摘要

酒渣鼻是一種影響數百萬人的疾病，在病理生理學方麵仍然無法解釋。人們提出了許多假說，但沒有一個假說能帶來許多研究者想要的突破。我認為，這部分是因為基礎研究的性質限製了前進的步伐，每一步都是在拚圖上添加另一塊，但不足以完成大的藍圖。我很幸運，曾經治療過一個病人，他的酒渣鼻是由於另一種醫療問題引起的，因此，我可以從大局出發，回溯病理生理學，並確定這是如何發生的。該疾病是腎血管性高血壓，發生於急性腎動脈夾層。腎素血管緊張素係統在這種情況下被激活，隨後的級聯事件可以啟動和維持麵部血管舒張狀態，導致酒渣鼻的臨床表現。高血壓和酒渣鼻被認為是一種以嚴重程度相關的方式相關聯的共病，本文提出的假設解釋了為什麼會這樣。它也提出了血管緊張素AT2受體作為治療幹預的可能靶點。

簡介

有效的治療酒渣鼻已被描述為一個巨大的未滿足的需求在皮膚科[1]。這是一種多年來一直困擾著有才華的研究人員的疾病，並繼續提出懸而未決的問題。在2018年最近的一篇綜述中，作者總結道，我們最需要知道的是酒渣鼻中涉及的關鍵介質和受體是什麼。在本文中，我打算闡明這個問題。

我將首先在2004年的分類[3,4]的基礎上回顧酒渣鼻的分類。我將提供一個建議，我認為是酒渣鼻的病理生理學和臨床案例，作為它的一個模型。我將詳細闡述支持我的建議的研究，並將它們結合起來，形成對這種疾病的統一解釋。最後，我將提出從這一理論基礎中自然產生的治療方法，從而提出為這種疾病開發一種新的和有效的治療方法的可能性。

酒渣鼻是一種慢性皮膚炎症性疾病，有四種亞型:

子類型1:Erythematotelangiectatic

持續性紅斑潮紅毛細血管擴張

亞型2:Papulopustular

丘疹，膿皰，持續性紅斑

子類型3:Phymatous

皮膚增厚,Rhinophyma

亞型4:眼

紅色憤怒的眼睛

病人主訴紅腫、灼燒、瘙癢、疼痛、腫脹和皮膚緊繃。

加重是由以下因素引起的:

濕熱

出汗

鍛煉

陽光

壓力(腎上腺素的刺激)

酒精

建議

酒渣鼻是一種內部紊亂的外在表現，其特征是局部或全身或兩者的血管緊張素II水平升高。這會引起AT的刺激₂受體，緩激肽，一氧化氮的產生，以及麵部血管係統中的炎症介質級聯導致慢性血管擴張和炎症狀態。

導致酒渣鼻惡化的加重因素是觸發皮膚中的激肽酶的活性，然後激活緩激肽。

因此有兩個臂-血管緊張素臂和皮膚激肽酶臂-通過一個共同的途徑引起血管舒張和炎症(圖1)。

圖1:酒渣鼻的途徑
IL=白介素NO=一氧化氮TNF=腫瘤壞死因子PG=前列腺素AAP=花生四烯酸途徑WBC=白細胞

病例報告

該患者為43歲男性，發生自發性雙側腎動脈夾層。這是一種罕見的疾病，自1944年以來，全球約有200例報告[5]。剝離導致斑塊狀彌漫性缺血性腎病，右腎比左腎更嚴重，右腎動脈狹窄。他患上了急性和嚴重的高血壓，需要在美國的一家三級醫院住院12天。他恢複得很好，出院時服用了β受體阻滯劑，血壓正常。他不耐受ACE抑製劑。

