摘要

人類皮膚有一個光感覺係統，由幾種視蛋白、光敏蛋白組成，其信號通路作為外周傳感器和效應器主要通過黑素細胞協調，但也涉及角質形成細胞、成纖維細胞和毛囊細胞。已有研究表明，UVA輻射可導致黑色素細胞立即色素暗沉(IPD)反應。保護性反應的必要性是顯而易見的，但這個係統進入了一個神經元和激素介導的鍾狀反應中央係統，不僅對直接的威脅作出反應，而且展示了一種既定的機製來預測晝夜和季節周期的變化，這些變化對整個生物體的行為有深遠的影響。

進化使我們的行為達到了現在的複雜水平，但我們祖先過去的痕跡殘留在我們對環境的複雜反應中。在現代人類行為的複雜性中，我們長期生活在人造光下，已經使我們脫離了千萬年以來為我們的身體提供的自然保護反應，使我們更容易患上與太陽有關的惡性腫瘤，如黑色素瘤。

人類對紫外線照射威脅的反應

陽光既有有益的作用，也有潛在的致癌作用。與其他哺乳動物不同，沒有皮毛的人類經常暴露在戶外紫外線輻射(UVR)的影響下。人類的皮膚需要能夠檢測到威脅並立即做出反應的保護機製。

傳統上認為所有的光都是通過眼睛接收的。光子被吸收並轉化為細胞反應。光子與視蛋白(光敏蛋白)相互作用通過G蛋白偶聯視蛋白膜受體啟動光轉導信號通路。眼睛有圖像和非圖像形成感受器，它們利用不同的視蛋白和光轉導級聯。視網膜上有分別用於昏暗光線和彩色視覺的杆狀受體和錐狀受體，但一些視網膜神經節細胞利用一種不同的視蛋白——黑視蛋白，立即啟動瞳孔對光的反應，但這也提醒中樞神經係統UVR的存在。除了潛在的威脅，這種反應還會引起晝夜節律的夾帶，產生各種各樣和深遠的影響，包括睡眠-覺醒周期、喂養和生殖反應。因此，不僅是一種反應，而且生物體還需要一種機製，能夠預測其需求和反應的每日和季節性變化，為不斷變化的環境做準備，並在這種具有周期性重複循環元素的環境中生存下來。

在人類黑素細胞中發現了一種視網膜依賴性的紫外線敏感光轉導通路，類似於眼睛中的非視覺受體[1]。它的意義是什麼?它是否在傳統上被接受的uvr引發的角化細胞DNA突變，角化細胞-黑素細胞致黑素色素反應中發揮作用?

的視蛋白

光是大多數生物的終極能量來源，而以維生素為基礎的發色團在進化過程中已成為應用最廣泛的光傳感器。然而，光不僅是一種能量來源，而且還提供視覺信息，並允許評估時間。視蛋白是蛋白質，以7個跨膜α螺旋的形式，結合在維生素a的發色團(視網膜)上(圖1)。

圖1視蛋白的結構:視紫紅質的圖示，包括視蛋白及其7個跨膜α螺旋和與視蛋白的第7個跨膜結構域結合的光敏視網膜發色團。

發色團，11-順式視網膜，吸收光子，異構化為全反式視網膜。有一種構象變化觸發了感光蛋白結構的重排，導致從紫外線的吸光度最大值到人類可見範圍的紅移，與地球表麵陽光的峰值輻照度相匹配。該係統通過轉導到細胞內g偶聯膜受體，在動物身上用作視覺光傳感器。單細胞生物利用光門控通道，產生一個電化學梯度來驅動ATP合酶。多細胞生物的g偶聯受體的早期進化變化，隨之而來的是從雙穩態到單穩態色素的進一步進化切換，盡管單穩態色素在每次光異構化事件後依賴複雜的酶循環進行再生，而雙穩態色素隻需要光即可再生。雙穩態色素存在於兩種穩態的混合物中，11-順式靜止態和全反式激發態具有再生11-順式視網膜的能力，而不需要異構酶。較長的波長可以使全反式視網膜變回11順式視網膜。單穩定色素的最大優點是它們可以在黑暗中再生，提供更靈敏的夜視。這使得夜間活動的哺乳動物可以在夜間覓食，避免與白天活動的主要爬行動物競爭。

