摘要

背景:黃褐斑是亞洲女性常見的色素紊亂。

摘要目的:評價一種含3%氨甲環酸、5%煙酰胺和1%曲酸的新型外用製劑對中國黃褐斑患者的療效。

方法:27例中國麵部黃褐斑患者(女26例，男1例)納入研究。參與者在12周內每天兩次將該藥物塗在整個麵部，並使用5級臨床評估量表對治療結果進行評估。在治療的第2、4、8和12周，用皮膚成像係統獲取患者的標準照片，並測量病變和正常皮膚的黑色素指數(MI)。

結果:22名患者完成了治療。其中86.36%的患者治療後，根據臨床評價量表，色素沉著得到改善。與基線相比，病灶MI及與正常皮膚的比值在第12周時明顯下降，而正常皮膚MI未見明顯下降。

結論:新製劑含3%氨甲環酸、5%煙酰胺、1%曲酸，對中國黃褐斑患者的治療安全有效，對色素沉著的治療效果優於正常皮膚。

關鍵字

黃褐斑;氨甲環酸;煙酰胺;曲酸;局部治療

簡介

黃褐斑是一種常見的獲得性黑素源性疾病，在亞洲女性中發病率很高，其特征是在麵部、臉頰和前額顳部出現棕色到灰褐色斑塊。雖然已經闡明了黃褐斑的幾個原因，包括紫外線照射、遺傳易感性、精神壓力、內分泌因素和皮膚炎症[2]，但還需要更多的證據來充分了解其發病機製。防曬霜、口服複合維生素、氨甲環酸(TA)和其他外用藥物或程序，如對苯二酚、激光治療和化學脫皮對治療[3]黃褐斑是有效的。盡管治療方法多種多樣，但大量病例仍是複發或難治性[4]，使黃褐斑的治療對皮膚科醫生具有挑戰性。

口服TA已被證實為黃褐斑的有效治療選擇，特別是在複發和難治性病例[5]。然而，由於擔心口服[6]可能產生係統性副作用，許多中國患者更傾向於局部治療。一些局部治療已經被證明可以影響黃褐斑和黑素細胞活性[7]。例如，TA溶液與使用銩1927納米分數激光微針或局部脂質體TA劑相結合，已開發出不同程度的改善色素沉著[8]。煙酰胺，又稱煙酰胺，是另一種著名的脫色素劑[9]，可抑製黑色素細胞向角質形成細胞[10]的黑素小體轉移。此外，曲酸(5-羥基-2-(羥甲基)-4-吡酮)通過誘導角質形成細胞中IL-6的產生和隨後抑製黑素細胞[11]活性來產生美白效果。

本研究旨在評估一種含有3%氨甲環酸、5%煙酰胺和1%曲酸的新型外用血清治療中國黃褐斑患者的療效和安全性，預期三種藥物的累積效應。

方法

病人

本研究納入2019年3月至2019年4月在華山醫院皮膚科門診就診的27例雙側麵部黃褐斑患者(女26例，男1例)。研究對象為18 - 65歲的Fitzpatrick皮膚III-IV型雙側麵部黃褐斑患者。排除標準為入選前1個月內口服氨甲環酸、激光治療和/或其他局部藥物治療黃褐斑的治療史。所有患者均由皮膚科醫生評估招募資格，並在簽署書麵同意書前告知治療的優勢和風險。本臨床研究經華山醫院醫學倫理與人體研究委員會批準(2017-438號)，按照《赫爾辛基宣言》的倫理指導原則進行。27名患者中有22人完成了治療和5次就診，而5人因距離太遠而退出或錯過了部分就診。

研究設計

向所有黃褐斑患者展示了如何使用含有3%氨甲環酸、5%煙酰胺、1%曲酸和5%羥乙基呱嗪乙烷磺酸的溶液(SkinCeuticals, USA，批號:J20181555)，每天兩次覆蓋整個麵部。療程為12周。在整個研究過程中，患者還被要求塗抹防曬霜(SPF 50，皮膚化妝品，美國，批次號:J20150626)。