患者無高血壓史或任何其他醫療問題，在發病前未服用任何藥物。他不抽煙也不吸毒。他確實在社交場合喝酒他體格健壯，解剖開始時剛跑完步。他的BMI是24。

他沒有皮膚問題，也沒有任何病史。無皮膚疾病家族史。父母一方有高血壓病史。

六周後，他的麵部開始出現紅斑，到8周時，紅斑非常明顯，以至於人們問他是不是在外麵不塗防曬霜就過了周末。他可以通過感覺鼻子的搏動來數脈搏，他說鼻子的搏動明顯變大了。他覺得這種病症很痛苦，感覺皮膚被拉伸了，被灼傷了。他可以看到他臉上出現了小血管。

病人尋求幫助。他接受口服四環素500 mg bid和外用甲硝唑bid治療。這在8周的時間內沒有任何改善，他不能容忍甲硝唑由於燒傷和酒渣鼻加重。他開始出現丘疹和膿皰，對局部使用磺胺胺鈉硫洗劑反應溫和。局部使用反維生素a酸是沒有幫助的。由於病情嚴重，發展迅速，對藥物的反應不佳，他被轉診給皮膚科醫生。醫生建議四環素和磺胺合用是一種很好的方法，應該繼續。他提倡避免觸發和對皮膚的基本護理。患者向另一名專家谘詢了第二個意見，並得到了相同的建議以及異維甲酸和激光治療的選擇。由於擔心可能產生嚴重的副作用，病人當時拒絕服用這兩種藥物。 Neither dermatologist had any ideas regarding the possible connection between the renovascular hypertension and the Rosacea. There were no other drugs available at the time (1998). Azelaic acid and brimonidine were not yet marketed.

隨著時間的推移，病人的高血壓有所緩解，他仍在服用受體阻滯劑。酒渣鼻逐漸緩和，用強力黴素、局部磺胺和激光治療能更好地控製

在血管緊張素₂受體

基礎知識

腎動脈夾層會產生繼發性高血壓，因為在這種情況下會產生極高水平的血管緊張素。當腎動脈被剝離時，動脈層分離，血小板粘附，血栓在血管中形成，導致不同程度的阻塞。腎動脈的低壓是腎素產生的刺激因素。腎素產生血管緊張素1，隨後轉化為血管緊張素2。然後血管緊張素2通過AT1受體作用引起血管收縮。這會導致繼發性高血壓，這就是這個病人的病情。

除了AT1外，血管緊張素受體的存在出現在20世紀90年代末。有很多這樣的方法，但研究最多的是AT₂．現在研究表明，這種受體通過產生緩激肽來產生血管舒張，緩激肽反過來又產生一氧化氮[6-9]。一氧化氮也可以通過at2受體[10]直接產生。

緩激肽引起花生四烯酸通路的激活[11-16]。花生四烯通路產生前列腺素，前列腺素本身會引起血管舒張、一氧化氮的產生和氧自由基的產生。

緩激肽還可引起白細胞趨化並從中釋放細胞因子，引起血管通透性增加，引起神經末梢釋放P物質，從而引起疼痛[17,13]。

在₂受體刺激也被證明可以激活血管平滑肌中的促炎核因子NF-kB。這在兩者中都得到了證明離體的而且比起現場AT可減輕這種影響₂受體封鎖[18]。

由此可見，刺激AT₂受體有能力引起所有血管和炎症變化，構成酒渣鼻的體征和症狀(圖1)。

Upregulation

在₂受體已在人體的大多數組織中被發現，並存在於血管內皮中[6,7,19]。它們的數量在胎兒中最多，隨著年齡的增長而減少。在₂受體可以在兩種情況下上調——第一種是損傷，第二種是存在高水平的血管緊張素2。

在大鼠皮膚[20]、大鼠頸動脈[19]和人皮膚[21]中，損傷導致的表達上調已被證實。在人類皮膚上，24小時內可以測量到這種增加，並持續3個月。需要注意的是，這種反應是快速且持續數月的，而不是數小時或數天。此外，所有研究的損傷機製也不盡相同。采用手術刀和球囊成形術損傷大鼠主動脈。不同的機製可以導致上調，這是一個重要的概念，我稍後會再講。

