症反應被認為是改善疾病嚴重程度和預防死亡的一種方法[18,19]。血清中幾種急性期反應蛋白如戊曲辛-3和c反應蛋白(CRP)的水平在一些研究中被證明具有預後價值[11,15,16]。但由於此類研究相對較少，需要進一步的研究來證實其結果。此外，這些研究隻評估了單一的生物標誌物，沒有對不同的實驗室參數進行正麵比較。

在目前的研究中，我們評估了急性口服百草枯中毒患者的白細胞(WBC)計數、戊曲辛-3和CRP水平，並比較了存活者和非存活者在不同住院時間點的這些生物標誌物水平，以確定其預後價值。

材料和方法
研究設計和患者選擇

本研究是一項前瞻性觀察性研究，於2012年3月至2014年1月在中國大連醫科大學第一附屬醫院急診室和重症監護室進行。本研究方案經我院機構倫理委員會批準。獲得患者或其家屬的知情同意。納入標準為:1)口服百草枯;2)尿液百草枯定性試驗陽性;3)入院時口服百草枯後不超過12小時。排除標準為:1)與其他物質共中毒;2)存在其他炎症情況，如敗血症、病毒或細菌感染和慢性結締組織疾病;3)有心、肺、肝、腎疾病史;4)住院時間<24小時(表1)。

導致 明確的原因 的患者數量 總計
與其他物質共同中毒 Co-sedative中毒 6 69
Co-organophosphorus中毒 3.
Co-raticide中毒 4
住院時間<24小時 24小時內死亡 12
24小時內出院 15
心、肺、肝或腎疾病史 心髒的曆史 1
肺的曆史 2
肝髒的曆史 4
腎上 8
其他人 病毒感染 2
細菌感染 3.
慢性結締組織疾病 9

表1:研究組的排除標準

研究協議

所有納入研究的患者在我們的急診科入院時，立即按照預先編寫的急性百草枯中毒治療方案接受標準治療。這包括洗胃(如果在口服後6小時內出現);洗滌;抗氧化劑(維生素C、維生素E和穀胱甘肽);大劑量糖皮質激素、抗腎上腺素能藥物(心得安);入院後立即進行血液灌流治療，每天2次，持續3天)。隨訪患者直到出院或死亡。

數據收集

記錄患者的年齡、性別、從口服到灌胃的時間間隔、住院期間的預後(生存或不生存)。在入院第0天、第1、第2和第3天進行實驗室檢測白細胞(WBC)計數和血清CRP和戊曲蛋白-3水平。按照標準醫院實驗室方案檢測WBC計數和血清CRP水平。用乙二胺四乙酸(EDTA)采集測定戊曲辛-3水平的血液樣本，血漿分離，-80℃保存，待進一步處理。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)(上海新宇生物技術有限公司，上海，中國)，按照製造商的協議測定血清戊曲蛋白-3水平。

數據分析

將患者分為存活組和非存活組。采用卡方檢驗、bonferronit檢驗或MannWhitney檢驗(如適用)比較基線特征和攝入與灌胃之間的時間間隔。在評估分布和方差後，采用Bonferroni t檢驗或Mann-Whitney檢驗比較兩組患者在第0、1、2、3天的WBC計數、CRP和penttrasin -3水平。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析，確定住院第0天、第1天、第2天、第3天三個指標的曲線下麵積(AUC)。通過計算約登指數確定最佳臨界值。所有統計分析均采用SPSS統計軟件(19.0版本，微軟，美國)進行;P值<0.05為組間差異有統計學意義。

結果

研究納入127例百草枯中毒患者58例，年齡35(18 ~ 50)歲，其中29例(50%)為男性。非存活組平均生存期為5±2天。兩組在年齡、性別分布、口服百草枯至灌胃時間等方麵均無統計學差異(表2)。

特征 生存組(N = 27) Non-survival組(N = 31) P
性別(M / F) 15/12 14/17 > 0.05
年齡(年) 32.1±13.9 37.2±13.4 > 0.05
住院時間(天) 6.2±3.6 5.7±3.2 > 0.05
進食至洗胃間隔時間(小時) 3.0±1.2 3.6±1.4 > 0.05

表2:按研究組劃分的基線特征

與存活組相比，非存活組在第0、1、2、3天的白細胞計數、c反應蛋白和戊曲辛-3水平顯著升高。唯一的例外是第3天的白細胞計數，兩組之間沒有顯著差異(圖1)。白細胞計數在第0天最高，隨後下降。c反應蛋白和戊曲辛-3水平逐漸升高，分別在住院第2天和第3天達到峰值