這也允許維生素A生物功能的擴展，包括調節細胞生長和分化，以更高的能量消耗和更容易生病為代價。

一些動物物種有大量的視蛋白，而所有物種，包括人類，都有一係列視蛋白，其中一些具有非視覺作用，甚至不依賴於光的作用。

其中一些視蛋白的功能尚不清楚。可能，與其將它們指定為光感受器，不如將它們視為一類多模態感覺感受器更有用。

人類皮膚視蛋白的表達

Haltaufdehyde, et al.[3]發現了一係列在人表皮角質形成細胞和黑色素細胞中表達的視蛋白。OPN1SW, OPN2, 3和5，其中2和3最豐富(圖2)。他們在皮膚中發現了視蛋白mRNA的表達，並進一步表明，這些視蛋白可能啟動光誘導信號通路，或單獨或協同，可能有助於UVR光轉導[3]。Wicks等人發現UVA誘導了由黑素細胞中G蛋白偶聯受體介導的視網膜依賴性鈣通量，提示視蛋白參與其中。他們繼續表明，UVA光轉導通過OPN2、視紫紅質，並驅動黑色素細胞[4]的早期黑色素合成。

圖2:視蛋白在人皮膚細胞中的表達。

視蛋白的分類

分類是基於容納光色素的感光細胞類型:睫狀體(c-視蛋白)或橫紋肌(r-視蛋白)[5]。纖毛光感受器，包括杆和錐，有堆疊和扁平的膜盤。橫紋肌光感受器有密集的膜狀微絨毛突出物，存在於許多無脊椎動物中。c-視蛋白和r-視蛋白結合不同的信號級聯，分別導致低極化或去極化(表1)。

G蛋白質	的名字	眼	眼外	吸收波長
C-opsin(纖毛)
Gt	OPN 1-SW(藍色)	視錐細胞	皮膚,精子	~ 425
GtG年代	OPN 1兆瓦(綠色)	視錐細胞	皮膚,精子	~ 530
Gt	OPN 1-LW(紅色)	視錐細胞	皮膚	~ 560
Gt	OPN 2視紫紅質	棒	皮膚,精子	~ 500
G我/ Go	OPN 3 Encephalopsin	視網膜	精子	400 - 520
R-opsin (Rhabdomeric)
G問	OPN 4黑視素	ipRGC,錐	大腦，三叉神經節，精子	~ 480
RGR / Go視蛋白
	Periopsin RRH	RPE	皮膚
G我	OPN 5 Neuropsin	視網膜	大腦，脊髓，精子，睾丸	~ 380

表1:人眼視蛋白的分類。
ipRGC:本性感光神經節細胞RGR:視網膜g蛋白偶聯受體;RPE:視網膜色素上皮;RRH:視網膜色素上皮源性視紫紅質;ipRGCs:固有光敏視網膜神經節細胞。

已經證實，uvb誘導角質形成細胞中的DNA損傷導致黑色素細胞中黑色素生成酶的轉錄激活，導致皮膚色素在幾天內延遲變黑。然而，UVA會在幾分鍾內引起氧化損傷，導致即刻色素變黑(IPD)，並在24小時內增加黑色素X5。UVB色素變暗需要重新生成酪氨酸酶，然而，有人認為UVA反應使用現有的酪氨酸酶，在受體激活[4]的下遊變得具有酶活性。

Bellono等人證實，人類黑素細胞使用一種涉及Gα的UVR光轉導機製_{q / 11}-依賴的磷酸肌苷級聯，類似於眼睛中的光轉導。這需要GTP水解和磷脂酶Cβ (PCβ)激活瞬時受體電位A1 (TRPA1)離子通道，增加細胞內Ca^{2 +}以及隨後的細胞黑色素含量。水解反應還生成二酰基甘油(DAG)和肌醇1,4,5三磷酸(IP)_3.)導致Ca快速釋放^{2 +}存儲，通過離子通道增加流入(圖3)[1]。

圖3: G蛋白耦合轉導。
a). Gt介導的轉導將激活的視蛋白偶聯到Gt蛋白(轉導蛋白)上。Gt刺激磷酸二酯酶(PDE)，導致環GMP下降，隨後環核苷酸化(CNG)陽離子通道關閉，導致超極化。

iprgcs -本質光敏視網膜神經節細胞

然而，不幸的是，de Assis等人[6]證明IPD過程中產生的色素沉澱不會吸收紫外線波長，因此IPD不能保護DNA免受UVR[6]的不利影響。最近的進一步研究表明，IPD可以防止可見光的有害影響，可見光可以深入到皮膚毛細血管[7]。因此，IPD對可見光光譜[8]中的葉酸衍生物和其他發色團的降解提供了保護。