Upregulation的₂受體發生在血管緊張素2水平升高的情況下。血管緊張素2輸注[19,22]和AT1受體阻斷劑[23]證實了這一點。阻斷AT1受體會中斷所謂的“短反饋回路”，該回路控製腎髒中腎素的產生。正常情況下，AT1刺激會關閉腎素的產生，但隨著受體被阻斷，腎素繼續引起血管緊張素的產生，血管緊張素2水平上升，產生與輸注相同的效果。AT的數量和密度₂受體在這種情況下會增加。AT1受體在這種情況下不會上升。

在本病例中，由於腎動脈夾層，患者會有極高水平的血管緊張素2。這可以從他嚴重的高血壓中得到證明，這是AT1受體激活的結果。因此，我們可以得出結論，這種高水平的血管緊張素2會導致他的AT升高₂受體。

信號放大

腎素血管緊張素係統(RAS)以前被認為隻是在腎髒水平上被調節的係統內分泌係統。腎腎素將其循環底物血管緊張素原轉化為血管緊張素1，再通過血管緊張素轉化酶轉化為血管緊張素2。血管緊張素2通過體內不同組織的AT1或AT2受體起作用，包括血管光滑、血管內皮和皮膚。(24、25)。

現在已經證明，血管緊張素2的產生也發生在細胞間信號轉導的組織水平，而沒有激素分泌進入體循環[26]。這被稱為旁分泌係統。它們是獨立運作的RAS，要被識別為RAS，必須有組織中存在的所有前體和最終產物。它們已被證明存在於皮膚、血管平滑肌和血管內皮組織中[23-25]。當全身高水平的血管緊張素2存在時，底物血管緊張素原在旁分泌係統中上調，這導致局部血管緊張素2的產生增加[24,26]。這導致係統內分泌信號被放大，導致組織水平局部產生血管緊張素2。因此，信號的大小和持續時間都更大。在腎循環中，這一過程已被證明可以將組織中的血管緊張素2水平提高到比循環中[27]水平高1000倍的水平。除了旁分泌係統外，現在已經確定了一種細胞內係統，血管緊張素2在細胞內產生並停留在細胞內，對線粒體有直接影響[23,24,26]。主要的細胞內血管緊張素2受體是AT₂而不是AT1。這個細胞內₂在高全身性血管緊張素2的存在下，受體上調，而AT1則沒有上調。在細胞中通過AT產生一氧化氮₂血管緊張素拮抗劑[25]可阻斷受體的激活及其作用。

據推測，這一信號放大過程和細胞內血管緊張素2的產生可能導致細胞水平[26]的疾病。我認為酒渣鼻就是這樣一種疾病。回到病例中，初始腎損傷後可能發生的情況是，全身血管緊張素2水平升高上調了AT₂6周後，這導致了足夠的血管擴張和炎症，產生臨床明顯的酒渣鼻。

高血壓

高血壓是世界上最普遍的心血管疾病，在世界上大多數社區中，約有三分之一的成年人受其影響[27]。高血壓已被證明是酒渣鼻的常見共病[28,29]。這兩種疾病不僅在青年時期發病，並作為慢性疾病繼續存在，而且酒渣鼻的嚴重程度與高血壓的嚴重程度有關。也就是說，中度到重度酒渣鼻與高血壓的關係比輕度酒渣鼻[29]更大。這一觀察結果與我們在病例中看到的情況相一致，即當血壓最高時酒渣鼻症狀最嚴重，當血壓得到更好的控製時酒渣鼻症狀緩解。

目前還沒有提出這種關聯的原因，但我相信有兩種方法可以解釋這種共病嚴重程度的關聯。一種是當有中等或高的全身腎素/血管緊張素活性時，另一種是當全身腎素和血管緊張素水平正常，但目標組織對血管緊張素的敏感性增加時。