圖1:存活組與非存活組在不同時間點白細胞計數、c反應蛋白、戊曲辛-3水平的比較

接收機工作特性曲線分析

ROC曲線分析顯示，從住院第1天開始，這些生物標誌物最早可用於統計學上區分存活組和非存活組(表3，圖2A)。住院第1天，異丙肽-3的AUC(0.73, 95%置信區間[CI] 0.61-0.81)高於WBC計數(0.68,95% CI 0.56-0.83)和CRP (0.70, 95% CI 0.61-0.82)(表3)。WBC計數、CRP和異丙肽-3的最佳臨界值為14.4(敏感性63.4%，特異性72.8%，約登指數0.36);17.1(敏感性68.5%，特異性70.7%，約登指數0.39);和8.9(敏感性67.7%，特異性76.1%，約登指數0.44)(圖2B)。

圖2:ROC曲線分析WBC計數、CRP和戊曲辛-3水平的預後價值。一個。不同時間點曲線下麵積。B。入院第一天ROC曲線

曲線下麵積(95%置信區間)
一天0 第一天 第二天 第三天
c反應蛋白 0.63 (0.37, 0.89) 0.70 (0.61, 0.82) * 0.64 (0.53, 0.73) * 0.58 (0.50, 0.68) *
Pentraxin-3 0.48 (0.15, 0.82) 0.73 (0.61, 0.81) * 0.71 (0.60, 0.79) * 1.68 (0.56, 0.75) *
白細胞計數 0.76 (0.57, 0.95) 0.68 (0.56, 0.83) * 0.49 (0.17, 0.81) 0.41 (0.05, 0.77)

表3:ROC曲線分析:不同時間點曲線下麵積
* P < 0.05

討論和結論

在本研究中，急性口服百草枯中毒患者中，非存活組的WBC計數、CRP和戊曲蛋白-3水平均高於存活組。WBC計數在中毒後迅速增加，隨後迅速下降。c反應蛋白和戊曲辛-3水平上升相對緩慢，但它們的高水平持續了數天。能夠對生存期進行統計預測的最早時間點是住院第1天，血清戊曲辛-3水平對住院死亡率具有最高的預測價值。

百草枯對人體有劇毒，口服是最常見的急性中毒途徑。藥代動力學研究表明，口服攝入後5-15%的吸收率，在攝入1-4小時內達到血清濃度峰值大部分百草枯在攝入後12-24小時內不經過新陳代謝就通過腎髒排出百草枯的中位致死劑量(LD50)被認為為30-50 mg/kg;然而，臨床估計的攝入量通常是不可靠的。因此，需要其他臨床或實驗室標記物來確定哪些患者處於死亡高風險，以便立即實施積極治療。百草枯中毒與炎症損傷有關，抑製炎症過程的治療已被嚐試以提高生存率。炎症標誌物在診斷預後不良的患者時可能是有用的。

這些刺激可能包括感染性病原體、受傷的細胞或組織以及物理或化學刺激物。一旦身體暴露在這些刺激下，可能會發生包括細胞和液體遷移、細胞因子釋放和血管擴張在內的級聯反應的急性免疫反應。這種反應的強度通常與炎症的嚴重程度相關。例如，白細胞在免疫反應中起著重要作用。在炎症的急性期，最初的反應包括白細胞從其儲存庫(包括脾和肺)釋放，並向刺激或受傷組織遷移。這表現為白血球計數的早期增加。已知WBC的增加與炎症反應[21]的程度相關。

c反應蛋白是蛋白質家族中的一員，具有急性相反應物的功能。它在肝髒中產生，主要是對白細胞介素-6的反應。它是一種高度敏感的炎症標誌物，但特異性低，因為它的水平通常在幾種炎症情況下升高，如感染、創傷、缺血、心血管疾病和自身免疫疾病[22]。由於缺乏特異性，高CRP水平應在臨床背景下進行解釋。

Pentraxin-3是內皮細胞、中性粒細胞、單核吞噬細胞和樹突狀細胞在白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α和其他炎症信號[23]的刺激下產生的一種相對較新的炎症標誌物。由於c反應蛋白和戊曲蛋白-3的產生受到其他細胞因子的刺激，在它們的水平上升之前可能有一個短暫的延遲

急性百草枯中毒是一種全身感染反應綜合征(SIRS)。所以炎性介質在12-24小時達到峰值。WBC計數、CRP、戊曲辛-3在第1天顯著升高。

一些臨床前研究和臨床調查顯示，急性百草枯中毒後外周血白細胞計數與疾病嚴重程度和預後相關[15,24]。WBC計數增加與多器官功能衰竭和死亡率增高相關。在本研究中，入院時(第0天)，非存活組WBC計數高於存活組，但隨後迅速下降。在住院第3天，非存活組和存活組之間沒有發現統計學差異。這表明，住院時的白細胞計數可能是嚴重疾病的早期標誌。然而，一旦治療開始，白細胞計數的預後價值下降。