分子鍾

在哺乳動物中，視交叉上核(SCN)是中央振蕩器，負責控製時鍾基因和外周組織中時鍾控製基因的時間表達。SCN對整個生物體的時間排列有最終的控製。明暗周期是時間線索(授時因子)，由表達OPN4的視網膜神經節細胞子集(iprgc)解釋信息。神經元刺激通過視網膜-下丘腦束傳遞到SCN，該束夾帶SCN並使生物功能與晝夜節律一致。該係統包括來自ipRGCs的輸入、位於大多數組織和細胞中的振蕩機製scn和周邊振蕩器，以及神經和激素輸出，包括來自鬆果體的褪黑激素(圖4)。

圖4:視網膜-下丘腦-鬆果體通路。

光子激活表達黑視素的視網膜神經節細胞，該細胞通過視神經投射通過視網膜下丘腦束到視交叉上核(SCN)。SCN神經元投射到下丘腦的室旁核。還有進一步的預測通過頸上神經節與鬆果體之間的神經節前交感神經細胞和神經節後神經元。

在自然條件下，晝夜節律與基因表達、體溫、心率和褪黑素產生的每日節律有關，晝夜節律影響睡眠、情緒和認知功能。晝夜節律振蕩和健康維護之間的聯係延伸到惡性腫瘤的預防和抑製。一些核心振蕩元件已被證明具有腫瘤抑製劑的作用[9,10]。很大一部分人口在現代生活中表現出某種程度的時間紊亂。

皮膚細胞-角質形成細胞，黑素細胞和成纖維細胞，顯示獨特的時鍾基因機製，包括一個局部多振蕩晝夜節律係統。一些皮膚功能已經被發現以晝夜節律的方式振蕩，如:血液流動，屏障功能，經皮水分流失，溫度和DNA修複。強有力的證據表明，外圍時鍾可以作為自主振蕩器，從晝夜節律主時鍾接收內部信號和來自環境的外部線索，以局部協調細胞和組織功能，並維持內穩態。

皮膚作為紫外線傳感器

有一種傳統觀點認為，即刻色素變暗(IPD)是uvb通過角化細胞DNA損傷引起的已有黑色素氧化。然而，Wicks等人證明UVR (2kJ/m²)誘導涉及OPN2和g蛋白信號級聯的黑色素細胞變化。高劑量(40 kj / m²)增加黑色素水平，這表明IPD是黑色素從頭合成的結果。鈣上升主要依賴於UVA，本研究中僅檢測到OPN2轉錄本[4]。進一步的研究表明，參與鈣內流的瞬時受體電位錨定蛋白1通道(TRPA1)和特定的g蛋白Gαq/11依賴通路的參與。兩者結合導致細胞內鈣水平持續上升，導致黑色素合成[1]。Hu等報道稱，UVA和B都能誘導黑素細胞中鈣的上升，僅在視網膜存在的情況下，導致黑素體轉移，但UVA在刺激黑色素合成[12]方麵效果較差。UVA和紫外光可增加OPN2轉錄本，下調角質形成細胞分化標記[13]。OPN3上的藍光也可能與此有關。

OPN5已被證明對UVR和光敏感，鈣含量增加，cAMP產生和MAP激活[14]。因此，紫外線和可見光通過視蛋白感覺係統影響黑素細胞和角質形成細胞。

Castrucci的研究小組證實OPN 2和OPN 4相互作用，都是uva誘導的小鼠正常和惡性黑色素細胞IPD所必需的。他們還證明，OPN4充當熱傳感器，在更高的溫度下，UVA效應可以完全消除。這一事實在實驗設計中一直被忽略。

UVA (100 kj / m²)增加了成纖維細胞中opn1、3和5蛋白的水平，而沒有DNA損傷。當OPN3敲低後，uva誘導的鈣上升和基質金屬蛋白酶一起消失，因此OPN3可能是uva誘導光老化[16]的一個因素。

大多數研究表明，OPN3作為光/UVA傳感器，然而，Oancea的團隊發現，它不吸收任何UV或可見波長，因此，它不是光傳感器，盡管它有能力與視網膜結合。事實上，它是黑素細胞中黑素發生的負調控因子，獨立於紫外線或可見光，通過抑製黑素皮質蛋白1受體依賴的cAMP通路[17]。然而，OPN3確實具有光和溫度無關的作用。敲低導致細胞凋亡以鈣依賴的方式與黑素細胞線粒體通透性和caspase活化[16]。

Castrucci的研究小組還發現，UVA降低了正常和惡性黑色素細胞的增殖，OPN4的表達隨著黑色素瘤的進展而降低。其參與uva誘導的細胞凋亡和黑色素瘤發病機製[18]的證據。

皮膚能感知可見光嗎?