在任何激素係統中，都有一個正常水平的範圍，有些人會處於較低的水平，有些人則處於較高的水平。血管緊張素轉化酶(ACE)抑製劑是阻斷血管緊張素1向血管緊張素2轉化的藥物。這些藥物隻有在腎素/血管緊張素水平高到足以降低，從而降低血壓時才會有效。係統性腎素活性水平相對較低的人不會對它們產生反應。眾所周知，白人對這些藥物的反應較好，而黑人的反應較差。這一觀察結果反映在高血壓治療指南中，由所有主要谘詢團體發布，建議白人使用ACE抑製劑，黑人使用其他藥物。Steinhoff已經發現皮膚白皙的歐洲血統的人比非裔美國人更容易患酒渣鼻。他進一步表示，如果父母一方是北歐血統，非裔美國人更有可能受到影響。

可以看到，ACE抑製劑作為高血壓治療的反應與酒渣鼻的可能性相似。有反應的白人容易得酒渣鼻而沒有反應的黑人則不會。如果一個人對血管緊張素轉換酶抑製劑有反應，就有理由得出這樣的結論:該個體的全身腎素/血管緊張素水平至少是中度升高的。暴露在這些升高的全身血管緊張素激素水平的多年將首先導致AT的數量上升₂皮膚血管係統中的受體。旁分泌和自分泌係統中的信號放大將會隨之而來，最終的結果將是皮膚中緩激肽、一氧化氮和炎症介質級聯的持續水平，如圖1所示。最終，這一表型表達將是酒渣鼻在易感個體。

第二種與高血壓相關的酒渣鼻發生的方式是腎素/血管緊張素水平在正常或較低的正常範圍內，但靶組織對血管緊張素的敏感性增加。Williams在1994年表示，大多數原發性高血壓患者的血壓升高與內分泌有關，但問題不在於循環激素分泌過多;而是目標組織對激素[31]的反應發生了變化。Carey在2015年指出，正在研究的高血壓遺傳因素之一是旁分泌水平[27]的“RAS不適當的高活性”。他以老鼠為例，這些老鼠在腎髒的RAS旁分泌中過度表達血管緊張素原(血管緊張素的前體底物)。當這些小鼠與係統表達人類腎素的轉基因小鼠雜交時，它們出現了“血壓大幅升高”。即使血管緊張素2的循環水平是正常的，這種情況也會發生。凱裏還表示，他認為在老鼠身上的發現也可能適用於人類。酒渣鼻的遺傳變異是一個公認的概念，並已被用來解釋疾病的表型變異。［30,43] Genetic variability is what determines the extent and responsiveness of one’s paracrine and autocrine systems in the facial vasculature.

當一個人接受了這個基因變異性的概念，就很容易想象有人在腎素水平正常的情況下會患上酒渣鼻，就像他們在這種情況下會患上高血壓一樣。兩者都與旁分泌/自分泌RAS的相對過活躍有關。它解釋了為什麼這些疾病以一種嚴重的共病方式聯係在一起。

急性加重

陽光、出汗、壓力(腎上腺素)、高溫、運動和酒精都被證明會加劇酒渣鼻。這種關係無法解釋通過在₂受體和另一種途徑一定存在。激肽酶是一種存在於皮膚中的酶，它能將激肽原轉化為緩激肽[17]。與身體其他部位不同，這些酶最集中的部位是臉部皮膚。皮膚中含有最高濃度的激肽酶的結構是汗腺，在上述條件下的各種研究已經證明了這種酶的高活性。緩激肽是該反應產生的產物，正如我們之前看到的，這導致一氧化氮的產生和炎症介質的級聯[17,32-37]。圖1概述了這一點。

2004年，杜鵑花酸被FDA批準用於治療2型酒渣鼻，而不是1型酒渣鼻。它的作用機製在當時是未知的。2012年，壬二酸被證實是一種激肽激酶抑製劑[38-41]。這驗證了我在2000[42]中提出的酒渣鼻通路的激肽激酶臂，隻剩下血管緊張素臂有待證實。一隻手臂是有效的，另一隻是無效的，這似乎不太可能，因為任何一個都不能單獨作為疾病的解釋，但它們放在一起，就可以了。