我們的結果顯示，在所有時間點，非存活組患者的CRP水平均顯著高於存活組。與WBC計數在第0天達到峰值不同，CRP水平在第1天達到峰值。c反應蛋白是由肝細胞在其他早期炎症細胞因子(如白細胞介素-6)的刺激下分泌的，這可能解釋了CRP水平升高的相對延遲。未來的研究聚焦於早期炎症細胞因子，如白細胞介素-6，可能有助於在入院時識別嚴重中毒患者。

Mauri等人[26]證實了急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者血清戊二辛-3水平與肺功能以及多器官損傷程度之間的相關性，而呼吸窘迫綜合征是急性百草枯中毒患者最常見的死亡原因。在本研究中，非存活組的戊曲辛-3水平明顯高於存活組。然而，與CRP水平在住院第1天達到峰值不同，戊曲辛-3水平的上升更為緩慢，並在住院第2天達到峰值。藥代動力學研究表明，大部分百草枯在攝入後的12-24小時內不經過新陳代謝就通過腎髒排出。一般來說，在入院的第2天，患者已經接受了治療，如瀉藥、抗氧化劑(維生素C、維生素E和穀胱甘肽)、大劑量糖皮質激素和血液灌流。在第2天發現penttrain -3水平仍然升高，說明即使在去除百草枯和抑製炎症反應後，炎症反應仍然存在，甚至加劇。這些持續的高水平炎症似乎是導致患者死亡的原因。這也與早期的一項研究結果一致，即早期血液灌流治療的患者仍有較高的死亡率[8,27]。今後的治療不僅要清除百草枯，還要抑製炎症反應，以提高生存率。

我們的結果表明，急性百草枯中毒後，所有三個炎症生物標誌物的水平都增加了。這與以往百草枯中毒的病理生理過程中參與炎症過程的研究結果一致。我們的結果還表明，炎症生物標誌物的水平，如CRP和戊曲蛋白-3，即使在治療後也會增加。這些發現表明，通過洗胃、洗滌和血液灌流去除百草枯的治療，以及使用免疫抑製劑，如糖皮質激素，可能不足以顯著提高生存率。我們醫院的百草枯中毒治療方案不包括最近提出的由糖皮質激素和環磷酰胺治療組成的積極免疫抑製方案，該方案在幾個小型隨機臨床試驗中已被證明可以提高生存率[28]。在接受積極免疫抑製方案的患者中，應進一步研究各種炎症生物標誌物的預後作用。

在本研究中，我們還計算了ROC曲線上的AUC，以比較WBC、CRP和戊曲辛-3水平的預後價值。在急診室初次就診時，即使非存活組的這三個指標在統計學上高於存活組，但它們的AUC值在統計學上並不顯著。這表明，在入院時對這些標誌物的初步檢測不能識別出住院死亡的高風險患者。然而，在入院第1天，所有三個標記物都與統計上顯著的AUC值相關，這表明它們都可以用來預測生存率。在這三個標記物中，戊曲辛-3似乎是預測死亡率的最佳標記物，因為它與最高的AUC值相關。

我們的研究有幾個局限性。我們在一家醫院進行了研究，因此，結果可能不適用於其他醫院的不同臨床環境。所有患者均按我院急性百草枯中毒治療方案進行治療，可能與其他醫院的治療方案不相同。此外，治療方案本身可能會影響生物標誌物的水平。我們隻觀察了一小組58名患者，並在他們住院期間跟蹤了他們的病程。我們的結果可能不適用於預測百草枯中毒患者的長期預後。此外，隻有口服百草枯12小時內出現在急診室的患者被納入研究。因此，我們的研究結果可能不能代表那些延遲入院的患者，或那些有其他中毒途徑的患者。

總之，我們研究了急性百草枯中毒患者的三種生物標誌物WBC計數、CRP和戊曲辛-3水平。WBC計數的增加早於其他兩個生物標誌物。戊曲辛-3對住院死亡率的預測價值最好。對於戊曲辛-3水平持續偏高的患者，更積極的治療可能有助於提高生存率。


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條信息

文章類型:研究文章

引用:張穎，孫紅，蔣琳(2017)急性百草枯中毒患者白細胞計數、C -反應蛋白和戊曲辛-3水平的預後價值。臨床檢驗醫學2(2):doi http://dx.doi.org/10.16966/2572-9578.113

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出版的曆史:

  • 收到日期:2017年6月20日

  • 接受日期:2017年7月24日

  • 發表日期:2017年7月27日