臨床評估

指導患者在治療期間的基線0、2、4、8和12周到門診進行檢查。兩名皮膚科醫生在每次就診時分別評估改良黃褐斑麵積和嚴重程度指數(mMASI)得分。在12周治療結束時，皮膚科醫生使用5級臨床評估量表對最終臨床結果進行評估:“幾乎清楚”，>改善75%;“顯著改善”，51-75%改善;“中度改善”，改善25-50%;“最小改善”，0-25%改善;“穩定或惡化”，沒有改善或惡化。在0、2、4、8和12周時，使用皮膚分光光度計(Mexameter, Cortex Technology, Denmark)評估病變區域和正常皮膚的黑色素指數(MI)。在0周、2周、4周、8周和12周時使用皮膚成像係統(VISIA膚色分析係統，Canfield Scientific, Parsippany, USA)拍攝標準臨床照片。

統計分析

采用SPSS v23.0 (IBM, Chicago, USA)進行統計分析。采用配對樣本t檢驗分別比較基線時、2周、4周、8周和12周時病變區和非病變區mMASI評分、MI差異。

結果

臨床評估

在22例完成治療和隨訪的患者中，36.4%(22例中8例)明顯改善，22.7%(22例中5例)中度改善，27.3%(22例中6例)輕度改善，而13.6%(22例中3例)症狀無改善或惡化(圖1)。86.36%的總有效率由明顯、中度或輕度改善的患者人數除以總患者人數定義。2例患者臨床代表性圖片如圖2所示，病變明顯改善。

圖1:通過5級臨床評估量表評估終點所有患者的臨床結果。
“幾乎清楚”，>75%改善，“顯著改善”，51- 75%改善，“中度改善”，25-50%改善，“輕微改善”，0-25%改善，“穩定或惡化”，無改善或加重。

圖2:兩位患者的代表性照片。a, b, c, d和e。患者1分別在治療第0周，第2周，第4周，第8周和第12周。f, g, h, i, j。患者2分別在治療第0周，第2周，第4周，第8周和第12周。

改進的黃褐斑麵積和嚴重程度指數

如圖3所示，兩位獨立皮膚科醫生評估的mMASI評分在整個研究過程中逐漸下降。治療開始兩周後，與基線值相比，mMASI評分顯著降低(P=0.044，非常接近臨界值，顯著性為0.05)。在第4、8和12周時，與基線值相比，觀察到mMASI評分顯著降低，表明在整個治療過程中，黃褐斑逐漸改善(4周，P<0.01;8周,P < 0.001;12周,P < 0.001)。

圖3:兩名獨立皮膚科醫生評估的mMASI評分隨時間的變化。第2周P=0.044，第4周P<0.01，第8周和第12周P<0.001。

治療兩周後，病變區域MI與基線相比有下降趨勢，但不明顯(圖4a)。入組後4、8和12周，病變區域的MI值與基線相比顯著降低(4周，P<0.001;8周,P < 0.001;12周，P<0.01)(圖4a)。

圖4:患區與非患區黑色素指數(MI)隨時間的變化及其比值。
(a)研究過程中受影響區域MI的變化(b)研究過程中非受影響區域MI的變化(c)研究過程中受影響區域MI除以非受影響區域MI比值的變化。* * P < 0.01。* * * P < 0.001。

為了評估治療的整體美白效果，每次就診時測定每位患者的非病變區MI。如圖4b所示，正常皮膚的MI在治療後2周和4周顯著降低(2周，P<0.01;4周時(P <0.01)， 8、12周時略有升高(P>0.05)。

評估病變區域的平均MI與正常皮膚的平均MI之比，以確定該藥物主要通過整體美白效果發揮作用還是主要作用於色素沉著區域。治療4周、8周、12周後兩組比較差異有統計學意義(4周，P<0.01;8周,P < 0.001;12周，P<0.001)(圖4c)，表明該藥物在淡化皮膚色素區域更有效。