相聲

我認為激肽激酶和血管緊張素通路是相互獨立的，但事實上，它們的關係可能不僅僅是一個共享的共同通路。我們知道，單靠抑製激肽酶並不能治療1型酒渣鼻，而且目前市場上可用的藥物都沒有被批準用於治療困擾酒渣鼻患者的持續性麵部紅斑[2]。抗AT作用₂根據我在這篇論文中所介紹的，受體很可能對1型的特征有效。但它也能治療2型酒渣鼻多年後產生的PFE嗎?我認為答案是肯定的。

許多最初為2型的患者在臨床上會發展為1型，對2型治療不再有反應[4,43]。有人提出，這是由於廣泛的疾病負擔或個別丘疹和膿皰合並，或兩者兼有。這導致了背景紅斑，並沒有解決的治療激活的激肽激酶。那麼，一個明顯的問題是，如果激肽激酶的激活單獨導致了這種表現型，為什麼紅斑沒有解決?答案可能是在皮膚長時間激活激肽激酶後，血管緊張素激活接管並產生PFE結果。

我們已經發現，血管內皮的損傷上調了AT的數量₂受體在皮膚上。可以想象的是，易感個體皮膚中的激肽酶激活不僅會引發2型酒渣鼻，事實上，最終可能作為一種“皮膚創傷”的形式。我們在研究中看到，創傷導致AT的上調₂兩項研究采用手術刀誘導皮膚受體[20,21]，另一項研究采用球囊血管成形術誘導皮膚受體[19]。我們知道，對人體的創傷可以以多種形式傳遞，當然不限於這些研究中使用的創傷。因此，我認為2型酒渣鼻患者持續出現麵部紅斑的原因是AT的上調₂受體，然後導致血管緊張素係統的旁分泌和自分泌擴增。這將解釋2型患者如何對激肽激酶抑製劑無反應，以及持續的麵部紅斑是如何引起的。這也導致了AT₂受體拮抗劑可以解決這種情況。

結論

酒渣鼻是一種需要有效治療的疾病。數以百萬計的人患有抑鬱症，負擔沉重，工作效率下降，自尊喪失導致人際關係困難，生活樂趣喪失[44-46]。

目前的治療方法包括局部和口服抗菌素，局部血管收縮劑，局部和口服類維生素a，以及光療。盡管每種療法已被證明在選定的患者中有益處，但沒有一種是非常有效的療法。這可能是因為疾病的關鍵媒介沒有被針對。

外用壬二酸是一種不同於上麵列出的酒渣鼻療法。它是一種激肽激酶抑製劑，並確定這種酶是這種疾病的關鍵媒介。這為本文提出的途徑的一條臂是正確的提供了堅實的支持，我認為增加了第二臂，血管緊張素臂，也是正確的可能性。

RAS和AT₂在酒渣鼻中從未發現特別的受體。這個理論的發展，是因為病人模型的出現，並作為一個指南針，指導我的思想，以觀察這種疾病。這種情況在醫學上是一個難得的機會，它所提供的信息不應被忽視。

我認為酒渣鼻是一種由血管緊張素激活引起的疾病，由激肽酶激活加劇。這是兩個獨立的臂，通過緩激肽激活共享一個共同的途徑，但通過相聲相互聯係。2007年，羅納德·馬克斯博士指出，酒渣鼻實際上可能是幾種疾病的集合，所有疾病都表現出相同的生理體征，並通過共同的途徑起作用。他表示，研究的目標是找到一個統一的中心主題，可以解釋酒渣菌[47]的病理生理學。我相信這種途徑可以滿足這一目標，這樣做，可能會通過開發一種具有特定靶點的新藥物來治愈這種疾病。

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條信息

Aritcle類型:病例報告

引用:Bolla J(2020)血管緊張素At2拮抗劑治療酒渣鼻的基本原理。J臨床美容皮膚素4(3):dx.doi。org/10.16966/2576 - 2826.154

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出版的曆史:

收到日期:07年9月,2020年

接受日期:2020年9月24日,

發表日期:2020年9月30日,