Castrucci的研究小組提出了一種視蛋白係統(OPN2和4)在黑素細胞中工作並對可見光(400-700nm, 0.85kJ/m)作出反應的明確證據²)的小鼠模型。有趣的是，惡性黑色素細胞比正常黑色素細胞更敏感。然而，黑色素水平在兩種細胞類型[11]中都不受影響。

人類的毛囊似乎對藍光(453nm, 32kJ/m)也有反應²)，其早期期延長，涉及OPN3[19]。紫外光(380nm, 12kJ/m²)在角化細胞中誘導鈣通量，可能涉及過視蛋白[20]和Buhr，等人還發現了小鼠[21]中OPN5的變化和紫光對晝夜節律的影響。因此，多項研究已經證明，視蛋白表達的減少會導致可見光效應的喪失，但這並不一定意味著皮膚能感知到可見光。

Ozdeslik等人[3]報道OPN3不能吸收UV/可見光光子，這表明它參與信號級聯而不一定感知光。OPN3也分布在不接受光的組織中，因此具有不依賴光的作用，盡管它能夠結合視網膜[17]。視蛋白已被證明具有熱傳感器的作用，並且在果蠅中參與味覺識別[22]，這再次表明視蛋白更多地被認為是多模態傳感器，當研究人員發現視蛋白表達的變化表明對光的直接反應時，需要謹慎的解釋。

結論

皮膚可以被視為一種美麗的東西，但這種膚淺的評價掩蓋了它作為一個複雜複雜的器官的活動，對整個有機體具有重要的感覺和屏障功能。需要對周圍環境進行持續的監測，並在一係列參數中進行調整，以達到最佳的內穩態。在非人類動物中，視蛋白參與對生存至關重要的行為。通過真皮視蛋白的光接收，使動物能夠對可能提示潛在危險的局部環境中的輻射變化立即作出反應。通過偽裝或影子反射來隱藏自己。在晝夜節律控製的影響下調整其他運動和行為。

人類已經到達了食物鏈的頂端。被獵殺的動物變成了獵人，正因如此，與非人類的動物相比，人類生活在一個截然不同的環境中。皮膚是最廣泛地暴露在寬波長光線下的器官，但現在光接收、視覺和非視覺接收和成像已經進化到更集中在頭部的一個複雜的視覺裝置中，該視覺裝置與大腦有密切的直接連接，進行中央處理。現在，通過皮膚的光接收可能被視為不那麼重要，允許視蛋白被用作一種更多的多模態受體。外圍係統，特別是神經脊來源的細胞，在進化過程中共同的特征是，根據適應需要，利用分子機製和蛋白質係統來實現新的功能。視蛋白似乎在人類皮膚細胞和非光暴露部位的細胞中具有光接收以外的生物功能。它們不僅僅是史前進化機製的殘留進化產物。因此，盡管有無可辯駁的證據表明，皮膚中有一個光感覺係統，包括對紫外線和可見光都有反應的視蛋白，但仍不完全清楚這個係統是否直接對通過皮膚傳輸的光有反應。

盡管仍有一些懸而未決的問題，但不同波長的光能被用於治療嗎?這表明，黑素細胞、角質形成細胞、成纖維細胞和毛囊細胞的反應可以通過特定的波長進行修飾。此外，惡性黑色素細胞對這些影響更敏感。因此，這不僅可能是一種治療應用，而且還需要認識到，現代生活方式的選擇可能會破壞建立在晝夜節律和內部生物鍾中的防禦機製，這些防禦機製對晝夜周期和季節變化做出反應，而我們似乎忽視和否認了長期在人造光下的室內生活對我們的損害。

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條信息

Aritcle類型:研究文章

引用:Smith DJM(2021)人類皮膚的光感覺功能、接收和反應。J臨床美容皮膚素5(2):dx.doi。org/10.16966/2576 - 2826.164

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出版的曆史:

收到日期:2021年6月21日,

接受日期:2021年7月19日

發表日期:2021年7月26日