的不利影響

1例患者在開始治療2天後因麵部紅斑和瘙癢退出研究;然而，停止局部應用後，症狀消退。試驗期間未觀察到其他嚴重不良反應。

討論

本研究顯示，一種含有3% TA、5%煙酰胺和1%曲酸的新型外用藥物在治療黃褐斑患者中具有有益效果，在12周治療結束時，色素沉著有明顯改善。TA作為纖溶酶的抑製劑，可在表皮角質形成細胞與黑色素細胞[12]的生理交換中抑製纖溶酶原的激活，緩解紫外線輻射誘導的色素沉著。煙酰胺是另一種經典的美白劑，可減少黑素體轉移，具有抗炎作用[13]。已知曲酸對酪氨酸酶活性和黑素生成[14]有抑製作用。本研究中使用的配方中上述三種成分之前已分別顯示其美白效果，而我們的結果顯示這三種脫色藥物具有協同作用，更重要的是皮膚耐受性好，嚴重副作用發生率低。

與我們的結果一致，我們發現類似的配方在巴西女性人群中治療麵部色素沉著如黃褐斑和炎症後色素沉著有效且耐受性良好。然而，在目前的研究中，我們評估了血清在單一民族人群中的有效性和安全性。因此，我們的試驗結論對亞洲人群的臨床實踐更重要，特別是在耐受性方麵。此外，我們評估了患區、正常皮膚的MI指數以及三者之間的比值，發現該配方可以顯著降低患區MI指數，而最終隨訪時無病變皮膚的MI沒有明顯變化。總的來說，隨著受影響區域和非受影響區域MI比值的梯度下降，似乎該藥物對色素沉著過度的區域有強大的作用，而不是影響整體的美白。然而，考慮到試驗是在有嚴重紫外線照射的夏季進行的，我們認識到整體美白的評價可能會受到影響。需要在冬季進行進一步的研究，以排除紫外線照射造成的影響。此外，我們觀察到，與基線相比，2周後mMASI有統計學意義的下降，但統計學意義非常接近於0.05。結合其他根據MI和臨床照片顯示的4周治療後顯著改善的結果，我們更傾向於得出這樣的結論:在中國人群中，應用4周後出現了顯著的臨床改善。這與巴西研究中2周治療後的顯著變化不同。

盡管黃褐斑的治療仍然是一個巨大的挑戰，但口服TA治療等療法已被證明在大多數情況下[16]是有效的。然而，口服TA在治療黃褐斑的適應症外使用在中國。其他局部治療，如2%對苯二酚，可能有效，但可能引起刺激，並在某些情況下惡化色素沉著[17]。對於口服治療依從性低、敏感或毛細血管擴張皮膚的患者，考慮到其療效和耐受性，目前正在研究的3% TA、5%煙酰胺和1%曲酸配方可以作為一種選擇。

外用TA可通過調節免疫反應和血管生成，有效治療黃褐斑和酒渣鼻[18,19]。由於增加的血管化在黃褐斑[20]的發病機製中起著重要作用，我們期望外用藥物不僅對色素沉著，而且對紅斑，特別是對血管擴張的患者有很好的療效。在本研究中，我們觀察到色素沉著型和血管型患者有脫色效果，在某些情況下紅斑減輕(圖2)。未來的臨床研究需要設計亞組分析和紅斑指數評估，以進一步揭示這種新型製劑對紅斑的作用及其病理。此外，需要在終點後進行更長的隨訪以評估複發率。

總之，由3% TXA、1%曲酸和5%煙酰胺組成的新配方對中國人群的黃褐斑治療是有效和安全的，觀察到的改善一般從第4周開始，到第12周有顯著變化。

資金

本研究得到國家自然科學基金(No.81903243、81602775)和上海市帆船項目(No.19YF1404800)的資助。

公開聲明

這三位作者對這項工作做出了同樣的貢獻。作者沒有利益衝突需要聲明。

致謝

國家自然科學基金項目(No. 81903243、81602775)和上海市帆船計劃項目(No. 19YF1404800)資助。

感興趣的宣言

作者沒有報告任何利益衝突。

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條信息

Aritcle類型:研究文章

引用:邢鑫，陳磊，徐錚，金鬆，張超等。(2021)一種含氨環酸、煙酰胺和曲酸的外用藥物治療黃褐斑的療效。J臨床美容皮膚素5(1):dx.doi.org/10.16966/2576-2826.160

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出版的曆史:

收到日期:2021年1月04

接受日期:2021年1月11日

發表日期:2021年1月19日